文摘
哮喘的发病率一直积极与肥胖有关。哮喘由多样化的“表现型”反映出异质性的特征,包括对治疗的反应。目前作者检查是否身体质量指数(BMI)对安慰剂的反应的影响,以及两个哮喘控制药物。
一个事后分析池数据从四个双盲,安慰剂对照研究随机试验3073名中度哮喘成年人montelukast (n = 1439)、倍氯米松(n = 894)或安慰剂(n = 740)。主要终点是哮喘控制天;其他端点在一秒钟用力呼气量,β-agonist使用和夜间觉醒。使用BMI进行分析分类为正常(< 25.0公斤·m−2;52%的患者),超重(25 - 29.9公斤·m−2;肥胖(≥32%)和30.0公斤·m−2;16%)类别,以及BMI作为连续变量。
治疗组BMI平衡,哮喘控制的人口特征和参数。所有端点的安慰剂反应通常是低体重指数增加。同样,对吸入激素的反应降低,而应对白三烯拮抗剂保持稳定。
总之,事后本研究的数据表明体重指数可能会影响哮喘控制的自然历史(安慰剂)所反映的反应和不同可能影响响应两个活动代理,需要明确的测试在未来的前瞻性研究。
哮喘包含多个“表型”。临床表现等特点一样,生理研究和气道炎症的本质1同样清楚的是,个别患者不同药物的反应2。这种现象可能是最广泛的赞赏antileukotriene最近推出了类的(LT)代理,其疗效率已报告的范围从∼40 - 70%,根据检查结果变量3- - - - - -6。并不那么透彻,相当数量的哮喘病人也耐火材料与吸入糖皮质激素治疗3,7和β-adrenergic受体激动剂8。
变化响应性哮喘药物的潜在解释都是由基因决定的药物靶分子的差异表达9。虽然多态性或拼接变异基因编码LT生物合成的酶10,11和受体12,以及糖皮质激素受体13已报告,这是迄今为止,不确定的功能意义或可以只占一小部分哮喘控制药物治疗反应的变化14- - - - - -18。尽管最近的证据表明,吸烟可能会影响对吸入糖皮质激素的反应19的影响还知之甚少,后天因素对哮喘治疗的反应。
就像哮喘的发病率增加了在美国和其他发达国家在过去的20年20.,所以有肥胖21。事实上,这两个流行的关系存在22如图所示,识别许多流行病学研究的(尽管不是所有的研究22),肥胖是与相对风险增加有关哮喘的成年人21,23- - - - - -26和孩子27- - - - - -30.。有限的证据表明,肥胖也会增加哮喘的严重程度,随着减肥通过各种方式导致改善疾病控制在几个小系列31日- - - - - -35。然而,目前的作者都不知道任何研究探索肥胖可能影响响应性哮喘药物或安慰剂治疗本身。
,目前作者评估身体质量指数(BMI)之间的关系和治疗反应的执行措施事后建立数据库的分析从四个以前的安慰剂对照研究随机试验3073名成人中度哮喘患者治疗与安慰剂,anti-LT代理montelukast或吸入倍氯米松类固醇激素。本研究的结果指出,BMI作为先前未被发现的因素影响安慰剂反应在哮喘,并建议的可能性,它可能影响不同反应这两种控制器的药物。
方法
研究设计
分析提供证据进行微分montelukast的效果和患者吸入倍氯米松不同BMI。用于分析的数据汇集从四个多中心,随机,与这些相应平行的组织研究比较montelukast,倍氯米松和安慰剂。前两个相同设计试验(研究1和2)12周,双盲治疗期3,4。第二条相同设计研究(研究3和4)有六周,双盲治疗期5- - - - - -6。池数据从6 - 12周的研究被认为是合理的,因为两种活性药物的最大功效达到6周,和有效性测量6和12周的长期研究和发现是一致的。尽管如此,所有统计模型包含协议作为协变量调整小差异研究。
3073名符合条件的患者被随机分配,根据盲研究产生的分配安排赞助商,接收montelukast钠(10毫克的平板电脑,q.d。在晚上),二丙酸倍氯米松(吸入200μg(四个泡芙)b.i.d。),或安慰剂3:2:2(研究1和2)或3:3:1病人比率(研究3和4)。每个病人收到一片q.d。(积极或匹配的安慰剂)和一个剂量吸入器b.i.d。(积极或匹配的安慰剂)在双盲治疗期。
入选标准
所有四个研究的入选标准是相同的。男性和女性年龄≥15岁和≥1年临床症状的哮喘登记的历史。病人的哮喘治疗可能包括只有短效β-agonist(沙丁胺醇)随机的时候。唯一的四个研究允许任何形式的吸入类固醇除了随机治疗,只有155在整个研究的受试者使用吸入类固醇。患者符合随机,如果他们在一秒用力呼气量(FEV1)> 50%,< 85%的预测值静止,FEV至少增加了15%1后β-agonist管理局(证明两次)试车期间。此外,所有患者需要每天平均β-agonist使用大于两个泡芙基线试车期间。符合条件的患者不吸烟者至少1年招生之前,有吸烟史的不超过7 pack-yrs。
评估
受试者完成每日日记卡在所有研究的双盲治疗期。每日日记卡收集信息哮喘症状,哮喘发作(患者表示“是”或“否”),夜间觉醒和β-agonist使用(泡芙·天−1)。肺量测定法进行了在每次访问双盲治疗根据美国胸科学会可接受性和再现性标准使用一个标准的肺活量计。病人被要求停止使用吸入β-agonist 6 h在访问之前。
哮喘控制一天(ACD)被定义为一天不超过两个泡芙β-agonist使用(包括锻炼预防),没有夜间醒来的次数和哮喘发作。夜间觉醒的评估是基于病人的反应一个问题有四点量表(没有醒来= 0;一个觉醒= 1;不止一个觉醒= 2;彻夜= 3)。哮喘发作被定义为哮喘恶化导致计划外访问医生的办公室或急诊室,住院治疗或口服糖皮质激素治疗。
统计方法
指定的主要终点为这个二级集中分析四个研究ACD,表示为天的比例在研究。这个终点被选中,因为它包含了多个方面的哮喘控制。次要终点在FEV百分比变化1(表示在升),晚上和夜间醒来的百分比变化百分比β-agonist(泡芙·天使用−1)。
筛选访问测量身高和体重。患者分为三组根据他们的体重指数,定义如下:正常(< 25.0公斤·m−2)、超重(25 - 29.9公斤·m−2)和肥胖(≥30.0公斤·m−2)。修改意向处理方法,包括所有随机使用至少一个治疗患者测量。统计每个终点进行测试使用一个ANCOVA模型与因子治疗,协议,BMI和treatment-by-BMI交互,FEV底线1预测(%)作为协变量调整治疗严重性。
分析使用BMI作为three-category变量(正常、超重和肥胖),因为超重类别出现的行为类似于肥胖类别,单独分析使用一个两分的变量(正常与超重/肥胖)。额外的分析使用相同的协变量,但随着BMI作为连续变量。所有被宣布重大统计比较p < 0.05,和交互被宣布显著p < 0.10。
多变量模型拟合被用来探索每个终点的协变量的影响,使用BMI作为分类和连续变量和协变量评估基线的贡献的年龄、性别、种族(白色与其他),FEV1百分比(% pred)和β-agonist可逆性到模型中。选择最好的模型使用逐步向前和向后的选择过程进行模型拟合。
结果
人口统计资料
表1⇓总结患者基线人口统计数据和特点BMI类别。肥胖患者,平均年龄40岁,而平均年龄36岁的超重患者和正常体重患者的平均年龄28岁。超过80%的患者体重正常有过敏性鼻炎,相比之下,有76%的人超重和肥胖。正常体重的患者中,74%有FEV1≥60%,70%的患者超重和肥胖患者的68%。中位数FEV1% pred正常体重的患者68.1%,66.6%患者超重和肥胖患者为65.2%。
大约52%的病人在总人口在正常体重类别分类(BMI < 25公斤·m−2),32%的患者属于超重(25 - 29.9公斤·m−2),16%的患者分为肥胖(体重指数≥30.0公斤·m−2)。也出现了类似的BMI分布每个治疗组。治疗组被平衡的性别、种族、年龄、BMI, FEV1(L和% pred)和可逆性β-agonist比例三个BMI类别(表2所示⇓和3⇓)。
体重指数对哮喘控制的影响
ACD的分析是由治疗组和BMI类别。协变量模型中包括协议和基线FEV1(% pred)。安慰剂的病人在正常BMI类别有较高比例的ACD比超重或肥胖的患者(33.91%超重的比例为25.04%,p = 0.002;25.80%的肥胖,p = 0.026)。
montelukast在ACD的效果是类似的BMI在所有三个类别,但倍氯米松随BMI增加而降低(图1⇓)。当考虑两个治疗BMI的影响类别,平均placebo-adjusted(活跃值减去安慰剂值)ACD的比例也显著大于倍氯米松比montelukast病人在正常类别(18.6与9.5%,p < 0.001),但不是那些超重(18.8与15.7%,p = 0.248)和肥胖类别(13.9与13.4%,p = 0.895;图1 b⇓)。BMI类别之间的相互作用的假定值治疗组为0.130。使用相同的终点的ACD BMI在三类,分析多变量模型拟合,添加所有其他协变量基线基线FEV1% pred。在这个模型中,年龄、种族和基线FEV1协变量仍然重要,但估计治疗效果改变仅略从原始模型(倍氯米松为18.7%与montelukast为9.6%,收于18.6点与15.5%,14.3与13.2%正常、超重和肥胖类别,分别。
ACD的比例都有类似的超重和肥胖的类别(p = 0.847在上面的模型),证明结合成一个类别。超重和肥胖的类别后,与正常类别相比,BMI类别之间的相互作用的假定值治疗组为0.044,表明治疗组BMI在这两个不同的组合表现不同。在这两分的模型,而安慰剂的ACD的百分比为33.89%在正常组相比,超重/肥胖组的25.29% (p < 0.001)。
ACD的函数连续BMI是总结在每个治疗组如图2所示⇓。这些分析证实了上述建议由分类数据,治疗效果与BMI montelukast相对恒定的所有类别,但倍氯米松和安慰剂效果随BMI增加而降低。之间存在明显差异的三个治疗组BMI和ACD之间的关系。多变量模型配备治疗、协议、BMI和treatment-by-BMI交互与基线FEV因素1(% pred)作为协变量,列于表4⇓。R2这个回归值为0.107,表明协变量包括并不足以预测澳洲牧牛犬。然而,交互项的假定值治疗组和身体质量指数为0.016,表明是有区别与BMI不同治疗方法的效果。实际计算回归线的斜率与montelukast(−0.28)不显著(95%可信区间(CI): 0.66−-0.10,其中包括0),表明当调整模型中的其他因素,montelukast的功效与BMI并没有改变。倍氯米松和安慰剂与体重指数显著的斜坡,−1.10(95%置信区间CI: 1.54 - 0.66−−)和−0.87(95%置信区间CI: 1.42 - 0.32−−),分别。
其他功效的结束点
分析也进行了检查,如果BMI对治疗的反应有影响的百分比变化FEV的基线1,晚上清醒和百分比变化的百分比从基线β-agonist使用。所有这些端点的响应的安慰剂的超重和肥胖的类别是低于正常的响应类别。从基线FEV百分比变化1为4.66%(95%置信区间CI: 2.99 - -6.33), 1.46(−0.65 - -3.57)和0.50(−2.42,3.43)正常、超重和肥胖类别,分别。夜醒的百分比,安慰剂反应是42.10%(38.77 - -45.44),51.24(47.01 - -55.47)和49.76(43.86 - -55.67)正常,超重和肥胖的类别,分别。最后,对于基线的变化百分比β-agonist使用安慰剂反应是9.58%(95%置信区间CI: 4.88 - -14.27), 3.51(−2.45 - -9.48)和4.91(−3.52 - -13.33)的正常、超重和肥胖类别。
对于FEV1BMI范畴的交互的假定值治疗组0.379使用BMI的三类,也表明没有统计学差异对不同分组的BMI治疗终点。倍氯米松,FEV的百分比变化1正常是15.50%,15.38% 12.13%超重和肥胖的类别。montelukast, FEV的百分比变化1是正常的,10.84% 10.26% 8.95%超重和肥胖类别。
夜醒的百分比,BMI类别之间的相互作用的假定值治疗组0.059使用BMI的三个类别,确认的结果为不同的分组统计上显著差异的BMI治疗(定义为p < 0.10)。晚上醒着更大的百分比在超重和肥胖的分类比正常组在两个治疗组。倍氯米松,26.19%正常BMI组为30.76%肥胖组和28.55%的肥胖组。montelukast, 32.59%正常BMI组为32.37%肥胖组和36.54%的肥胖组。
β-agonist使用,BMI类别之间的相互作用的假定值治疗组0.429使用BMI的三类,表明没有统计学差异对不同分组的BMI治疗终点。montelukast,改善β-agonist比例为正常使用是29.5%,29.2%,30.3%超重和肥胖的类别。倍氯米松,改进了41.3%比例正常,36.8% 33.0%超重和肥胖类别。
倍氯米松和montelukast Placebo-adjusted反应FEV的百分比变化1,晚上清醒和百分比变化的百分比在β-agonist使用图3所示⇓。
讨论
一个广泛的文献表明,超重和肥胖的状态代表哮喘发展的一个重要危险因素。然而,BMI和哮喘之间的关系的信息控制是有限的几个小系列的哮喘患者手术前后诱导研究或医学监督减肥。目前在这项研究中,作者利用现有数据库的四个注册试验超过3000中度哮喘患者随机安慰剂治疗,吸入倍氯米松或口头montelukast。在这些试验中,符合研究药物验证了超过90%。这项研究提供了两种小说类型的信息。首先,安慰剂治疗患者的分析表明,BMI增加负面影响哮喘的自然历史在6或12周的后续护理。其次,分析montelukast beclomethasone-treated病人建议,第一次,哮喘治疗和BMI的影响反应可能这样做两个控制器不同代理。
研究患者的哮喘的诊断建立了记录FEV≥15%的增长1β-agonist使用后在前两次条目。存在显著的慢性阻塞性肺疾病研究的患者不太可能针对他们的年龄(平均年龄:33岁)和7 pack-yrs的最大允许吸烟史。在基线,接受调查的患者有中度哮喘,根据FEV异常1,平均救援β-agonist使用b.i.d。每周和夜间醒来几个晚上。哮喘严重程度在基线是适度,但值得注意的是,更大的个人超重和肥胖组,低FEV如图所示1(% pred)和更大的β-agonist日常使用。出现呼吸道症状和肺功能受损的肥胖可能反映了过程除了哮喘,如机械限制和退化,重要的是要注意,β-agonist可逆性的程度相当于在BMI地层;这一目标参数强烈表明,被评估高BMI组确实是哮喘。另一个反对仅仅增加主观不适增加BMI是两个活动治疗显示不同的效果在ACD增加BMI。
不足为奇的是,患者年龄与体重指数相关;然而,随后的多变量分析表明,年龄不占观察各组之间的差异。治疗组平衡人口特征,哮喘控制和肺功能的参数。尽管大约一半的患者分类研究,根据BMI,超重或肥胖类别,肥胖的流行率在目前研究人口(16%)实际上低估了患病率闻名整个美国的人口(21%)21和个人与当前哮喘(27%)36。
适度改善肺功能和哮喘症状评分普遍接受安慰剂的患者中观察到参与哮喘治疗的对照试验。这样的改进是通常归因于医疗接触频繁,提高吸入器技术和意识的增强等因素诱发哮喘。这是信息检查BMI安慰剂反应的影响。接受安慰剂的患者在超重和肥胖的分类表现出显著降低的百分比比正常BMI ACD类别。安慰剂组之间的差异8.9% ACD正常、超重/肥胖类别代表了75%的观察治疗montelukast和安慰剂之间的区别,使用随机患者四个试验,转化为一个额外的月每年控制正常BMI患者相比,超重和肥胖的患者。此外,BMI评估作为连续变量时,安慰剂治疗患者的百分比ACD模型中的所有其他因素的调整,,因此,调整的哮喘严重程度,随BMI增加而降低,显著的斜率为-0.87。此外,晚上清醒的比例增加,FEV的改善1在安慰剂组随BMI增加而降低。同样,研究改善的百分比β-agonist使用较小的超重和肥胖组与正常BMI组(分别为4.91%和3.51,相比之下,9.58%)。因此,轻微的哮喘严重程度的差异在BMI组参加基线随访间隔期间变得更大。在一些26,37,38,但不是全部27,30.之间的联系,研究肥胖与哮喘患病率女性尤为明显,和类似的性别与BMI已经报道了哮喘严重程度的关系39。然而,在目前的研究人口、性别不是一个重要的协变量的多变量分析。这是显而易见的,反应活性哮喘药物必须纠正安慰剂反应,安慰剂反应可能迄今为止未被欣赏的事实本身受到BMI有重要意义的设计和解释哮喘治疗试验。
被认为与安慰剂、ACD的比例也显著降低了与倍氯米松患者BMI的增加。这是观察到的分类和连续分析。当调整的安慰剂反应,ACD的百分比和其他端点倍氯米松治疗没有显著受到体重指数的影响。这些数据表明,虽然反应与体重指数增加,倍氯米松减少增量比安慰剂增加也能减少患(BMI)仍然相对稳定。
BMI的影响在应对montelukast从根本上不同于观察安慰剂或倍氯米松。改进与montelukast ACD的比例没有显著减少体重指数增加,在分类或连续分析。然而,由于ACD的百分比随BMI增加当服用安慰剂,placebo-adjusted得益于montelukast实际上随着体重指数的增加而增加。尽管积极治疗代理人相对于安慰剂是有益的在所有BMI类别,montelukast的好处与倍氯米松相对于安慰剂被随BMI。在正常BMI,倍氯米松明显优于montelukast ACD的百分比;然而,区别很小,不是超重显著的个体,和几乎没有差异的百分比ACD的肥胖。多变量分析证实,BMI坚持治疗反应的影响,即使在其他变量的存在影响哮喘控制。
这些结果提供了可能的新见解的异质性治疗对哮喘控制剂的反应。不过,必须强调,目前的调查使用事后或从以前的临床试验获得的数据进行了二次分析。这样,问题解决在本质上是探索性的,结果应该仅仅被视为假设生成。随后的前瞻性研究将是必要的,以确定如果体重指数是一个相关的考虑在选择哮喘吸入皮质类固醇和anti-LT类之间的控制器。连同最近的数据表明吸烟状态是一个重要的决定因素的哮喘患者吸入反应19和系统性40糖皮质激素,目前的结果与BMI强调简单的后天因素的重要性,不同于遗传因素可能影响治疗对药物的反应。当然,很可能确实多种遗传和后天因素和相互作用在决定这样的反应。
LTs组成只有一个调解人的无数类哮喘炎症和支气管痉挛。治疗反应的事实montelukast似乎随着BMI增加表明,哮喘的超重和肥胖可能是LT-driven形式的哮喘超过正常BMI的个人。这可能是因为之前的演示41,42LT生物合成能力和表达LT生物合成途径中的酶可以调节在体外和在活的有机体内adipocyte-derived瘦素的激素的血清水平平行全身脂肪量43,44,越来越多的涉及的中介炎症45和免疫反应46,以及过敏性哮喘47。可以推测的是瘦素可能会提供一个联系增加BMI和LTs作为介质的相对重要性驾驶哮喘。但必须强调,LT水平并不以细胞或相关研究病人的体液,和其他机制可以解释BMI和对治疗的反应之间的关系。当然,确认BMI对响应的影响的其他药物,抑制肝合成或受体将增强的可能性,本研究的数据反映了特定机械LTs在肥胖和哮喘之间的联系。越来越认可的是,肥胖导致全身炎症状态48,49。然而,增加BMI并不代表你就是类似的响应增加倍氯米松表明增加哮喘炎症存在于超重/肥胖可能相对corticosteroid-resistant。这种皮质类固醇电阻是否可能解释,例如,通过更为中性的气道炎症在肥胖还有待确定。然而,值得注意的是一个重要的文献表明,LT合成皮质激素在人类哮喘患者是耐火材料50。
必须承认目前研究的一些局限性。首先,正如上面所提到的,它使用了事后分析;虽然未来的评估将是可取的,但三个治疗组平衡BMI分布以及其他变量。尽管有其局限性,有二次分析的一个重要地方的上下文中的分析来自临床试验的数据。其次,虽然大部分拉美裔患者表示,研究人口包含一些黑色的病人。因此,它不可能概括的结果这个人口。第三,观察到的数量级差异小,不得临床意义;但是,它们表明趋势,和被测试的概念值得未来前瞻性研究。另外,很明显,BMI和ACD的百分比之间的关系montelukast组比,BMI和FEV之间1。有足够的先例让FEV在各种措施和结果1特别是1,5。
从目前的研究三个重要结论。首先,第一次,这些数据表明,身体质量指数影响安慰剂反应在哮喘。其次,身体质量指数是一个重要的决定因素的反应积极治疗,需要在将来的研究中考虑。第三,不同的响应montelukast和倍氯米松身体质量指数可能是重要的考虑在个人成人哮喘患者治疗选择。一个微分montelukast对反应的影响与倍氯米松可能提供线索到肥胖的机制调节哮喘炎症。
确认
作者想感谢j . Pawlowski手稿准备提供帮助。
- 收到了2005年7月1日。
- 接受2005年11月4日。
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