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doi: 10.1038 / ni.1926。gydF4y2Ba Epub 2010年8月29日。gydF4y2Ba

Complement-mediated监管IL-17A轴是一个中央的遗传因素的实验性过敏性哮喘的严重程度gydF4y2Ba

Stephane LajoiegydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba 伊恩·P LewkowichgydF4y2Ba,gydF4y2Ba Yusuke SuzukigydF4y2Ba,gydF4y2Ba 詹妮弗•R•克拉克gydF4y2Ba,gydF4y2Ba 阿莉莎一个SprolesgydF4y2Ba,gydF4y2Ba 克里斯塔迪昂gydF4y2Ba,gydF4y2Ba 艾莉森·L BudelskygydF4y2Ba,gydF4y2Ba 玛莎Wills-KarpgydF4y2Ba
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Complement-mediated监管IL-17A轴是一个中央的遗传因素的实验性过敏性哮喘的严重程度gydF4y2Ba

Stephane LajoiegydF4y2Baet al。gydF4y2Ba Nat ImmunolgydF4y2Ba。gydF4y2Ba 2010年10月gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
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文摘gydF4y2Ba

严重哮喘与生产相关联的白介素17 (IL-17A)。IL-17A的确切作用严重哮喘和驱动生产的因素是未知的。我们证明IL-17A介导严重(AHR)气道高反应敏感菌株提高IL-13-driven老鼠的反应。机械化,我们证明IL-17A AHR是由allergen-driven过敏毒素的生产,如鼠标菌株缺乏补充因素5 (C5)或补体受体C5aR安装健壮IL-17A响应,而老鼠缺乏C3aR较少IL-17-producing辅助T细胞(T (H) 17细胞)和减少过敏原后气道高反应性的挑战。对方C3a和C5a介导的影响通过互惠IL-23生产的监管。这些数据表明complement-mediated监管的一个关键的角色IL-23-T (H) 17轴严重的哮喘。gydF4y2Ba

数据gydF4y2Ba

图1gydF4y2Ba
图1所示。易感性有关混合气道高反应性allergen-driven TgydF4y2BaHgydF4y2Ba17-TgydF4y2BaHgydF4y2Ba2免疫反应gydF4y2Ba
气道反应性(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)* * * * * P < 0.01, P < 0.001(单向方差分析),细胞因子的生产HDM-restimulated肺细胞(gydF4y2BabgydF4y2Ba),肺CD4的频率gydF4y2Ba+gydF4y2BaIL-17AgydF4y2Ba+gydF4y2Ba细胞(gydF4y2BacgydF4y2Ba),IL-17A MFI (gydF4y2BadgydF4y2Ba),肺CD4的频率gydF4y2Ba+gydF4y2BaIL-17FgydF4y2Ba+gydF4y2Ba细胞(gydF4y2BaegydF4y2Ba)和IL-17F MFI (gydF4y2BafgydF4y2Ba)测定在HDM-challenged / J和影响HeJ老鼠。* * * P < 0.05, P < 0.01, * * * P < 0.001比较/ J和影响HeJ(单向方差分析),并对此比较P < 0.05, PBS和HDM(单向方差分析)。代表三个独立的实验结果(平均±8 - 12的s.e.m.老鼠每组)。gydF4y2Ba
图2gydF4y2Ba
图2。防止allergen-induced AHR IL-17A封锁gydF4y2Ba
/ J小鼠接受HDM或PBS和同形像或IL-17A阻塞马伯和气道功能(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)(* * * * P < 0.05, P < 0.001), BAL细胞结构(gydF4y2BabgydF4y2Ba)(# P < 0.05和HDM + Iso,单向方差分析)和粘液染色使用周期acid-Schiff (PAS) (gydF4y2BacgydF4y2Ba)进行评估。上层清液从介质(开放酒吧)和HDM-restimulated(关闭酒吧)肺细胞培养生产化验(gydF4y2BadgydF4y2Ba)il - 4, (gydF4y2BaegydF4y2Ba)IL-5, (gydF4y2BafgydF4y2Ba)IL-13 ELISA (†P < 0.05, P < 0.01 (ANOVA)组合)。气道反应性测定的影响HeJ老鼠接受PBS HDM或HDM + 15µg rIL-17A,最后一个过敏原的挑战(3天后gydF4y2BaggydF4y2Ba),* * * P < 0.001(单向方差分析)。从两个实验结果意味着±s.e.m.每组(6 - 8的老鼠gydF4y2BafgydF4y2Ba)或代表一个实验(意味着±s.e.m.每组(4 - 8的老鼠gydF4y2BaggydF4y2Ba)]。gydF4y2Ba
图3gydF4y2Ba
图3。IL-17A和IL-13诱导AHR增效剂gydF4y2Ba
A / J小鼠rmIL-13对待,rmIL-17A,或两者的结合和气道反应性评估(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba* *)* P < 0.05, P < 0.01(单向方差分析)。肺的表达gydF4y2BaIl4ra1gydF4y2Ba(gydF4y2BabgydF4y2Ba),gydF4y2BaIl13ra1gydF4y2Ba(gydF4y2BacgydF4y2Ba),gydF4y2BaIl13ra2gydF4y2Ba(gydF4y2BadgydF4y2Ba),gydF4y2BaTff2gydF4y2Ba,(gydF4y2BaegydF4y2Ba),gydF4y2Ba__arg1gydF4y2Ba(gydF4y2BafgydF4y2Ba),gydF4y2BaC3gydF4y2Ba(gydF4y2BaggydF4y2Ba),gydF4y2BaCebpbgydF4y2Ba(gydF4y2BahgydF4y2Ba)是衡量实时PCR, __ P < 0.05, P < 0.01,组合†††P < 0.001,(单向方差分析)。结果是代表两个独立实验(平均±8 s.e.m.老鼠每组)。gydF4y2Ba
图4gydF4y2Ba
图4。增强响应IL-17A易感/ J小鼠gydF4y2Ba
流仪分析phosphoErk1/2 IL-17A治疗肺细胞从天真/ J和影响/ HeJ老鼠(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)。IL-17A对表达MHC II类和costimulatory分子(CD80、CD86和B7-DC) BMDCs从天真/ J和影响HeJ老鼠以流式细胞术分析(显示为褶皱增加超过media-treated细胞)(gydF4y2BabgydF4y2Ba)。实时PCR IL-17A-responsive基因的分析,gydF4y2BaCepbdgydF4y2Ba(gydF4y2BacgydF4y2Ba),gydF4y2BaCebpbgydF4y2Ba(gydF4y2BadgydF4y2Ba),gydF4y2Ba处于受控gydF4y2Ba(gydF4y2BaegydF4y2Ba)和处于分泌(gydF4y2BafgydF4y2Ba)从媒体或IL-17A-stimulated / J和影响HeJ肺成纤维细胞* * * P < 0.05, P < 0.01比较/ J vs影响HeJ(双尾学生的gydF4y2BatgydF4y2Ba以及)。gydF4y2BaIl17ragydF4y2Ba信使rna在未经处理的/ J和影响HeJ BMDC或肺成纤维细胞由实时聚合酶链反应(gydF4y2BaggydF4y2Ba)。代表了一到两个独立的实验结果(平均±s.e.m.威尔斯一式三份)。gydF4y2Ba
图5gydF4y2Ba
图5。C5缺陷之间的联系,IL-17A和IL-23生产gydF4y2Ba
C5-sufficient和C5-deficient菌株处理HDM中描述的方法。肺T的频率gydF4y2BaHgydF4y2Ba17细胞和IL-17A MFI分析流式细胞术和血清C5a衡量ELISA(显示为褶皱改变接受pbs老鼠)(gydF4y2Baa、bgydF4y2Ba)。BALB / c小鼠接受C5aR或IL-17A阻止抗体方法部分中描述。气道反应(gydF4y2BacgydF4y2Ba)和CD4的频率gydF4y2Ba+gydF4y2BaIL17AgydF4y2Ba+gydF4y2Ba细胞是由流式细胞术(gydF4y2BadgydF4y2Ba)* P < 0.05;* * P < 0.01(单向方差分析)。BMDCs BALB / c控制或gydF4y2BaC5argydF4y2Ba缺乏小鼠接受媒体或HDM(100µg /毫升)和IL-23上层清液进行了分析(gydF4y2BaegydF4y2Ba)、il - 6 (gydF4y2BafgydF4y2Ba)和IL-1β(gydF4y2BaggydF4y2Ba)生产。上层清液从HDM-treated BMDCs / J和影响HeJ老鼠IL-23化验(gydF4y2BahgydF4y2Ba)、il - 6 (gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)和IL-1β(gydF4y2BajgydF4y2Ba通过ELISA)生产* * P < 0.01;* * * P < 0.001(学生的gydF4y2BatgydF4y2Ba以及)。结果是代表每个应变一老鼠[4 - (gydF4y2Baa、bgydF4y2Ba);每组4 - 6小鼠(gydF4y2Bac, dgydF4y2Ba)或两到四个独立的实验意味着±s.e.m. 4个人样本,(gydF4y2Bae-jgydF4y2Ba)]。gydF4y2Ba
图6gydF4y2Ba
图6。补充因素3信号促进DC IL-23生产gydF4y2Ba
从野生型(BALB / c)和BMDCsgydF4y2BaC3argydF4y2BaKO小鼠接受媒体或HDM和IL-23上层清液进行了分析(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)、il - 6 (gydF4y2BabgydF4y2Ba)和IL-1β(gydF4y2BacgydF4y2Ba)生产,* * * P < 0.001(双尾学生的gydF4y2BatgydF4y2Ba以及)。BALB / cgydF4y2BaC3argydF4y2BaKO小鼠HDM暴露在方法部分描述评估气道功能(gydF4y2BadgydF4y2Ba),肺T的频率gydF4y2BaHgydF4y2Ba17细胞(CD4gydF4y2Ba+gydF4y2BaIL-17AgydF4y2Ba+gydF4y2Ba)细胞(gydF4y2BaegydF4y2Ba)和IL-17A MFI (gydF4y2BafgydF4y2Ba通过流式细胞仪组合P < 0.01,†††P < 0.001(双尾学生的gydF4y2BatgydF4y2Ba以及)。A / J和影响HeJ老鼠接受单一曝光PBS或HDM,牺牲了72 h后,肺是收获的RNA提取,基因的表达gydF4y2BaC3gydF4y2Ba(gydF4y2BaggydF4y2Ba),gydF4y2BaC3argydF4y2Ba(gydF4y2BahgydF4y2Ba)。# # P < 0.01, # # # P < 0.001(双尾学生的gydF4y2BatgydF4y2Ba以及)。代表三个独立的实验结果(意味着±s.e.m.四个人样本(gydF4y2Ba得了gydF4y2Ba),一个实验每组(5至6小鼠gydF4y2Bad egydF4y2Ba)或三个独立的实验(意味着±s.e.m.八个老鼠每组(gydF4y2Bag hgydF4y2Ba)]。gydF4y2Ba
图7gydF4y2Ba
图7。正反馈调节C3 / C3aR IL-17AgydF4y2Ba
主要从/ J小鼠气管上皮细胞,影响HeJ老鼠在媒体或培养100 ng / ml mIL-17A和gydF4y2BaC3gydF4y2Ba信息是由实时聚合酶链反应(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba),* * P < 0.01(双尾学生的gydF4y2BatgydF4y2Ba以及)。/ J小鼠治疗HDM或PBS和同形像或IL-17A阻塞马伯中描述的方法来量化C3a落下帷幕的ELISA (gydF4y2BabgydF4y2Ba),__ P < 0.05(双尾学生的gydF4y2BatgydF4y2Ba以及)。C3a BMDC上层清液的浓度(C57BL / 6)接受媒体或100 ng / ml IL-17A (gydF4y2BacgydF4y2Ba),# P < 0.05(双尾学生的gydF4y2BatgydF4y2Ba以及)中C3a浓度BAL / J小鼠接受rIL-17A (5 ug)气管内的(gydF4y2BadgydF4y2Ba)。代表一到两个独立的实验结果(平均±s.e.m.三到八个人样本)。* * * P < 0.05, P < 0.01,(双尾学生的gydF4y2BatgydF4y2Ba以及)。gydF4y2Ba
图8gydF4y2Ba
图8。C5a-induced il - 10调节通过吸引物/ AP-1 IL-23生产gydF4y2Ba
il - 10生产HDM-treated BMDCs (BALB / c)的介质,rC3a或rC5a (gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba),* * * * P < 0.05, P < 0.001(一维方差分析)。IL-23生产HDM-treated BMDCs (BALB / c)有或没有rC5a IgG1, anti-IL-10或rIL-10 (gydF4y2BabgydF4y2Ba)。IL-23 (gydF4y2BacgydF4y2Ba)和il - 10 (gydF4y2BadgydF4y2Ba)生产BMDCs (BALB / c)预处理和DMSO (1 h), SP600125, AS602868,或雷帕霉素,那么HDM(100µg /毫升)rC5a的存在与否。磷c-Jun和总c-Jun媒体- 264.7或C5a-treated生细胞(gydF4y2BaegydF4y2Ba)。264.7 AP-1活动原始细胞被视为表示(SP = SP600125) (gydF4y2BafgydF4y2Ba)。AP-1活动原始264.7细胞刺激表示(gydF4y2BaggydF4y2Ba)。gydF4y2BaIl23agydF4y2Ba启动子活性与p-cDNA3.1 co-transfected 264.7原始细胞,或向量包含c-Jun c-Fos互补脱氧核糖核酸(gydF4y2BahgydF4y2Ba)。gydF4y2Ba小君gydF4y2Ba和gydF4y2Ba”丛书gydF4y2Ba信使rna在/ J和影响测量HeJ BMDC (gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)。结果是两到三个独立实验的代表(平均±s.e.m.从4 - 8个人样本)。gydF4y2Ba
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评论gydF4y2Ba

  • 哮喘和过敏:补充IL-17轴在哮喘。gydF4y2Ba
    欧文·K。gydF4y2Ba 欧文·K。gydF4y2Ba Nat Immunol牧师。2010年10月,10 (10):676。doi: 10.1038 / nri2863。gydF4y2Ba Nat牧师Immunol》2010。gydF4y2Ba PMID:gydF4y2Ba20879164gydF4y2Ba 没有可用的抽象。gydF4y2Ba

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