文摘
严重的哮喘或日益被视为一个重大的未满足的需求。专责小组,支持的欧洲呼吸协会和美国胸科学会,回顾了定义和提供建188bet官网地址议和指导方针的评估和治疗严重哮喘儿童和成人。
进行文献综述,其次是由一个专家委员会讨论根据年级(分级的建议、评估、开发和评估)方法开发特定的临床建议。
当哮喘的诊断证实,并存病,严重哮喘的定义是需要用高剂量吸入糖皮质激素治疗哮喘+第二个控制器和/或系统性皮质类固醇阻止它变成“不受控制”或仍“不受控制”,尽管这种疗法。严重的哮喘是一种异构条件组成的表型,如嗜酸性哮喘。具体建议使用痰嗜酸性粒细胞计数和呼出一氧化氮来指导治疗,以及治疗与ige抗体,甲氨蝶呤、大环内酯物抗生素、抗真菌剂和支气管热成型术。
协调改善表现型的研究成果将提供安全有效的biomarker-driven严重哮喘的治疗方法。
文摘
人/ ATS指南修改严重哮喘的定义,讨论表型和病人管理提供指导http://ow.ly/roufI
执行概要
欧洲呼吸188bet官网地址协会(人)/美国胸科学会(ATS)严重哮喘专题小组包括一个更新严重哮喘的定义,讨论严重哮喘表型与遗传、自然历史、病理学和生理学,以及部分在评估和治疗严重哮喘具体实践的建议。看到完整的在线版本的文档的详细讨论严重哮喘的定义,表型和对实践的建议。
当哮喘的诊断确认和并发症处理,严重哮喘被定义为“哮喘需要治疗高剂量吸入激素(ICS)(见表4在成人和儿童剂量)+第二个控制器(和/或全身皮质类固醇)阻止它变成“不受控制”或仍“不受控制”,尽管这个疗法”。
用于开发临床推荐的方法在这个文档遵循美国胸科协会和人指导方法。委员会包括严重哮喘临床医生和研究人员专业知识和方法学家帮助准备系统的证据总结后,年级(分级的建议、评估、开发和评价)的方法。潜在的利益冲突管理根据美国胸科协会和人的规则。
系统寻找证据来支持这些指导方针确定的建议很少随机对照试验(相关的)和低风险的偏见提供直接的、一致的、精确的证据。因此,很多建议都是基于间接证据从轻度到中度哮喘患者经常执行的研究提供理想的不精确的估计和不良的健康影响。此外,一些研究评估结果,该委员会已确定为关键的建议。
发达国家和分级委员会的建议和评估证据的质量根据等级的方法。质量的证据(可用估计治疗效果)的信心是归类为:高,温和,低或极低的基础上考虑风险的偏见,直接性,一致性和精度估计。低和非常低质量的证据表明,干预的估计效果非常不确定的,进一步的研究很可能对结果有重要影响的建议。
建议的强度表示为强(我们建议…)或条件(我们建议…)和有明确的影响(表2)。理解这两种等级(的货)的解释是睿智的临床决策所必需的。
范围和目的
本文档的目的是修改严重哮喘的定义,讨论了可能的表型和提供指导的管理严重哮喘患者。这些指导方针的目标受众是呼吸内科专家管理成人和儿童患有严重哮喘和过敏。一般内科医生、儿科医生、初级保健医师、其他医疗保健专业人士和政策制定者也可能受益于这些指导方针。这个文档也可以作为制定和实施适应本地的基础指南。
介绍
尽管大多数哮喘患者可以有效地与当前可用药物治疗,仍然存在大量的子集的难治性。这些患者所占比例相对较大的资源支出。多少还不清楚关于最好的方法来管理这些病人,或关于底层机制推动这一进程。在1999年和2000年,第一个严重/难治性哮喘的定义分别发表欧洲呼吸杂志而在美国呼吸和重症监护医学杂志》上,这些通过后续组的变化(1,2]。2009年,23名成员组成的联合特遣部队ATS和人的成年,paediatric-trained有着丰富管理经验的专家和科学家,调查患者哮喘,特别是严重的哮喘,成立:1)更新之前的定义,2)识别潜在机制/表型严重的哮喘,3)概述其评价和4)提供建议的治疗,对成人和儿童。这个工作小组的另一个目标是总结的结果过去12年以来经过先前的报道(1,2),提出方向步进式改善我们的理解严重的哮喘。严重哮喘是现在被广泛接受的异质性疾病,包括多个表型和研究开始定义表型生物标志物,和phenotype-targeted生物治疗越来越多的显示效果。
方法
委员会组成及披露的过程和管理潜在的利益冲突证据合成,开发建议和同行审查指南的在线全文文档中详细描述了这些指导方针。
简单地说,这条指导原则代表了ATS和人之间的合作。委员会由临床医生和研究人员公认的专长严重哮喘和年级后的指南开发方法(3]。所有委员会成员根据at披露他们的潜在的利益冲突和人的政策。在审议所有成员的感知利益冲突弃权决定相关具体建议潜在的利益冲突。ATS的意见和利益的人以及任何商业实体提供的外部资金对专业社会没有影响最终的建议。
披露潜在的利益冲突
委员会成员根据at披露所有潜在的利益冲突和人的政策。椅子(K.F.C.和S.E.W.)回顾和解决委员会成员的所有潜在的利益冲突。所有潜在的利益冲突(包括那些椅子)讨论了椅子的道德和利益冲突ATS的委员会。在所有讨论,成员的感知利益冲突弃权决定相关具体建议潜在的利益冲突。ATS方法学家(J.L.B.)不参与投票的任何建议。
美国胸科协会和人提供会议设施在其年度会议和金融支持电话会议。ATS的意见和利益的人以及任何商业实体提供的外部资金对专业社会没有影响最终的建议。
证据总结(在线补充材料1)每个问题后准备等级的方法(3)和审查委员会成员。我们总结的证据基于现有最新的全副武装的系统评价,必要时补充额外的近期相关的。最近没有有效的系统回顾可用时我们没有执行严格的系统评价,但是我们系统地搜索相关研究(在线补充材料2)。
我们标签建议“强烈”或“条件”等级的方法。我们使用“我们建议“强烈建议,“我们建议”条件的建议。表2提供建议的解释强大和有条件建议患者,临床医生和卫生保健政策制定者。
许多问题相关的严重哮喘患者的管理委员会已确定的潜在重要但尚未解决(在线补充材料2)。该委员会将定期更新文档直到2015年。
如何使用这些指导方针
人/ ATS的管理指导方针严重哮喘不是为了征收标准的护理。他们提供了理性决策的基础管理严重的哮喘。临床医生、患者、第三方支付者,机构审查委员会、其他利益相关者,或法院不应该认为这些建议是规定。没有指导方针和建议可以考虑所有的often-compelling独特个体的临床情况。因此,没有人负责评估临床医生的行动应该试图应用这些指导方针的建议死记硬背或毯子的方式。
语句的基本价值观和偏好以及资格评论伴随每个推荐积分零部件和服务促进更准确的解释。引用时不应忽略或者从这些指南翻译的建议。
1。特遣部队严重哮喘的定义
严重哮喘的定义≥6岁的病人所示表3。
阶段1:确认一个哮喘诊断和识别的难治性哮喘
固有的严重哮喘的定义排除个体存在与“困难”在他们适当的诊断和/或治疗哮喘的混杂因素大大改善他们目前的条件(参见评估部分)。因此,建议患者呈现“困难”哮喘哮喘诊断确认并由哮喘专家评估和管理超过3个月。因此,严重哮喘根据at /人定义只包括难治性哮喘患者和那些谁治疗并发症如严重窦疾病或肥胖仍然是不完整的。
阶段2:区分严重哮喘和温和的哮喘
当哮喘的诊断确认及并发症处理,严重哮喘被定义为“哮喘需要治疗高剂量吸入激素(ICS)(见表4在成人和儿童剂量)+第二个控制器(和/或全身皮质类固醇)阻止它变成“不受控制”或仍“不受控制”,尽管这个疗法”。This definition includes patients who received an adequate trial of these therapies in whom treatment was stopped due to lack of response. In patients >6 years of age, “Gold Standard/International Guidelines treatment” is high dose ICS plus a long-acting β2受体激动剂(腊八粥),白三烯修饰符或茶碱和/或连续或接近连续系统糖皮质激素作为背景治疗(4- - - - - -7]。这个定义类似于最近的创新药倡议[8),但并没有解决世界卫生组织发现的组患者患有严重哮喘(9]。虽然未经治疗的严重哮喘是一个巨大的问题在许多领域目前的疗法并不普及,严重哮喘的定义达成一致的2013 at /人工作组关注严重的哮喘耐火材料或对现有药物,包括糖皮质激素,和哮喘复杂并发症,最令人担忧的类型主要由两个社会的国家(9]。
阶段3:确定严重的哮喘控制或不受控制的
标准控制哮喘的背景提出了在线补充材料3。任何一个以下四个标准限定一个病人有不受控制的哮喘:1)可怜的症状控制,即。哮喘控制问卷(ACQ)持续≥1.5或哮喘控制测试(ACT) < 20(或“不可控”国家哮喘教育和预防程序或全球倡议哮喘指南(3个月以上的评价6,10]);2)频繁严重的恶化,定义为两个或两个以上的系统性皮质类固醇(≥3天)前一年;3)严重恶化,定义为至少一个住院治疗,重症监护室呆上一年或机械通风;4)气流限制,即。用力呼气量在1 s (FEV1)< 80%预测(FEV在减少1/用力肺活量(FVC)定义为小于正常的下限)后短期和长效支气管扩张剂的隐瞒。
这四个标准的证据在当前高剂量治疗病人标识有“严重哮喘”(表3)。不受控制的哮喘患者不符合标准,但其哮喘恶化的逐渐减少糖皮质激素,还将严重哮喘的定义。实现这个定义预测未来风险的高度从疾病本身(肺功能恶化和损失),以及药物的副作用。
2。表现型:流行病学、发病机制、病理学、结构和生理机能
严重哮喘的表型和集群
越来越明显的是,严重的哮喘不是一个单一的疾病,可以在各种各样的临床表现,生理特点和结果。为了更好的理解这个异质性哮喘表型出现的概念出现了。表型是定义为复合,可观察到的有机体的特点,造成其基因组成和环境之间的交互影响,是相对稳定的,但不是一成不变的,随着时间的推移。表现型整合生物学和临床特征,从分子、细胞,形态和功能patient-oriented与目标特征,提高治疗(图1)。详细的努力在这方面需要组织和集成这些特征为临床认可的表型。最终,这些表型应该发展成哮喘“endotypes”,结合临床特点与识别机械的途径。他们的识别到目前为止仍然投机在最好的情况下11]。一般来说,颞表型的稳定将被要求提供证据的临床实用性。最终的临床有效性的严重哮喘表型将取决于他们的治疗后果(见评估部分)。
建立在假说基础上划定表型目前有两种策略:和公正的方法。客观的分析被应用于广泛的临床、生理和生物学特性,利用无监督层次聚类逐步判别和其他方法12- - - - - -15]。严重哮喘研究项目(SARP),使用主要临床特点,确定了五个集群在成人哮喘患者轻度,中度和重度哮喘。他们包括三组轻微、中等和严重的早发性过敏性哮喘(基于范围的肺功能,药物使用和发作的频率),更严重的晚发性肥胖组主要与适度FEV年长的女性1减少和频繁的口服皮质类固醇的使用,和之后发病,但长时间非常严重,过敏性组少,用更少的可逆气流限制(15]。另一个成人哮喘断代分析从莱斯特组包括痰嗜酸性粒细胞计数,确定四个集群包括类似的早发性变应性哮喘、肥胖non-eosinophilic哮喘,后来predominant-asthma早发性症状和发病炎症主要哮喘(14]。在两个集群分析,严重哮喘患者分布在几个集群支持的非均质性严重的哮喘。最后,四个集群SARP儿童的研究发现:1)later-onset与正常肺功能,2)早发性过敏性与正常肺功能,3)早发性过敏性有轻微气流限制,和4)早发性先进气流限制(16]。
这三个少偏见所派生的表型的研究分析,虽然进入的数据分析不同,和方法。而SARP成人集群分类主要是肺功能相关,发病年龄和水平的治疗后,莱斯特集群表明,嗜酸性粒细胞的表型可能是更常见的在以后的严重哮喘发作。有趣的是,这些无偏表型有大量的重叠与先前公认的临床表型(晚发性嗜酸性和早发性过敏性/过敏),特别是支持这些表型的鉴定(17,18]。
自然历史和风险因素
不理解关于严重哮喘的患病率在成人或儿童,特别是当使用严格的定义概述。然而,数据总量的5 - 10%的哮喘人口往往估计。
很可能难以估计的一些这些数据也由于哮喘异质性。这严重哮喘的异质性及其表型和缺乏长期研究限制我们对严重哮喘的自然历史的理解,包括是否严重哮喘在病程的早期发展,还是发展随着时间的推移。有越来越多的证据表明,严重哮喘表型相关的基因因素,哮喘发作时,疾病持续时间、发作、鼻窦疾病和炎症特征(14,16,17,19- - - - - -21]。早期儿童哮喘(在一系列严重程度)的特点是过敏敏化作用,一个强大的家族病史,最近,non-allergy /特异反应性相关遗传因素(14,17,22]。晚发性严重的哮喘常与女性联系在一起,减少肺功能尽管疾病持续时间短。在某些子组,这与持久的嗜酸性粒细胞的炎症反应有关,鼻息肉、鼻窦炎和经常阿司匹林敏感(aspirin-exacerbated呼吸道疾病)和呼吸道感染,但不常与特定的遗传因素(14,15,17,23,24]。但是,至少其中一些显然迟发性的情况下可能是在生命的早期症状与气道生理异常,但严重哮喘的关系发展是不太清楚25]。
职业暴露也被与晚发性有关,和经常严重哮喘26]。肥胖儿童和成人严重哮喘发作,但肥胖的影响可能不同发病年龄和程度的过敏性炎症27,28]。烟草烟雾和环境有关的空气污染通常为更严重的哮喘风险因素(29日,30.]。个人吸烟和肥胖与皮质类固醇不敏感,还伴有严重的哮喘(31日,32]。成人严重哮喘的反复发作更频繁的患者共病严重窦疾病、gastro-oesophageal回流,反复呼吸道感染和阻塞性睡眠呼吸暂停(33]。敏化作用,真菌等曲霉属真菌也伴随着严重哮喘发展成人(34,35]。
遗传学和表观遗传学
遗传方法在复杂疾病如哮喘可以预测风险发展(易感性)或进展(严重性)。利用全基因组关联方法全面的遗传关联研究有重要的识别和复制的基因变异在确定哮喘易感性往往是基于医生诊断哮喘的松散的描述,而不是一个全面的临床描述(22,36]。其他研究相比更严重的哮喘与non-asthma控制或小群有轻微疾病和发现了相似的基因(20.]。哮喘易感基因的差异似乎也相差的疾病,发病年龄偏见和公正的表现型特点至关重要的方法(22,37]。了解这些基因变异的生物学功能可能有助于识别生物标记与表型和新的几种药物。例如,单核苷酸多态性的白介素(IL) 4 receptor-α专门与持续气道炎症,严重的哮喘急性加重和粘膜下肥大细胞IL - 4支持功能变更途径影响过敏炎症有些严重的哮喘病患者(19]。另一个最近的一篇论文表明,il - 6受体的变化降低肺功能和更严重的哮喘subphenotypes暗示另一个治疗的目标38]。最后,有证据表明,遗传变异的基因可能相互作用,影响肺功能,哮喘易感性和严重程度(39]。另一个机制诱发更严重或难治性哮喘可能与药物基因学,反应在哮喘治疗改变或减少一些人。哮喘患者与治疗反应降低到控制器疗法如吸入型皮质类固醇激素甚至特定的小说生物疗法可以展示更多的抑制哮喘和分为更严重40,41]。
表观遗传变化源于非编码DNA结构变化,如DNA甲基化和组蛋白、染色质结构的变化或小非编码RNA的影响,微RNA (microRNA的)。microrna的作用在调节辅助细胞(Th) 2函数,随后过敏性呼吸道疾病和t细胞生产IL-13提出了从小鼠的研究42,43]。另一项研究报道改变特定的microrna在哮喘CD4和CD8 t细胞(44),但严重哮喘的相关性还有待确定。
炎症和适应性免疫
炎症严重哮喘被列举在痰诱导炎性细胞测量从呼吸道吸入的食盐水,以及通过支气管活检和支气管肺泡灌洗。这种炎症分为嗜酸性、中性和/或paucigranulocytic [14,18,45- - - - - -47]。伴随出现的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞(混合细胞性)据报道与最严重疾病有关48]。然而,嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞痰数据显示宽变化严重哮喘患者证明没有一个非常高水平的细胞,尽管在高剂量的糖皮质激素(48- - - - - -50]。痰的中性粒细胞和嗜酸性成分可以大幅改变每月(51]。然而,出现痰嗜酸细胞增多症更稳定,尤其是在严重的哮喘,当检查每年长时间在成人(52]。这种稳定儿童似乎少(53]。这些不同的炎症概要文件背后的机制可能复杂,多样,与皮质类固醇敏感(图2)[54,55]。嗜酸性炎症,例如,可能会有一个Th2免疫成分,反映出适应性免疫,由四个独立的研究证明疗效的单克隆抗体在嗜酸性IL-5成人严重哮喘(14,56- - - - - -58]。是否Th2剖面类似于观察corticosteroid-naive病人等待进一步的研究,但将支持的研究证明在改善FEV anti-IL-13抗体的功效1在成人严重哮喘患者(59,60]。证据Th2模式在严重的哮喘儿童仍存在争议61年,62年]。炎症与高Th2细胞因子的表达有关也与肥大细胞(63年]。肥大细胞在气道平滑肌,增加上皮车厢在哮喘与可怜的哮喘控制和(气道高反应64年,65年]。
气道嗜中性机制不清楚。糖皮质激素本身可以在某种程度上有助于嗜中性甚至Th1因素可能起作用[66年,67年]。Th17免疫力被视作造成嗜中性,主要在小鼠哮喘模型,支持数据从严重的哮喘66年,68年- - - - - -70年]。
底层机制严重哮喘患者在那些很少或根本没有炎症仍然知之甚少,但可能包括激活居民细胞元素包括平滑肌细胞、成纤维细胞和神经元。重要的是,尽管调教评估分析炎症的痰样本,它与细胞在气道和肺组织差,仍然知之甚少55,71年]。
分子表型出现方法也出现严重的哮喘儿童的数据表明Th1扭曲与中度哮喘患者相比,虽然最近的外周血细胞的转录组分析提出微分CD8的激活+比CD4 t细胞在严重哮喘+t细胞(44,62年]。呼出挥发性有机化合物的模式也不同哮喘患者之间固定气流限制和慢性阻塞性肺病患者支持他们潜在的严重哮喘的表型出现(72年,73年]。最后,呼出一氧化氮分数(F伊诺)已经被广泛评价轻度到中度哮喘和ATS最近发表的具体指导方针F伊诺在这些患者使用(74年]。横断面研究的严重哮喘表示一些潜在的实用性F伊诺作为一个衡量症状的频率(75年)和索引最阻碍和频繁的用户紧急护理的76年]。
呼吸道感染
感染的作用,尤其是病毒感染,在哮喘发作的哮喘发展和他们的贡献和发展越来越认可;然而,哮喘严重程度的关系很少得到解决(77年- - - - - -79年]。葡萄球菌superantigen-specific IgE抗体之间有一种联系和哮喘严重程度和鼻窦炎,而固定气流限制与积极的血清学有关细胞内病原体,如衣原体肺炎(24,80年,81年]。新兴数据显示在哮喘中微生物改变以16 s rRNA,但细菌严重哮喘的作用需要进一步研究[82年]。积极的流感嗜血杆菌和假单胞菌aeroginosa文化是在严重哮喘病人的痰样本报告没有支气管扩张的证据和那些长时间的哮喘和加重过去一年(83年]。这些感染相关性因素只有与适度的横断面研究中评估哮喘特征或表型方面,除了衣原体感染与肺功能的关系在成人哮喘24]。
激活先天免疫途径
有越来越多的证据表明参与先天免疫途径,与某些方面异常减弱而其他人可能会增强。因此,巨噬细胞吞噬凋亡上皮细胞或细菌据报道已经受损,这可能导致增强炎症(84年,85年]。toll样受体信号也可能受损,导致I型和III干扰素(IFN)反应不足,减少病毒间隙(86年]。此外,气道上皮细胞及其生产的抗菌活性的β-defensins减少当这些细胞暴露于Th2细胞因子,而过敏性炎症导致的减少抗菌肽抗菌肽(87年,88年]。相比之下,其他元素的先天免疫可能增强,包括增加胸腺基质淋巴细胞生成素的表达、IL-25和IL-33严重哮喘患者的气道细胞(70年,89年,90年]。这些异常是否特定于特定表型等待进一步的研究。
一些研究显示,氧化和nitrative压力也增加了严重的哮喘。更高的F伊诺值,或许是由于更高的报道诱导一氧化氮合酶表达严重哮喘上皮细胞,与更容易恶化相关表型严重哮喘,FEV以及更迅速下降1(76年,91年- - - - - -93年]。此外,更高水平的氧化应激与超氧化物歧化酶的减少和s-nitrosothiol损耗(94年,95年]。
肿瘤坏死因子(TNF)的表达-α据报道已经增加了严重的哮喘气道,和最近的基因组和蛋白质组学方法建议增加IL-1β在某些哮喘病患者,与嗜中性(96年- - - - - -98年]。虽然在严重哮喘使用anti-TNF-α抗体试验提供了令人失望的结果,有建议,某些表型与晚发性可逆疾病可能反应更好99年]。
最后,有越来越多的兴趣因素,有助于解决炎症。因此,在严重的哮喘,可想而知,缺乏相关的一些病理学的决议。在这方面,严重哮喘有关lipoxins水平较低的,与他们的潜在的抗炎特性,比在温和的哮喘患者One hundred.- - - - - -102年]。
结构异常
居民气道细胞如上皮细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞越来越被认为是炎症和重塑的调节器。细胞结构的改变会影响气道力学,结构也可以导致炎症过程通过释放细胞因子,趋化因子,生长因子和细胞外基质元素(103年]。首先,据报道严重哮喘的上皮厚比轻度到中度哮喘(104年),改变了增殖,凋亡和释放促炎因子(105年]。第二,解剖和活检研究气管平滑肌哮喘严重程度的增加,气流阻塞和支气管高反应性71年,106年- - - - - -109年]。最后,纤维细胞,可以分化成myofibroblasts,增加在血液和平滑肌束固定在哮喘患者气道阻塞和/或严重哮喘(110年,111年]。
牙龈增厚的支气管网状层是儿童严重哮喘的早期特性,而似乎是一个嗜酸性的特征表型(18,112年,113年]。严重哮喘患者也有表达转换增长factor-β亚型和胶原蛋白沉积比轻度哮喘患者,再次与嗜酸性哮喘、改造与证据在外围航空公司(18,114年]。事实上,增加产量和改变细胞外基质组成的小航空公司是致命的哮喘的特征(114年]。
高分辨率计算机断层(HRCT)气道结构的研究提供定量形态测量学航空和远端肺的成年人患有严重哮喘,但儿童少即是已知的(115年- - - - - -118年]。在成人中,有肺功能和更严重的exacerbation-prone疾病的关系。这些结构性变化导致通气缺陷得以成像通过磁共振成像hyperpolarised氦(119年]。初步研究表明,中性粒细胞炎症可能与空气滞留,而biopsy-measured上皮厚度预测从HRCT扫描气道壁厚测量116年,117年]。
生理学
慢性气流限制减少响应支气管扩张剂和吸入或口服皮质类固醇疗法中观察到一些严重哮喘表型(15,16,120年]。慢性气道阻塞可能导致气道关闭或不均匀通风的小型航空公司,同事与严重急性加重(121年]。严重的哮喘病患者被发现出现困气(减少FVC FEV1/ FVC)相比,不重的哮喘患者在匹配的水平气流限制FEV衡量1/ FVC比率(122年]。支气管扩张器在低基线FEV患者使用1导致显著增加FVC、支持气管平滑肌的作用气流阻塞的困气的组成部分。最后,严重气道阻塞是一些严重哮喘的表型特征,研究表明,嗜酸性或中性粒细胞炎症可能导致更大的气流限制(116年,123年,124年]。SARP集群的一个特点是严重气道阻塞,继续β-agonist可逆性,但没有可逆性到正常范围,与痰嗜中性(15]。日常的变化在严重哮喘患者肺功能也少变量(125年]。这样降低了航空公司的动态行为表明,一个不受控制的临床地位严重哮喘可能意味着更多的固定比快速变化和严重阻塞气道开放。
前瞻性研究的严重哮喘肺功能下降是有限的,但建议男性,吸烟,增加F伊诺和非洲祖先贡献者,而有趣的是,过敏状态可能保护(93年,126年]。
除了呼吸道口径、肺弹性反冲最大气流的也是一个决定因素,以及力量,防止气道关闭。严重哮喘患者和持续的气流限制bronchodilation后可以减少肺弹性反冲占一部分残余气流限制(127年]。这是否与肺泡的挂失附件在哮喘死亡还有待证实128年]。
研究支气管高反应性的敏感性和最大反应尚未被证明是有用的在严重的哮喘,一定程度上是由于测量的困难,面对低肺功能。然而,相关信息可以获得从肺功能的波动模式/天(125年,129年]。使用新方法来源于物理学、波动分析肺功能测量每天两次周可以为病人提供标记的个人未来恶化的风险。这些波动严重哮喘患者的影响尚不明朗,虽然波动的差异与轻度到中度哮喘建议这些波动模式可能也是一个表型特征(130年]。
3所示。评价
本节的重点是评估的成人和儿童抑制哮喘。它将地址:1)确定所需的评价很“困难”的哮喘患者哮喘,2)适当的混杂因素和并发症的评估和3)表型的初始决心在优化治疗可能是有用的。
步骤1:确定病人的哮喘
临床医生应保持一定程度的怀疑关于诊断和确定病人的历史和评价真正代表哮喘。误诊non-asthmatic条件控制哮喘的报道高达12 - 30% (131年,132年]。评估应该仔细历史强调哮喘的症状包括呼吸困难(和锻炼的关系),咳嗽、气喘、胸闷,夜间醒来。此外,获得的信息应该在加剧触发器和环境或职业因素,可能造成。呼吸道症状相关的肥胖也被误认为是哮喘,特别是当病人出现紧急护理(133年]。儿童和成人应该评估可能模仿或与哮喘有关的其他条件(表6)。确认的可逆气流限制是哮喘的诊断的一部分,肺量测定法与吸气和呼气循环、预处理和后评估post-bronchodilator政府应该获得(134年]。适当的隐瞒药物需要最好的评估可逆性。进一步测试完成肺功能测试,包括扩散能力,和bronchoprovocation测试,如醋甲胆碱或运动的挑战,对于相对保留肺功能可以被认为是在个案基础上,尤其是历史之间存在不一致性,物理特性和肺量测定法。这应该值得怀疑的另一种诊断(在线补充材料3,表S1)。
重要的是确认疑似哮喘患儿是否有变量气流阻塞,但这在实践中是很困难的。患有严重哮喘的儿童往往没有正常的肺功能和急性支气管扩张剂反应(135年]。儿童正常FEV1之前和之后都短效β-agonist可能显示支气管扩张剂反应的用力呼气流量的25 - 75% FVC (FEF25 - 75%)[136年]。然而,FEF的效用25 - 75%在评估或治疗严重的哮喘目前未知。支气管挑衅测试和锻炼或醋甲胆碱支气管挑战可能表示在困难的情况下。
推荐专业中心,病人可以进行系统的评估,导致30 - 50%的病人以前叫做严重,被列为抑制(131年,137年,138年]。许多儿童哮喘也将发现没有严重,难以全面评估后哮喘(139年严重哮喘),大约有50%的儿童被持续的症状和可怜的控制,因为不足的疾病管理(138年]。
问题1
胸部HRCT扫描应该定期有序的严重哮喘患者的症状不知道具体指标来执行这个测试(根据历史,症状和/或其他调查的结果吗?
建议1
在儿童和成人患有严重哮喘没有具体迹象胸部HRCT基于历史,症状和/或之前调查的结果我们建议胸部HRCT只做演讲时非典型(有条件的推荐,非常低质量证据)。
价值观和偏好
这个建议的地方相对较高价值的识别替代诊断和并发症和相对较低的值避免潜在的并发症和胸部HRCT的成本。
讲话
非典型的严重哮喘包括等因素,例如,过多的粘液,肺功能迅速下降,减少一氧化碳转移因子系数和缺乏特异反应性与困难儿童哮喘。
第二步:评估并发症和贡献的因素
抑制和严重哮喘常常共存条件(表7和补充材料3,表S2)。没有遵守治疗应考虑在所有抑制患者,报告显示,不可以高达32 - 56% (131年,137年,140年]。可怜的吸入器技术也很常见,应(138年]。检测可怜的坚持可能是一个挑战。测量血清强的松、茶碱、系统性皮质类固醇(CS)的副作用和抑制血清皮质醇水平可以用来评估坚持口服药物,但方法测量吸入CS合规,如罐重量,压力驱动或电子计数器,不是在临床实践中广泛使用。确认病人已经从药房拿起处方也可以提供洞察(140年]。如果不存在,临床医生应该让病人对他们做出明智的选择药物和开发个性化干预管理缺乏依从性(140年]。成本就可以有大量对依从性的影响。
有问题的儿童哮喘较差或没有遵守治疗提出具体问题。青少年减少的风险,因为坚持治疗和冒险行为(吸烟、使用毒品)很普遍,导致致命的儿童哮喘的风险更高。可怜的依从性也可能发生,因为复杂的治疗方案,家庭不稳定,可怜的孩子的监督,和潜在的二次收益与哮喘控制不佳有关。评估在儿科哮喘应包括审查规定救援吸入器和控制器的药物在护士让家访(138年]。提供者可能需要考虑药物的监督管理设置,如在学校。
特异反应性和过敏一直与哮喘和有关,在某种程度上,患有严重哮喘。然而,大多数大型流行病学研究报告,严重哮喘不如温和与特异反应性/过敏哮喘,比例较低的患者积极的皮肤测试(120年,141年]。过敏和哮喘严重程度之间的关系更强(儿童135年,142年]。在所有患者中,决定是否有一个协会之间的特定的IgE(以皮肤刺痛测试或血清测试),持续的曝光和症状可能有助于识别因素导致哮喘症状和急性加重143年]。
鼻窦炎的证据一直在报道越高[75 - 80%141年,144年]。鼻息肉是成年人的一个小子集。鼻息肉在哮喘儿童和不寻常的经常与囊性纤维化和有时原发性纤毛运动障碍。
Gastro-oesophageal回流(工资)存在于60 - 80% [15,23,120年,141年,144年),但临床试验的抗反流治疗对哮喘控制通常显示没有影响(145年- - - - - -147年]。“沉默”的角色倾心于疾病(GORD)导致糟糕的哮喘控制一般可能是任劳任怨的,但是孩子胃肠道症状和问题应评估和治疗哮喘的GORD [147年]。虽然治疗鼻窦炎和GORD对严重哮喘的影响尚不清楚,这些并发症出现时,他们应该被视为适当的改善这些条件。GORD和鼻窦炎会恶化声带功能障碍。此外,症状引起的GORD和鼻窦炎可能伪装成哮喘。
肥胖也是一种常见的合并症与困难的哮喘,尽管与哮喘的关系可能发病年龄的不同,对治疗(27,28]。
同时吸烟也可以有助于使哮喘更抑制。吸烟似乎改变炎症过程可能导致他们报道低(皮质类固醇治疗反应29日,32]。环境烟草烟雾暴露也与不良哮喘结果在儿童和成人30.]。测量尿液或唾液可替宁通常可以揭示被动吸烟暴露的证据(138年]。
幼年时期各种过敏原接触和敏化作用,尤其是模具,发生在患有严重哮喘的儿童(135年]。证据支持治疗对环境控制严重的哮喘是不一致的和不充分的研究,但减少环境后臭氧含量减少交通拥堵,改善哮喘成果在城市环境中(148年]。进一步工作环境暴露因素严重哮喘是必要的。
焦虑和抑郁是经常发现在成年人患有严重哮喘(从25%到49%不等149年]。这些也是常见的在这两个孩子和他们的父母,和母亲抑郁和穷人应对技能可能会减少与哮喘有关的生活质量(150年]。这些条件往往是诊断不足,所以适当的精神评估和推荐专家推荐(151年]。一些家庭心理社会应激的评估使用标准化的问卷或直接面试是很有帮助的。不幸的是,心理治疗对哮喘结果的好处尚未完善的(151年)和最近的Cochrane荟萃分析评价心理干预涉及各种放松和行为技术在成人和儿童都没能发现这些干预对哮喘结果(公司的好处152年]。
除了与哮喘相关的并发症,患者长期严重或抑制哮喘,评估应该治疗导致的并发症,尤其当他们与高剂量吸入和系统性皮质类固醇使用(在线补充材料3,表S3)。
步骤3:哮喘表型出现的方法
哮喘,尤其是严重的哮喘,正在日益被视为异类的过程,并不是所有的可能的反应类似于当前的疗法或有相同的临床课程(见部分表型出现)。目前,还没有被广泛接受的定义特定的哮喘表型。然而,识别某些特征的某些表型可能最终促进目标和/或更有效的疗法,以及帮助预测不同的自然历史有些病人可能的好处(14,15]。在这方面,嗜酸性粒细胞的炎症反应、过敏/ Th2过程和肥胖已确定为特征或表型可能是有用的在考虑非特异性(类固醇)和特定的(目标)治疗(如。ige, anti-IL5 anti-IL13抗体治疗)[14,28,44,58,59,153年- - - - - -156年]。
虽然没有普遍商定具体的表型,临床、遗传和表型统计方法已经确定了一个早发性过敏,后来开始肥胖(主要是女性)表型和后来出现嗜酸性表型,具有不同的自然历史14,15,17,22,27]。哮喘发病的年龄,即。开始在儿童或成年与过敏反应的差异,肺嗜酸性粒细胞和鼻窦疾病。确定1)嗜酸性水平炎症或2)Th2炎症(或没有)的潜在效益评估合规/依从性水平,加重的风险,以及预测对皮质类固醇治疗,靶向治疗,也许如anti-IL-5或anti-IL-13,以及[18,33,58,59,153年- - - - - -155年]。指导治疗痰中性粒细胞炎症的作用通常是研究较少,与大量的日常变化严重哮喘患者(51]。它一直伴随着减少对皮质类固醇治疗(153年]。虽然这些测量可用在许多专业中心,进一步研究他们的效用以及需要标准化的方法之前,这些方法可以广泛使用。
同样,一个成人肥胖哮喘表型可能回应更好的减肥策略比一个肥胖,早发性过敏性哮喘患者(28]。这些特征可能会被询问解决发病年龄(尽管承认回顾召回的问题),评估身体质量指数,测定肺嗜酸性粒细胞(通常诱导痰里)和评估水平的特异反应性,有或没有传说中的生物标志物的Th2炎症。这些Th2标志包括F伊诺广泛使用和血清periostin(目前只有研究与儿童不适用),甚至血嗜酸性粒细胞(见在线补充材料3、表S4和治疗部分详情)(59,157年]。在儿童,测试周边嗜酸性粒细胞与全血计数或特定(皮肤或血液测试)和总IgE测量是很有帮助的,但有限的特异性。F伊诺可能不会升高所有儿童慢性哮喘,但低水平表明其他条件,如囊性纤维化和纤毛蠕动障碍。
生物标志物特异反应性包括升高F伊诺和血清IgE分化严重的哮喘儿童而不是成人患有严重哮喘,和支持普遍Th2-driven气道炎症的模式(135年]。然而,支气管镜的研究并不支持定义角色Th2细胞因子在患有严重哮喘的儿童61年]。此外,儿童严重哮喘的临床表现是高度可变的严重哮喘表型不太明确的儿童比成人(16]。虽然各种炎性表型建议成人通过痰液分析,这种方法不太丰富儿童的稳定主要痰炎性表型尚未确定(158年]。
除了血嗜酸性粒细胞,生物标志物的测量需要专门的设备,培训或化验没有现成的,和这些生物标志物识别的实用临床意义和治疗不同的哮喘表型需要确认(见治疗临床建议部分)。
4所示。治疗
本节讨论的管理严重的哮喘,在这个文件中定义,:1)建立了治疗,2)最近开发的治疗和3)未来需要表型的方法描述。尽管他们的广泛使用和认可,一些传统的控制器药物的疗效,包括腊八,白三烯修饰符和茶碱,还没有被很好地记录在严重的哮喘。事实上,严重哮喘的定义本身的性质与要求的混合组合这些药物维持治疗控制或达到控制意味着这些治疗可能降低功效在这个人口,只要坚持治疗已确定。直到最近,一些临床试验是专门设计用于调查严重哮喘患者的治疗方法,虽然这是现在快速变化。试验新型分子靶向治疗正在评估主要是在成年人口严重哮喘,一些证据的有效性和短期安全性数据(表8)。
通过建立哮喘药物
皮质类固醇不敏感
定义在本文档中,严重哮喘包括皮质类固醇不敏感,持续缺乏控制尽管皮质类固醇治疗或恶化哮喘控制减少或停用皮质类固醇治疗。因此,尽管糖皮质激素是治疗的主要温和形式的哮喘,严重哮喘另类分子靶向治疗可能需要调节炎症和改善皮质类固醇不敏感。严重的哮喘病患者通常被称为corticosteroid-dependent、耐火或corticosteroid-insensitive哮喘患者。30%的严重成人哮喘患者,口服皮质类固醇(OCS)需要除了ICS保持某种程度的哮喘控制(23,120年,124年,141年]。肌肉内注射曲安奈德的最大剂量的皮质类固醇疗法可以改善哮喘控制,减少痰液嗜酸性粒细胞和增加FEV1(164年,165年),支持治疗相对不敏感的存在,而不是一个完整的阻力。在童年的困难哮喘的一项研究中,102年只有11%的病人被证明是“完全”皮质类固醇对单个肌内注射曲安奈德,表明89%的病人有某种程度的皮质类固醇响应(142年]。因此,这个词比皮质类固醇激素不敏感是更适当的阻力。
皮质类固醇不敏感是可变的,可能有几个潜在机制。它可以证明在外周血单核细胞和肺泡巨噬细胞,和居民细胞如严重哮喘患者气道平滑肌细胞(166年- - - - - -169年),但这些之间的关系在体外研究在活的有机体内反应不是很好理解。皮质类固醇不敏感与不同的并存状况如肥胖有关(170年,吸烟171年),低维生素D水平(172年,173年],non-eosinophilic (low-Th2炎症)主要发生在成人(174年]。在儿童,这些机制的作用所知甚少。
而嗜酸性或“Th2高”哮喘表型的特点是高的Th2细胞因子的表达,IL-5 IL-13,识别ICS反应温和的哮喘患者,嗜酸性粒细胞的炎症反应可能会持续在某些严重哮喘患者尽管高剂量ICS,甚至全身糖皮质激素(18,61年,141年,155年,175年,176年]。类似于成人患有严重哮喘,eosinophilic-dominated概要文件一直在观察孩子,但不涉及到可衡量的支气管肺泡灌洗液的Th2细胞因子水平或活组织检查61年]。在成年人中,non-eosinophilic表型似乎形成了一大群哮喘(18,175年,176年从轻度到中度组(),数据176年]显示相对贫穷的皮质类固醇敏感。理解这些不同类型的激素不敏感机制新疗法如p38增殖蛋白激酶抑制剂和组蛋白deacetylase-2招聘人员(177年,178年]。
在1990年代,一些代理与免疫抑制特性,如甲氨蝶呤、环孢菌素A、盐和黄金注射。免疫球蛋白,研究corticosteroid-sparing代理,目的是减少维护口服避孕药的剂量。尽管这些代理可能被视为改善皮质类固醇激素不敏感,他们的效果是不确定的,他们与显著的副作用(参见下面的等级问题)(179年- - - - - -183年]。
吸入、口服皮质类固醇治疗
个别女性的高剂量范围所示表4。这些都是高于常规剂量要求达到最大疗效温和的哮喘。在中度哮喘,应对增加ICS剂量高于中等水平(184年]。然而,有个体变异dose-therapeutic ICS的功效,一些证据表明,更高的ICS剂量可能更有效的严重哮喘(包括系统性corticosteroid-sparing效果)(184年,185年]。虽然更高剂量ICS(高于2000天μg·−1倍氯米松当量剂量ICS)和超细粒子通常是在严重的哮喘,很少有数据支持这种方法。
据报道在轻度到中度哮喘急性加重哮喘有效治疗高剂量ICS通常通过四倍的维持剂量(2400 - 4000μg倍氯米松当量)。然而,这通常是不实际以来严重哮喘患者已经维护在高剂量ICS (186年,187年]。因此,当标准药物治疗是不够的,口服避孕药通常是添加为维持治疗严重的哮喘。
大约三分之一的当前SARP组在常规口服避孕药,超过一半需要超过三个的口服避孕药在前一年21,120年,124年,141年]。口服避孕药治疗的最佳时机启动也没有定义。同样,目前尚不清楚是否连续低剂量口服避孕药比多个不连续的脉冲控制发作。而使用生物标志物指导皮质类固醇使用指南提出,痰液嗜酸性粒细胞的使用和/或呼出一氧化氮水平指导治疗在严重的哮喘仍存在争议74年)(请参见下面的等级问题)。
肌内去炎松一直用于治疗严重哮喘与报道的嗜酸性粒细胞的炎症反应和气流阻塞,改善和预防急性加重(164年,165年]。其功效的原因可能包括实施依从性或更大的力量去炎松与其他糖皮质激素在临床使用。
全身使用皮质类固醇与骨折的风险增加有关,白内障188年,189年),而高剂量ICS与风险增加相关联的肾上腺抑制和儿童生长迟缓188年,190年- - - - - -192年]。系统性corticosteroid-related体重增加可能会进一步负面影响哮喘控制(193年]。在青春期前的孩子,400年首次使用μg布地奈德的日常导致小降低初始高度(意思是:-1.3厘米),这是伴随着持续减少成人身高,尽管减少既不是进步也不是累积(194年]。因此,使用连续的系统性皮质类固醇,可能从一个较小的程度上高剂量ICS,应该伴随着谨慎监测体重、血压、血糖,眼睛和骨密度,孩子,适当的增长。预防措施以防止骨密度的损失应采取按指南(195年]。
ICS与儿童肾上腺抑制的风险增加。剂量阈值显示个体变异,不知道底层的哮喘的严重程度影响系统性fluticasone的吸收,与成人(196年]。应尽一切努力减少系统性吸收,例如对ICS使用大量逆电流器。没有证据指南基于监测肾上腺功能在患有严重哮喘的儿童,但自定义他们将规定的高剂量ICS,每年肾上腺功能的测试,如皮质醇刺激试验,甚至一个评估由儿科内分泌学家可能是有益的。这样的孩子可能受益于携带steroid-warning卡,有时可能需要系统性皮质类固醇的压力,例如在中途发生的手术。
短期和长效β-adrenergic支气管扩张剂
许多成人和儿科严重哮喘有持续的慢性气流梗阻患者尽管ICS治疗和短期和/或长效支气管扩张剂(23,124年]。步进式ICS剂量的增加,结合腊八,提高控制的前景与单独使用ICS相比,包括在一些严重的哮喘患者。此外,一些患者不能达到最优控制的一些功能的临床症状显示改善控制达到一个更令人满意的或可容忍的状态,尽管他们的复合控制分数(如ACQ-7或行为)保持在一个不受控制的水平(185年,197年]。在低剂量ICS儿科哮喘控制不佳,添加腊八是最有效的附加治疗ICS而加倍的剂量ICS或添加montelukast,但是有治疗反应显著变化突显出需要定期监测和适当地调整每个孩子的哮喘治疗(198年]。这样的研究尚未报道严重儿科哮喘。
哮喘病患者的严重恶化的快速开始(通常是贴上“脆性”哮喘),皮下管理β-agonist特布他林已经使用,但其好处在反复或持续吸入(nebulised或aerosol-administered)β-agonist尚未得到证实(199年]。
增加使用β-agonists矛盾可能导致恶化哮喘控制被描述在轻度到中度哮喘患者短效β-agonists(普利)或腊八没有ICS (200年- - - - - -203年]。严重哮喘患者也可能收到腊八一起需普利。强有力的协会之间的使用吸入β-agonists据报道和哮喘死亡率主要局限于使用β-agonists超过推荐标准(204年]。
种族差异的反应β-agonists也被报道。因此,非洲的种族背景的人似乎更少的短效支气管扩张剂反应萨巴,即使ICS治疗,相比之下,是墨西哥裔美国人,波多黎各人205年]。据报道非洲裔美国人患有哮喘有更多的治疗失败与白人相比,尤其是在腊八[206年]。目前正在进行的研究的影响,种族和治疗反应β-adrenoreceptorsβ-adrenoceptor基因型。
过度使用β-agonists是否有助于控制哮喘恶化是不确定的,但这些病人可能β-agonist毒性的风险增加。在临床实践中,剂量和治疗持续时间在成人和儿科严重哮喘经常超过推荐的专家指导,很难确定一个“安全”剂量上限。病例报告表明“改善哮喘控制”在医学监督减少β-agonists在一些严重的成人哮喘病人服用过多β-agonists [207年]。腊八粥的通用安全问题适用于儿童以及成年人,和一个应该谨慎增加高于推荐剂量。没有关注特定的孩子关于β-agonists的使用。在儿童哮喘,任何程度的严重性,没有证据表明断奶的剂量腊八改善哮喘控制。
使用溴化ipratropium气溶胶对缓解症状是常用的严重哮喘患者为了减少β-agonists日常使用或过度使用,特别是在那些表明不能容忍的副作用β-agonists如地震和心悸,以及治疗哮喘急性加重(208年,209年]。虽然被认为是不那么有效,耐受性良好,可能需使用与β-agonists交替使用。nebulisers是气馁的常规使用由于其相对效率低下在药物输送和,因为他们在严重哮喘使用与死亡有关,认为由于依赖它们的使用和延迟寻求帮助在发展加重(210年]。使用高压计量剂量吸入器与隔离已被证明是有效nebuliser在成人和儿童哮喘恶化或恶化了(211年]。
缓释茶碱
在中度哮喘患者,茶碱改善哮喘控制当添加到ICS (212年]。在一个探索性研究吸烟的哮喘患者与皮质类固醇不敏感,茶碱与低剂量ICS改善呼气流速峰值和哮喘控制(213年),提高的可能性,茶碱能改善一些人的皮质类固醇激素不敏感。然而,没有进行此类研究在儿童或成人患有严重哮喘(214年]。考虑到安全性低剂量茶碱,它被用于其他治疗前患有严重哮喘的儿童。
白三烯途径修饰符
Montelukast不是那么有效腊八粥时添加到ICS治疗在预防发作需要系统性皮质类固醇或改善中度哮喘症状(4,198年]。除了白三烯受体拮抗剂或合成抑制剂已经显示一些功效在肺功能添加到ICS的三项研究成人严重哮喘不吃腊八粥。其中两个在aspirin-sensitive哮喘研究进行系统性皮质类固醇是用于35% (215年- - - - - -217年]。相比之下,在72年的一项研究non-phenotyped严重成人哮喘患者接受腊八,ICS,他们中的一些人也在,添加montelukast没有改善临床结果在14天(218年]。个人是否aspirin-sensitive哮喘的表型反应比那些没有aspirin-sensitive哮喘没有正式解决。没有具体的研究这些代理在患有严重哮喘的儿童。
具体方法针对严重的哮喘
委员会确定几个重要的临床问题,练习临床医生严重哮喘患者的管理。这些问题在网上列出辅料。这个初始文档委员会选择评估两个问题关于严重哮喘的表型管理和五个问题有关成人和儿童的治疗方法。前两个管理方法评估的实用程序使用生物标志物指导治疗,即和/或痰嗜酸细胞增多症F伊诺。治疗方案评估是ige疗法的使用,甲氨蝶呤steroid-sparing剂,使用大环内酯物治疗,抗真菌治疗的作用,新的治疗支气管热成型术。
目前生物标志物指导therapyQuestion 2
应该指导下治疗痰嗜酸性粒细胞计数,而不是治疗遵循临床标准,仅用于严重哮喘患者?
建议2
成人严重哮喘患者,我们建议指导下治疗临床标准和痰液嗜酸性粒细胞计数中执行中心在使用这种技术,而不是仅靠临床标准(有条件的推荐,非常低质量证据)。
在患有严重哮喘的儿童,我们建议治疗临床标准指导下单独而不是临床标准和痰液嗜酸性粒细胞计数(有条件的推荐,非常低质量证据)。
价值观和偏好
推荐用痰嗜酸性粒细胞计数指导治疗成年人的地方可能更看重选择患者的临床受益于调整治疗,避免不恰当的治疗和一个较低的价值升级增加资源的使用。
建议不要使用痰嗜酸性粒细胞计数指导治疗儿童的地方更高价值避免干预不是标准化的,而不是广泛使用和低价值的不确定性和可能有限的临床益处。
讲话
因为目前,痰液嗜酸性粒细胞尚未充分测量标准化并不是广泛使用我们建议使用这种方法只有在专业中心这一技术经验。患者可能受益于这种方法是那些能够产生痰,证明持久或至少有间歇性的嗜酸性粒细胞和严重哮喘发作频繁。临床医生应该认识到,不同的选择将会适合不同的病人。
问题3
应该治疗的指导下F伊诺除了临床标准,而不是治疗遵循临床标准,仅被用于严重哮喘患者?
建议3
我们建议临床医生不要使用F伊诺指导治疗成人或儿童患有严重哮喘(有条件的推荐,非常低质量证据)。
价值观和偏好
这个建议的地方更看重避免额外的资源消耗和较低的价值不确定从监控中获益F伊诺。
治疗approachesQuestion 4
单克隆ige抗体应使用在严重的过敏患者哮喘?
推荐4
严重的过敏哮喘患者我们建议的治疗试验omalizumab在成年人(有条件的建议,低质量的证据)和儿童(有条件的推荐,非常低质量证据)。
价值观和偏好
这个建议的地方更高价值的临床受益omalizumab在某些患者严重的过敏哮喘和低价值增加资源的使用。
讲话
成人和儿童(≥6岁)患有严重哮喘被认为是omalizumab的审判,应该确认IgE-dependent过敏性哮喘控制尽管最佳药理和后备管理和适当的避免过敏原,如果他们的血清总IgE水平30 - 700 IU·毫升−1(在三个研究范围广泛的在30 - 1300 IU·毫升−1)。治疗反应应该全球评估治疗的医师考虑任何改善哮喘控制、减少急性加重和计划外医疗利用率,改善生活质量。如果病人没有反应在4个月内开始治疗,不太可能进一步omalizumab管理将是有益的。
问题5
甲氨蝶呤应该用于治疗严重的哮喘?
建议5
我们建议医生不要使用甲氨蝶呤在成人或儿童患有严重哮喘(有条件的建议,低质量的证据)。
价值观和偏好
这个建议的地方相对更高的价值避免副作用的甲氨蝶呤和相对较低的价值可能受益于减少系统性皮质类固醇的剂量。
讲话
随机试验的证据只是用于成人。因为甲氨蝶呤和需要监控的可能的不利影响任何使用甲氨蝶呤治疗我们建议仅限于专业中心,只有在病人需要每天口服避孕药。如果决定使用甲氨蝶呤,胸部x光和完整的血细胞计数与微分和血小板,肝功能检测,血清肌酐和DLCO,建议开始治疗之前和之后。
问题6
大环内酯物抗生素应使用在严重哮喘患者?
推荐6
我们建议医生不要使用大环内酯物抗生素在成人和儿童患有严重哮喘治疗哮喘(有条件的推荐,非常低质量证据)。
价值观和偏好
这个建议相对更高的重视预防对大环内酯物抗生素产生抗药性的发展,和相对较低的价值不确定的临床效益。
讲话
这个建议仅适用于哮喘的治疗;它不适用于大环内酯物抗生素的使用其他的迹象,如。治疗支气管炎、鼻窦炎或其他细菌感染。
问题7
严重哮喘患者抗真菌药物应使用吗?
建议7
我们建议抗真菌药物在成人患有严重哮喘和过敏性支气管肺的曲霉病的复发性急性加重(ABPA)(有条件的推荐,非常低质量证据)。
我们建议医生不要使用抗真菌药物治疗成人和儿童哮喘的严重哮喘没有ABPA不管敏化作用的真菌(即。在血清阳性皮肤针刺试验或fungus-specific IgE)(有条件的推荐,非常低质量证据)。
价值观和偏好
建议使用抗真菌药物严重哮喘患者和ABPA的地方更看重可能减少急性加重的风险,改善症状,和一个较低的值避免可能的副作用,药物的相互作用,增加资源的使用。
建议不使用抗真菌药物严重哮喘患者没有证实ABPA(无论敏化作用)的地方更看重避免可能的不利影响,抗真菌药物与其他药物的相互作用,增加了使用的资源,和一个较低的价值不确定可能的好处。
讲话
建议不使用抗真菌药物严重哮喘患者没有证实ABPA仅适用于哮喘的治疗;它并不适用于使用抗真菌药物对于其他迹象,如。侵袭性真菌感染的治疗。在儿童中,证据是局限于孤立的案例报告。孩子应该用抗真菌治疗后严重哮喘专家推荐的最详细的评估中心。作为抗真菌治疗与显著相关,有时严重的副作用,包括肝毒性,临床医生应该熟悉这些药物并遵循相关预防措施监测,观察治疗建议的时间限制。
问题8
严重哮喘患者支气管热成型术应使用吗?
推荐8
我们建议执行支气管热成型术在成人患有严重哮喘的上下文中只机构审查委员会批准了独立系统的注册表或临床研究(强烈推荐,非常低质量证据)。
价值观和偏好
这个建议的地方更看重避免不利影响,增加使用的资源,以及缺乏了解的患者可能受益,和一个较低的价值不确定的症状和生活质量的改善。
讲话
这是一个强烈的推荐,因为很低的信心目前的估计严重哮喘患者支气管热成型术的影响。潜在的好处和危害可能很大,这种新方法对哮喘治疗的长期后果利用入侵物理干预是未知的。需要专门设计的研究来定义它的影响等相关的目标主要结果恶化率,以及长期对肺功能的影响。研究也需要更好地理解反应患者的表型,其影响在严重阻塞性哮喘患者(FEV1< 60%的预测值)或全身使用糖皮质激素,和它的长期利益和安全。进一步的研究可能会对这一建议有重要影响。
新的实验分子治疗严重的哮喘
慢性严重哮喘的复杂性与不同的潜在机制(或endotypes)表明,严重哮喘患者表现型和个性化治疗可能导致改进的结果和更少的副作用。引入ige治疗严重哮喘就职的时代特定的治疗某些严重的哮喘病人,尽管预测反应治疗仍然是有问题的。最近的实验生物学方法针对特定哮喘炎症通路报道积极成果,开始帮助定义immuno-inflammatory表型/ endotypes (表8和9)。
anti-IL5抗体,mepolizumab,不是没有选择有益的成人中度哮喘患者(222年),当研究嗜酸性粒细胞严重哮喘患者持续的痰两anti-IL-5抗体,mepolizumab reslizumab,可以减少急性加重和口服避孕药的使用,以及改善症状和肺功能不同程度(57,58,157年]。mepolizumab研究显示,成人和青少年功效完全恶化率的减少,FEV没有改善1和生活质量(56]。
抗体IL-13, lebrikizumab, FEV的改善1在中度严重哮喘的成年人,在不影响加重和哮喘的症状59]。在因果分析,这种抗体prebronchodilator FEV的改善1在该集团的证据Th2炎症以血清periostin水平升高,Th2活动或提议的替代标记F伊诺(59,223年]。另一个anti-IL-13抗体,tralokinumab没有改善症状,但导致FEV十分显著增加1与安慰剂相比,在所有来者。像lebrikizumab一样,它似乎表现得更好检测患者痰IL-13水平(60]。严重哮喘的研究il - 4 receptor-α单克隆抗体,阻止il - 4和IL-13是消极的160年]。生物表型出现之前是否会产生不同的结果还不清楚。golimumab,同样,一个anti-TNF-α抗体也是无效的研究表现在成年人中不受控制的严重持续性哮喘(99年),但事后分析显示在子群产生影响。然而,进一步的研究不太可能由于严重的副作用包括感染的患病率增加治疗组。
另外两个生物方法已报告严重的哮喘,但没有任何特定的表型出现选择适当的目标。酪氨酸激酶抑制剂,masitinib目标干细胞因子受体和血小板源生长因子改善哮喘控制在成人与安慰剂相比面对减少剂量的口服避孕药;然而,没有对肺功能的影响161年]。Daclizumab,人性化IgG1单克隆抗体的receptor-α链- 2激活淋巴细胞FEV的改善1严重哮喘和哮喘控制成人ICS(控制不足162年]。SCH527123 CXCR2拮抗剂,减少痰液嗜中性严重成人哮喘,并与适度减少轻微发作有关,但没有改善哮喘控制(163年]。目前尚不清楚效果更佳是额外的表现型视为痰嗜中性的定义仍然不满意。没有经验的使用单克隆抗体治疗的儿童,除了omalizumab。数据从成人的研究只能推断孩子非常谨慎。
结论
严重哮喘在成人和儿童的治疗仍严重依赖最大的最优使用糖皮质激素和支气管扩张剂和其他控制器推荐严重哮喘。的第一个目标生物批准用于治疗哮喘、单克隆ige抗体,导致新的乐观情绪的改善结果在某些过敏严重哮喘患者。有潜在的其他附加额外的生物制剂的好处提供效益严重的哮喘,特别是如果适当应答特定表型的患者可以识别和选择这些高度特定的治疗。这一前景提供了寻找的动力机制、途径和生物标志物在严重的哮喘,正在激烈的研究。希望目前新兴的理解immunopathobiology严重的哮喘、生物制剂和新兴的炎症和分子表型将生成并导致安全有效biomarker-driven严重哮喘的治疗方法。
脚注
修正的结果发表在2014年4月至2018年7月的问题欧洲呼吸杂志本文的在线版本已经修改。
社论评论看315页。
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2013年11月19日。
- 接受2013年11月26日。
- ©2014人队
引用
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