抽象的
本文件为严重哮喘管理提供临床建议。综合证据合成,包括荟萃分析,总结了与欧洲呼吸协会/美国胸部社会工作组问题相关的所有可用证据。188bet官网地址使用该等成绩(建议,评估,开发和评估)方法的成绩(评估,评估,发展和评估)方法评估了证据,结果总结了证据简介。讨论了证据合成并通过哮喘专家的多学科工作队制定的建议,他提出了关于六个具体问题的具体建议。在考虑到所需和不良后果的平衡后,证据质量,可行性和各种干预措施的可接受性,工作队提出了以下建议:1)建议使用抗白细胞介素(IL)-5和抗IL-5受体α对于严重的不受控制的成人嗜酸性嗜酸性哮喘表型;2)建议使用血液咽切口≥150μL−1指导成人重症哮喘患者抗il -5启动;3)建议考虑特异性嗜酸性粒细胞(≥260 μL)−1)呼出的一氧化氮部分(≥19.5ppb)切断,以鉴定具有对抗IgE治疗的最大可能性的青少年或成人;4)建议使用吸入的Tiottopium为青少年和成年人具有严重的哮喘,尽管全球哮喘(GINA)步骤4-5或国家哮喘教育和预防计划(NAEPP)步骤5疗法;5)表明慢性大环内德治疗的试验,以减少持续症状或不受控制患者的哮喘加剧,无论哮喘表型如何,疗法6)建议使用抗IL-4/13对成年嗜酸性哮喘的成人患者,并且对于具有严重皮质类固醇依赖性哮喘的患者,无论血液粒细胞水平如何。应重新考虑这些建议,因为新的证据可用。
抽象的
ERS/ATS工作组就重症哮喘的新疗法,特别是用于2型高哮喘的生物制剂、抗毒蕈碱类药物和大环内酯类药物,以及用于预测治疗反应的生物标志物的使用提出建议http://bit.ly/2kZLRaD
介绍
2014年,欧洲呼吸188bet官网地址学会(ERS)/美国胸科学会(ATS)发布了首个成人和学龄儿童严重哮喘指南[1].严重的哮喘被定义为[1]:
When a diagnosis of asthma is confirmed and comorbidities addressed, severe asthma is defined as “asthma that requires treatment with high dose inhaled corticosteroids […] plus a second controller (and/or systemic corticosteroids) to prevent it from becoming ‘uncontrolled’ or which remains ‘uncontrolled’ despite this therapy”.
强调了确认哮喘诊断和排除其他可能类似哮喘的情况的必要性。此外,该指南认识到,严重哮喘是一种由表型(如严重嗜酸性粒细胞哮喘)组成的异质性疾病,并对痰嗜酸性粒细胞计数和呼出的一氧化氮分数(Feno.)来指导治疗。对甲氨喋呤、大环内酯类抗生素、抗真菌药物、支气管热成形术和抗ige抗体omalizumab在严重哮喘中的使用也提出了建议。
这项目前在2017年开始的工作的指导方针也是一个人/ ATS合作,鉴于对严重哮喘的新治疗的快速引入,特别是批准用于严重嗜酸性哮喘的新生物治疗方法。使用PICO(患者人口,干预,比较和结果)格式制定了六个具体和重要问题。级别(建议,评估,发展和评估等分级)方法用于评估证据的实力和制定建议[2].
专责小组选出并编制的六个问题载于表格1.
在工作队的审议期间,它变得清楚的是,白细胞介素-4受体α(IL-4Rα)阻滞剂Dupilumab,其调节IL-4和IL-13的影响,将由监管机构获得批准,所以第六个PICO被提起,最初没有被考虑。目前的工作队专注于这些特定的PICO,与第一个工作队不同,没有考虑严重哮喘的总体管理策略。
方法
在以前的ERS/ATS指南和《美国医师学会指南》中都有详细描述用于开发问题、评估结果、选择研究、综合、制定和评估证据的方法补充材料[3.,4].
团体组成
ERS和ATS选择了工作组联合主席(费尔南多霍尔义和安迪·布什),他领导了该项目并选择了其他小组成员,他们包括23名临床医生和研究人员,具有严重哮喘和两名严重哮喘患者代表(BettyFrankemölle和Dominique Hamerlijnck)。由IRS高级方法医生(Thomy Tonia)领导的两位方法(David Rigau和Rebecca L. Morgan),监督和确保所有方法所需的方法得到满足。通过工作队的成员(Diogenes S.Ferreira和Sarah Diver)和外部委托(Iberoamerican Cochrane Centre,巴塞罗那,西班牙)进行系统的评价和应用。方法论家参加了工作队会议,但没有参与制定建议并没有投票权。
共同主席和小组成员讨论了证据并提出了建议。证据概要和证据到决策表(补充材料)与GreadlePro指南开发工具开发(gradepro.org),以促进讨论,然后对建议进行表决。所有小组成员都透露了他们的利益冲突。两位共同主席都被要求在哮喘管理方面没有利益冲突。有相关利益冲突的个人参与了关于证据的讨论,但没有参与就他们有相关利益冲突的问题提出建议。
主要在成年人的治疗组之间的最小临床重要差异(MCID)(用于根据成绩判断不精确),包括以下绝对减少:St George的呼吸问卷(SGRQ)评分变化4分,哮喘控制问卷(ACQ-5,ACQ-6和ACQ-7)得分变化0.5点,哮喘质量问卷(AQLQ)评分0.5分和强制呼气量在1 S(FEV1)变化0.23 L(较基线变化10.38%)[5- - - - - -7].
文献搜索
图书馆员(Shandra Knight和Liz Kellermeyer)在2008年开始,从2008年开始并在9月27日开始最新的更新,在Medline In-Production,Medline,Embase和Cochrane中央登记册中进行了文献中的搜索策略,并在9月27日之前进行了最终更新,2018年。选择这些日期以捕获自前一个人/ ATS指南以来捕获严重哮喘疗法的发展。文献搜索包括随机临床试验的系统评价,包括(中等至严重)哮喘群,接受了感兴趣的干预措施。我们排除了第1阶段(药代动力学或药效学研究),现实生活非损害扩展研究和研究仅以抽象形式报告(如。海报或国会演示)。
结果仅限于人类受试者,并以英语报告。每个策略都注入了医疗主题标题和文本词汇,以获取哮喘主题的文本,有针对Picos中定义的特定概念的搜索路核。为了补充电子搜索,联系专家,并进行了参考清单。
证据综合
每项研究中提取研究特征,参与者的类型,干预,结果措施和结果。如果数据适用于池,则使用Review Manager 5.3版(北欧Cochrane Center,丹麦)使用Meta-Analysis估算效果。对于元分析,除非另有说明,否则使用随机效果模型。除非另有说明,否则将二分法结果报告为相对风险,并且持续结果是平均差异。在随附的文件中报告了绝对差异补充材料.对证据质量的判断由工作队成员审查,并由ERS方法学家(Thomy Tonia、David Rigau和Rebecca L. Morgan)验证。
制定和分级建议
证据简介已送交工作组成员审查。使用一个面对面的迭代协商过程通过通过电话会议和电子邮件,最后由没有相关冲突的工作组所有成员投票,根据下列考虑提出建议:干预的可取(好处)和不可取的后果(负担、不良影响和成本)的平衡、证据的质量、患者的价值观和偏好以及可行性。
当专家小组确定可取的结果大于不可取的结果时,就会提出支持或反对干预的强烈建议(或相反的建议反对干预)。一个强有力的建议是大多数知情的患者都会遵循的。
当专家小组不确定干预的可取结果大于不可取结果时,就会提出支持或反对干预的有条件建议(或相反的反对建议)。不确定的原因包括证据质量低或非常低,理想和不理想的结果被精细地平衡,综述研究中的人群不一致地符合ERS/ATS严重哮喘标准,或潜在的价值观和偏好发挥着重要作用。有条件的建议表明,知情的患者可能会对是否进行干预做出不同的选择。
结果
问题1:是否应该在成人和严重哮喘的成人和儿童中使用单克隆抗IL-5抗体?
IL-5是导致哮喘嗜酸性炎症的主要细胞因子。针对IL-5的单克隆抗体(mepolizumab, reslizumab)或其受体IL-5Rα (benralizumab)在改善哮喘相关结果的随机对照试验中被发现有效,目前已获得美国联邦药品管理局(FDA)/欧洲药品管理局(EMA)的批准。我们确定了12项符合纳入标准的随机对照试验[8- - - - - -19].我们只纳入了接受FDA/EMA许可剂量或来自2期benralizumab试验的20 mg皮下剂量的参与者的数据。这些试验的荟萃分析的证据将在下一节总结。哮喘加重、症状、哮喘控制、生活质量、全身皮质类固醇的使用和不良事件被认为是“关键结果”。肺功能的改变被认为是一个“重要”的结果。
证据摘要
Mepolizumab
三项针对青少年和成人的研究符合纳入标准[8- - - - - -10].所有三种都是随机安慰剂对照试验,患有严重的嗜酸性嗜酸性哮喘患者(血嗜酸性粒细胞计数≥300μL−1在筛选之前的12个月或≥150μL之前−1在筛选/口服皮质类固醇(OCS)优化期)期间,该工作组考虑代表ERS/ATS严重哮喘指南所定义的严重哮喘受试者人群。两项研究要求患者在前一年至少有两次病情加重,尽管常规使用高剂量吸入皮质类固醇(ICS)和另一个控制器[9,10,而另一项研究则调查了mepolizumab在ocs依赖性哮喘中的类固醇保留效应[8].
Mepolizumab治疗与任何加重率降低50%相关(比率为0.5,95% CI 0.39-0.65;绝对风险0.92与1.69事件·病人−1·年−1)急诊部门访问或住院治疗的加剧(率为0.36,95%CI 0.20-0.66;绝对风险0.05与0.15事件·患者−1·年−1).与安慰剂相比,分配给Mepolizumab的那些人经历了绝对的0.43点减少(IE。ACQ-5(95%CI -0.56-0.31点)和绝对7.14点减少(IE。改善)(95% CI - 9.07 - 5.21分)。在一项涉及135例患者的研究中,与安慰剂相比,Mepolizumab导致维持性OCS剂量中位数(95% CI 20-75%)降低了50% [8].美泊珠单抗对FEV的影响1小于MCID阈值。
Reslizumab
包括五项随机对照试验的四个出版物符合纳入标准[11- - - - - -14].Castro.et al。[13]两份重复试验报告。除了成年参与者之外,其中三项五次随机对照试验包括青少年[11,13].所有研究除外[12[包括患有混合严重程度(中度和严重)哮喘的患者。三种随机对照试验使用血液嗜酸性粒细胞的含有标准≥400μL−1[11,13,14[一种随机对照试验使用痰嗜酸性粒细胞≥3%[12].一项随机对照试验包括未选择血液嗜酸性粒细胞计数的参与者,但随后进行了一个亚组分析,使用血液嗜酸性粒细胞截止量为400µL−1[14].总体而言,脱血清可治疗的治疗与任何加重减少54%(速率比0.46,95%CI 0.37-0.58;绝对风险0.84与1.81事件·病人−1·年−1)相对于安慰剂和急诊部门访问或住院治疗的加剧减少33%(率为0.67,95%CI 0.39-1.17;绝对风险0.077与0.12事件·病人−1·年−1).Reslizumab治疗也降低了患者至少一次恶化的风险(29.2%)与46.7%;风险比0.63,95%CI 0.53-0.76)。在研究参与者中,达到严重哮喘的诊断标准,Reslizumab治疗与具有一个或多个恶化的风险的风险降低60%(7.5%与18.9%;风险比0.40,95% CI 0.13-1.20)
相对于安慰剂组,分配给reslizumab组的受试者绝对下降了0.26点(IE。ACQ-7的改善(95%CI -0.33 -0.18点)和绝对0.28点增加(IE。(95% CI 0.17-0.39分)。瑞单抗对FEV的影响1没有越过mcid阈值。
北大利关
评估Benralizumab的五项随机对照试验符合纳入标准[15- - - - - -19].四项研究包括中度或严重哮喘患者的混合患者[15- - - - - -18].五项随机对照试验中有两项包括了青少年和成年参与者[15,17].一项研究调查了本土依赖哮喘中巴罗替税物的类固醇保留效果[18].
总的来说,贝纳利珠单抗治疗与任何加重率降低42%相关(比率0.58,95% CI 0.47-0.73;绝对风险0.64与1.19事件·患者−1·年−1)和一种或多种加重患者数量减少38%(35.9%)与51.1%;相对于安慰剂,风险比0.62,95% CI 0.36-1.06)。在符合ERS/ATS诊断严重哮喘标准的研究参与者中,benralizumab治疗与恶化减少55%相关(一个或多个恶化的患者数量为23.3%与52%;风险比0.45,95% CI 0.28-0.72)。需要急诊科就诊或住院的患者也减少了(比率为0.45,95% CI为0.14-1.47;绝对风险0.043与0.18事件·病人−1·年−1)和符合ERS/ATS诊断严重哮喘标准的患者(比率比0.07,95% CI 0.01-0.63;绝对风险0.02与0.32事件·患者−1·年−1)
与安慰剂组相比,benralizumab组的受试者绝对下降了0.29点(IE。改善)(95% CI - 0.4 - 0.17分),绝对增加0.32分(IE。(95% CI 0.19-0.45分)。benralizumab对FEV的影响1低于MCID。在最后一次随访(第28周)时,安慰剂组(n=75)的OCS中位剂量较基线(范围)减少25.0% (-150-100%),benralizumab组(n=73)的中位剂量减少75.0% (-50-100%)[18].
不利影响
与安慰剂相比,对参与者的任何不良事件的风险比为Mepolizuab的0.93(95%CI 0.88-0.99)(74.8%)与79.6%),瑞利单抗0.88 (95% CI 0.81-0.96) (67.1%)与benralizumab为0.96 (95% CI 0.91-1.01) (73.6%)与75.5%)。同样,当参与者被分配到抗il -5策略药物时,严重不良事件的风险更低(补充材料).这些药物的严重哮喘恶化的降低可能导致任何不良事件的风险较低。
数据可用与毒品有关所有三个mepolizumab试验的不良事件,但只有五个reslizumab试验中的两个和五个benralizumab试验中的一个。这些数据显示,相对于安慰剂,分配给mepolizumab的参与者发生药物相关不良事件的风险更高(13.3%)与9.2%;风险比1.35,95% CI 1.01-1.80),分配给reslizumab组的风险较低(8%与11.9%;风险比0.69,95%CI 0.44-1.09)和分配给Benralizumab的风险更大(13.3%)与9.2%;风险比1.46,95% CI 0.96-2.21)。由于结果与药物相关的不良事件并没有预先定义,工作组成员没有考虑这一结果对效果证据的总体确定性。
好处
抗IL-5和抗IL-5Rα疗法减少了严重嗜酸性嗜型哮喘患者的恶化和住院治疗。Mepolizumab和Benralizumab有效降低皮质类固醇依赖性严重哮喘患者的维持症剂量。
危害
所有三种抗IL-5策略药物都耐受良好。与安慰剂相比,不利影响的频率相似。
结论
一种抗il -5策略可减少重症嗜酸性哮喘患者的病情加重。Mepolizumab和benralizumab在减少皮质激素依赖性哮喘OCS剂量方面是有效的。对哮喘控制、生活质量和FEV的影响1对所有药物都是适度的,没有达到MCID阈值。
研究需求和其他考虑因素
需要进行直接比较,以进一步指导抗il -5药物的选择。预测抗il -5治疗反应的最佳生物标志物和血液嗜酸性粒细胞阈值存在不确定性。除了血液嗜酸性粒细胞外,抗il -5治疗的疗效还取决于既往哮喘加重的程度。在考虑这种治疗形式的临床和成本效益时,应该考虑到这一点。目前还没有来自青少年的mepolizumab和reslizumab的数据,而对于benralizumab,有关于少数患有严重哮喘的青少年的数据。没有关于5岁以下儿童的数据。因此,需要更多的证据来为儿科年龄组提供更高质量的建议。
别人在说什么
2019年全球哮喘倡议(GINA)指南[20.]和国家卫生和保健卓越研究所(NICE)技术评估指南[21- - - - - -23包括mepolizumab, reslizumab和benralizumab作为严重嗜酸性哮喘的附加治疗选择(GINA步骤5)。
人/ ATS的建议
我们建议一个anti-IL-5策略作为附加治疗成年人严重不受控制的哮喘患者与嗜酸性粒细胞的表型和那些患有严重corticosteroid-dependent哮喘(工作组给这一个条件推荐因为在研究入选标准不一致与人一致/ ATS严重哮喘定义)。
讲话
这些药物的高成本及其对实施的成本效益,公平和可行性的影响必须通过临床医生来称重,与所有抗IL-5和抗IL-5Rα策略药物显示的哮喘结果有关的益处[24].由于接受治疗的青少年或儿童数量有限,专责小组无法提供在该年龄组使用抗il -5和抗il - 5r α抗体的建议。
问题2:在成人和儿童重症哮喘患者中,是否应该使用单克隆抗il -5或IL-5Rα抗体来指导开始治疗?(选择生物标记Feno.,外周或痰嗜酸性粒细胞和血清骨膜蛋白)
证据摘要
我们在12 - 75岁的儿童和成人中确定了12项抗il -5治疗的随机对照试验,评估了血液或痰中嗜酸性粒细胞水平升高或降低的亚组个体对治疗的差异反应后HOC.分析[10- - - - - -17,19,25,26].一项研究是对mepolizumab治疗反应性的两项随机对照试验的荟萃分析S.C.以及75毫克静脉注射剂量,根据血液嗜酸性粒细胞水平进行分析[26].值得注意的是,四项研究只招募有嗜酸性哮喘的证据的主题,定义为乳蛋白粒细胞≥3%或血液粒细胞含量≥300μL−1[11- - - - - -13,25].其中6项研究包括年龄≥12岁的儿童[10,11,13,15,17,26].最常见的生物标志物是血液嗜纤过计数。只有一项研究评估了痰嗜酸性粒细胞水平[12].另外一项研究评估是否存在持续升高的痰或血液粒细胞的存在是治疗失败的指标,并证明了添加交替的抗IL-5策略[27].
评估基线血液粒细胞水平的截止,因此对嗜酸性粒细胞的定义,在抗IL-5策略中变化。Mepolizumab的研究特异性评估了血液嗜酸性粒细胞的切断≥150μL−1.对于Mepolizumab,具有73%(95%CI -82-59%)的恶化,血液嗜酸性粒细胞含量≥500μL−1相比之下,其他所有嗜酸性粒细胞水平≥150µL的组降低36-39%−1.值得注意的是,具有嗜酸性粒细胞水平≥150μL的受试者−1在这些研究中,有近四分之三的人患有严重哮喘。接受reslizumab治疗的患者基线嗜酸性粒细胞水平≥400µL−1加剧的减少54%;较高的截止截止与加剧的减少无关。对于Benralizumab,截止≥300μL−1与加剧的显着减少有关;然而,目前尚不清楚最佳截止值,因为甚至是嗜酸性粒细胞水平<300μL的受试者−1病情减轻了
对于对哮喘控制和生活质量的影响,数据再次因抗IL-5策略而变化;在基线嗜酸性水平≥150μL的那些中−1美国63%的患者接受了美泊珠单抗治疗与41%用安慰剂处理的41%从ACQ-5(风险比1.53,95%CI 1.27-1.84)中从基线获得≥0.5点减少。哮喘控制的改善在嗜酸性粒细胞基线水平较高的那些中相似(≥300或≥500μL−1).对于benralizumab,仅研究对象基线嗜酸性粒细胞水平≥300µL−1经历了哮喘控制的显着改善,评估为基线的ACQ-6评分的变化(平均差异-0.28点,95%CI -0.41-0.15点),而嗜酸性粒细胞水平<300μL的那些−1没有(平均差异-0.20点,95%CI -0.44-0.3点)。类似地,用于脱血清,截止嗜酸性粒细胞水平≥400μL−1与基线- 0.27分(95% CI - 0.36 - 0.19分)相比,与改善哮喘控制相关(ACQ-7的平均差异),而嗜酸性粒细胞水平<400 μ L−1没有显着的好处(-0.12点,95%CI -0.33-0.09点)。痰嗜酸性粒细胞水平仅在Reslizumab的一项研究中考虑[12]和痰液浓度分为≥10%和<10%。两组间哮喘控制水平无统计学差异。有一个趋势,较高的血液嗜酸性粒细胞水平与哮喘控制的更大改善有关。
另一项未纳入meta分析的研究评估了体重调整后的治疗反应注射。Reslizumab用于之前接受100mg治疗的患者S.C.mepolizumab [27].据报道,嗜酸性粒细胞(血液>300μL持续高水平−1用Mepolizumab的响应者治疗后和痰> 3%。在这些受试者中,给予重量调节剂量的雷下列毒。发现,通过添加重塑,可以进一步改善嗜酸性粒细胞的症状和减少。这些数据表明,由于高痰或血液粒细胞水平的表现出不受控制的嗜酸性炎症的证据可用于确定哪些受试者可能受益于额外的抗IL-5策略;但是,这需要进一步确认。
好处
特定的截止血液嗜酸性粒细胞计数预测改善的哮喘控制和加剧的减少在抗IL-5策略中不同。然而,有很低的质量证据表明莫博泽姆人们可以在基线血液粒细胞≥500μl患者中减少恶化的情况下提供进一步的益处−1与嗜酸性粒细胞水平<150、150 - <300和300 - <500 μ L相比−1.
危害
有5项研究评估了benralizumab或reslizumab的不良事件[11,13- - - - - -17].Mepolizumab的数据并未评估基于血液嗜酸性粒细胞水平的不良事件率的差异。那些更高的人之间不利事件没有差异与低中人的嗜酸性粒细胞计数。对于Reslizumab,只有基线嗜酸性粒细胞≥400μL的受试者−1在筛查期间招募;与基线嗜酸性粒细胞患者≥400μL的患者相比,在招生时没有关于嗜酸性粒细胞计数的数据的最少的不良事件。−1.嗜酸性粒细胞计数≥400μL的那些人之间存在不良事件的数量减少了5%−1虽然统计学相关,但可能没有临床意义。现在,最近的研究表明,分别在长期使用期间维持足够的安全性,可分别保持足够的安全性,高达2和4.5岁28,29].
其他的考虑
大多数研究集中在血液嗜酸性粒细胞作为生物标志物,而痰嗜酸性粒细胞的数据有限,没有相关数据Feno.或血清骨膜素。可以在任何标准实验室中测量血嗜酸性粒细胞,从而增加其作为生物标志物的可行性;然而,可能需要额外的测试以确定基线水平,特别是在患者或最近服用全身皮质类固醇中的患者。它比痰嗜酸性粒细胞水平更容易接受,目前仅在专门中心进行。应该指出的是,可能存在以外的原因(如。寄生虫感染),特别是在低收入和中等收入的环境中。
评估抗IL-5药物研究的评估响应的截止,并且没有数据比较使用不同的截止水平的治疗方案。最后,大多数抗IL-5策略使用基于随机对照试验数据的固定剂量方案,提出剂量反应的高原;然而,一项研究表明,尽管抗IL-5策略,持续性嗜酸性粒细胞应该被认为是使用体重调整剂量方案附加重塑的机会[27].
结论与研究需要
尽管数据表明,血液嗜酸性粒细胞计数较高的受试者从抗il -5策略中获益更多,但我们综述的证据并没有表明血液嗜酸性粒细胞的特定水平≥150µL−1对于Mepolizumab,≥300μL−1对于Benralizumab和≥400μL−1因为reslizumab是一个绝对反应阈值,因为在低于这些值的一些患者中仍然可以观察到临床获益。基于目前可用的证据(非常有限),痰中嗜酸性粒细胞可能不会比血中嗜酸性粒细胞水平更有助于预测反应。
确定患者的基线嗜酸性粒细胞计数可能需要多于一个测量,因为该生物标志物是高度可变的,并且通过全身皮质类固醇和IC显着减少。与在临床稳定期间测量的那些相比,尚未知道在哮喘加剧期间获得的嗜酸性粒细胞水平是更好的治疗响应预测因子。未来的研究应该专注于为成人和儿童开发额外的非侵入性生物标志物,这些人可以在护理点用于预测对不同抗IL-5战略的响应性。
别人在说什么
2019年GINA指南[20.建议尽管患有血液嗜酸性粒细胞≥300μL的血液粒细胞≥300μL,但仍然对仍然不受控制的患者使用抗IL-5和抗IL-5Rα策略−1.
人/ ATS的建议
我们建议血嗜酸性粒细胞计数临界值≥150µL−1可用于指导成年患者的抗-IL-5发起严重哮喘的患者和先前哮喘发作的历史(条件推荐,低质量证据)。
讲话
工作队对降低加剧的高价值和对生物标志物测量的更大可行性,以及对成本和侵袭性的较低价值。
问题3:如果除了总IgE水平之外,除了总IgE水平之外,还应使用特异性生物标志物的测量,以指导成人和严重哮喘严重哮喘的单克隆抗IgE抗体治疗的启动吗?(选择生物标记Feno.,外周或痰嗜酸性粒细胞和血清骨膜蛋白)
证据摘要
我们确定了三个随机的双盲安慰剂对照试验[31- - - - - -33]招募年龄12-75岁的参与者。其中,两项研究[32,33],涉及1014名合资格人士,为专责小组的建议提供证据。这两项试验包括哮喘患者。在一个研究中[33],患者在带有或没有控制器的IC时具有不受控制的症状。在另一项研究中[32,只招募了患有严重持续性哮喘的参与者,他们的哮喘在ICS和长效β治疗后仍未得到控制2受体激动剂(腊八粥)。
在这两项试验中,符合条件的参与者随机1:1接受奥玛珠单抗或安慰剂。奥玛珠单抗剂量根据治疗前血清总IgE水平(IU·mL)确定−1)和体重(kg)根据欧洲人[33]或ATS [32]奥玛珠单抗给药表,保证了最低奥玛珠单抗剂量为0.008 mg·kg−1·IgE−1(IU·毫升−1),或至少0.016 mg·kg−1·IgE−1(IU·毫升−1)每四周。
BUSSE.等.[33]预先计划根据筛选的嗜纤度计数将参与者分成两个亚组分析:低(<300μL−1)和高(≥300µL−1).H亚兰尼亚et al。[32],将参与者分为高分组和低分组:Feno.低<19.5 ppb,高≥19.5ppb;外周血嗜酸性粒细胞低<260μL−1≥260µL−1;血清骨膜蛋白水平低<50 ng·mL−1,高≥50 ng·mL−1.
从两项研究中汇集数据是不可能的。在B.USSE.et al。[33[Everbation率(危险比0.41,95%CI 0.20-0.84)的显着改善和临床速度但统计学上的变化1% pred(平均差异7.35,95% CI 1.38-13.31)在高嗜酸性粒细胞计数的患者中与安慰剂相比,而在低嗜酸性粒细胞计数(<300µL)的患者中没有差异−1).在H亚兰尼亚et al。[32]与高患者高(≥260μL)的安慰剂相比,首先与奥马拉司加剧的时间明显更长的时间(≥260μL)−1) 48周随访时嗜酸性粒细胞计数(危险比0.64,95% CI 0.48。0.85),而低(<260µL)组无统计学差异−1)嗜酸性粒细胞计数(危险比0.95,95% CI 0.68-1.33)。然而,这些亚组之间没有统计学上的显著差异。在高(≥260µL)的患者中,与安慰剂相比,奥玛珠单抗在48周时的AQLQ没有差异−1)嗜酸性粒细胞(平均差异0.14分,95%CI -0.11-0.30分),而在统计上存在小,但在临床上没有临床上显着,低(<260μL)−1)嗜酸性粒细胞亚组(平均差异0.26点,95%CI 0.06-0.46点)。
在亚群分析中由Feno.[32[较高(≥19.5ppb)的安慰剂相比,与奥马拉税相比,与奥马尔日本相比,显着降低了显着的相对降低了(≥19.5ppb)Feno.在48周后续(53%,95%CI 37-70%),而那些低(<19.5 ppb)的患者没有差异Feno.(16%,95%CI -32-46%)。与安慰剂相比,与奥马拉姆相比,第一次哮喘加剧的时间在高(≥19.5ppb)的患者中明显更长Feno.在48周的随访中(风险比0.38,95% CI 0.24-0.60),而低(<19.5 ppb)Feno.(风险比1.00,95% CI 0.62-1.61)。与安慰剂相比,奥玛珠单抗高(≥19.5 ppb)的平均AQLQ的变化也更大。Feno.患者随访48周(平均差异0.39点,95%CI 0.06-0.72点),而低低(<19.5 ppb)没有差异Feno.患者(平均差异0.24点,95%CI -0.09-0.57点)。
在48周或FEV时,急性加重率的相对降低没有差异1当奥玛珠单抗与安慰剂在骨膜蛋白高(≥50 ng·mL)时进行比较−1)或低(<50 ng·mL−1) 耐心 [32].然而,与安慰剂相比,奥玛珠单抗改善了低(<50 mg·mL)患者的AQLQ−1)的骨膜蛋白水平(平均差0.50分,95% CI 0.22-0.78分),而高(≥50 ng·mL)的患者没有差异−1)血清骨膜水平(平均差异0.10点,95%CI -0.19-0.39点)。
好处
在与安慰剂相比,omalizumab治疗的患者中,存在基线血液粒细胞计数≥260μL−1与FEV的更大改善有关1,与血液卵粒细胞计数260μl的那些相比,加剧的加剧率和较长的时间较长,而第一次加剧−1.
在与安慰剂相比,奥马拉税治疗的患者中,存在Feno.≥19.5ppb与AQLQ的改善有关,与那些有关的QLQ的改善,减少了较快的速度延长了Feno.< 19.5磅。在奥玛珠单抗与安慰剂治疗的患者中,骨膜素的存在<50 ng·mL−1与≥50 ng·mL−1.然而,骨蛋白水平没有预测加剧或肺功能的反应。没有证据表明Periostin是一种合适的生物标志物,用于引导儿童或青少年的哮喘治疗。水平受年龄,骨骼生长和青春期的影响[34].
危害
用omalizumab治疗的患者的不良反应没有差异与安慰剂根据高低而定Feno.,血液嗜酸性粒细胞或肝素。
其他的考虑
疗效估计仅包括一项研究(不可能对两个随机对照试验进行meta分析),由于根据生物标志物阈值,每个亚组纳入的患者数量有限,这带来了一些不确定性。此外,由于相当多的患者没有在基线时对生物标志物进行评估,数据完整性的偏倚风险很高。
结论与研究需要
血嗜酸性粒细胞计数和Feno.与安慰剂相比,奥玛珠单抗的水平可能有助于选择最可能对病情加重和肺功能产生更积极影响的患者。基于高、低生物标志物亚组的不良反应无差异,提示高血嗜酸性粒细胞和高血嗜酸性粒细胞Feno.患者患有临床益处而无需额外的不良反应,而低生物标志物患者面临危险的危险,同时可能具有较少的临床效益。
其他被排除的研究也对使用血嗜酸性粒细胞来选择对奥玛珠单抗最有可能应答的患者进行了重要观察。特别值得注意的是C一笔销售等.[35他报告了一项分析,该分析汇集了两项随机对照试验的结果。B的研究USSE.et al。[36]和s奥立et al。[37均为3期双盲安慰剂对照试验,共有1071名参与者在中度至重度哮喘患者中比较了omalizumab与安慰剂。2018年发表的合并分析调查了奥玛珠单抗组的年恶化率与安慰剂根据血液嗜酸性粒细胞的亚组:高(≥300μL−1)和低(<300µL)−1)[35].结果支持工作队的建议。omalizumab中的加剧率较为更明显与安慰剂组的高生物标志物亚组,IE。对于嗜酸性粒细胞计数≥300μL的那些−1急性加重降低了67%,而<300µL的急性加重降低了45%−1团体。
与之前的研究相比,一份出版物发现,奥玛珠单抗的有效性在生物标志物水平上没有差异。这项对872例严重过敏性哮喘患者的回顾性研究显示,奥玛珠单抗降低了58.4% (95% CI 52.7-63.4%)的高生物标志物(嗜酸性粒细胞计数≥300µL)的急性加重−1)集团与低生物标志物组(嗜酸性粒细胞计数<300µL)为58.1% (95% CI 52.7-63.4%)−1)[38].
未来的随机对照试验应该评估基线血嗜酸性粒细胞和Feno.作为个体和组合的生物标志物进一步确定其预测对治疗的响应的能力,包括加剧,肺功能以及患者报告的结果,例如AQLQ和哮喘控制。此外,需要识别支持关于延续临床决策的生物标志物与患有严重哮喘的成人和儿童中的单克隆抗IgE策略停止。
别人在说什么
2019年GINA指南[20.]血液嗜酸性水平≥260μL−1和Feno.≥20ppb是可能预测治疗良好反应的因素。
既不是2019年英国胸部社会/苏格兰际际指南网络(BTS / SIGN)[39]也不是良好的哮喘指导方针[30.评论抗ige治疗反应的预测生物标志物。
ers / ats建议
对于成年和青少年严重哮喘患者,我们建议:
使用血嗜酸性粒细胞切点≥260µL−1确定患有严重过敏性哮喘的青少年(>12岁)和成人更有可能从抗ige治疗中获益(有条件推荐,证据质量低)。
用一个Feno.截止≥19.5ppb以鉴定青少年(> 12岁)和具有严重过敏性哮喘的成年人更有可能从抗IgE治疗中受益(条件推荐,证据质量低)。
讲话
由于这些建议尚未进行前瞻性评估,治疗决定应谨慎考虑这些生物标志物阈值,如嗜酸性粒细胞或嗜酸性粒细胞患者Feno.低于建议的截止值的值仍可从omalizumab中受益。此外,这些阈值主要由一个特定的研究确定[32].骨膜蛋白在这些推荐中被省略了,因为这种生物标记物在临床上不可行,而且它在12岁以下的儿童中也不起作用,因为它也是由生长中的骨骼产生的。
建议对血液粒细胞和血液粒细胞和Feno.用于选择患者和肝素使用的低值。
问题4:患有严重哮喘的成人和儿童是否应该使用长效吸入毒蕈碱拮抗剂?
证据摘要
我们确定了18-75岁(一个交叉和两个平行设计)的成人随机,安慰剂对照试验,在青少年(12-17岁)的一项试验和儿童(年龄6-11岁)的一项试验[40- - - - - -42].这些试验包括在GINA 4-5或NAEPP步骤5疗法中具有严重不受控制的哮喘的个体。将成年人与Laba结合使用至少高剂量ICS治疗,而青少年和儿童被中剂量IC和带有第三控制器的LABA治疗。
在青少年和儿科研究中,符合条件的患者按1:1:1的比例随机接受噻托溴铵5µg(2泡2.5µg)或2.5µg(2泡1.25µg)或安慰剂(2泡2),每组分娩12周通过将respimat软雾吸入器作为附加到注册预注册背景治疗与IC加上一个或多个控制器疗法。而两个成年研究[41]在48周内通过48周递送的5μg噻托吡钠(2次2.5μg)到安慰剂,一个成人研究[40]涉及一个8周的三通交叉设计,具有5μg噻托溴铵(2次2.5μg),10μg噻托溴铵(2次5μg)和安慰剂,并被排除在进一步的分析和初级荟萃分析之外。其余的四次试验共注入1433名参与者(2.5μg剂量,n = 528),并汇集了Meta-Analyses,以告知工作队的判断。
在包括儿童、青少年和成人的四个平行臂试验中,添加噻托溴铵5µg可改善平均峰值FEV1与安慰剂(123ml,95%CI 88.2-158.7ml)相比的反应,其统计学意义,但临床差异差异。每个年龄组都指出了确定性估计中的严重不精确。加入噻托溴铵5μg也略微改善了ACQ-7(-0.11点,95%CI -0.0.0.01点)并防止哮喘恶化(基于加剧或症状,风险比0.79,95%CI 0.7-0.89;绝对风险与安慰剂相比,133,95%CI 54-122,每1000的恶化发作较少,但再次,儿童和青少年的确定性估算中的严重不精确。在儿童和青少年中,加入Tiotropium2.5μg并没有改善哮喘控制分数,但确实改善了FEV1%pred(平均差异4.99,95%CI 2.84-7.15)和降低哮喘恶化(风险比0.66,95%CI 0.45-0.97)。后HOC经调整平均槽FEV分析1/儿童的强制肺活量反应在所有时间点也显示出统计上的显著改善与两种剂量的噻托溴铵安慰剂,但第8周时噻托溴铵2.5 mg除外。
在两个成人试验中,噻托溴铵5 μ g治疗未导致AQLQ的显著差异(平均差异0.10分,95% CI−0.04-0.23分),但确实增加了第一次发作所需OCS的时间(安慰剂的风险比0.79,95% CI 0.62-1.01)。在噻托溴铵组(453名受试者中有16名)和安慰剂组(454名受试者中有20名)中,需要住院治疗的哮喘加重太不常见,无法得出结论[41].成人交叉研究[40同样发现噻托溴铵5µg(平均差异139 mL, 95% CI 96-181 mL)和10µg(平均差异170 mL, 95% CI 128-213 mL)对FEV峰值有有益作用1在成人的反应。
在这四项试验中与安慰剂(风险比0.92,95%CI 0.86-0.98)相比,噻托吡吡氏臂的不良事件较少频繁。横跨治疗臂的严重不良事件同样罕见。
好处
儿童,青少年和严重哮喘的成年人的长效毒蕈碱拮抗剂(喇嘛)可能会改善FEV1并且可能减少哮喘控制的丧失。在成人中,脱噻吩的处理5μg也改善了哮喘控制并增加了第一次加剧的时间。
危害
与安慰剂相比,噻托溴铵5µg治疗的儿童、青少年和成人不良事件发生率较低。严重不良事件的发生率也很低,几乎与安慰剂相同。
结论与研究需要
加入Tiotropium改善了FEV1并为儿童,青少年和成年人的症状控制提供有益效果,其严重哮喘没有用GINA步骤4-5和NAEPP步骤5组合疗法。严重恶化的严重恶化需要ocs将明确的结论作为受益。基于对Tiotropium观察到的估计有益效果,该工作队判断这些益处超过了与这种治疗治疗的不利影响,负担和成本对严重哮喘的管理。
在合并年龄组中,噻托溴铵可有效预防哮喘的综合结局恶化,包括症状控制和加重。然而,治疗对青少年和儿童的效果不显著,可能是由于这些试验的样本量较小和研究时间较短。噻托溴铵对患有严重哮喘的儿童和青少年的严重急性加重的有益作用还没有足够的证据,这应该在足够规模的长期试验队列中进行调查。目前还有其他可用的LAMAs (umeclidinium和glycopyrronium),可以作为治疗严重哮喘的替代长期支气管扩张药物。umeclidinium和glycopyronium治疗对轻至中度持续性哮喘患者的肺功能和症状控制有有益的影响[43- - - - - -45]但尚未评估为严重哮喘的辅助治疗。
未来的研究还应侧重于识别优先对LAMAs反应的严重哮喘亚群,与LABAs或增加ICS剂量等可选的逐步增加方案相比,这些亚群可能受益于逐步增加毒毒唑拮抗剂。对轻度至中度持续哮喘受试者的试验队列的亚组分析表明,固定或基线气流阻塞的亚组可能优先对LAMAs反应[45,46].三个随机对照试验只包括FEV受试者1< 80%的预测。Kerstjenset al。[47[筛选FEV的那些在那些中表现出有益效果1<60%或预测的60-80%。儿童和青少年的两项试验纳入了有FEV的哮喘患者160 - 90%的预测(42,48].因此,目前尚不清楚个体,特别是成年人,具有严重的哮喘和高肺功能与高剂量IC和Laba的联合治疗,将受益于加入喇嘛。
在基于基线肺功算,年龄,性别,种族,体重指数和种族群体比较时,严重哮喘试验队列的响应性分析表现出同样有益的效果。由于少数群体种族群体(非裔美国人和亚洲人)和西班牙裔族裔群体代表了这些试验中的少数科目,因此难以确定的差异间歇效应难以确定47].未来在越来越多的民族多样化的严重哮喘人群中进行的试验,应该能够深入了解喇嘛在这些人群中的有益作用,这些人群的哮喘相关发病率占相当大的比例。基于遗传变异评估应答者亚群的研究(药物遗传学研究)也应使用以前和未来临床试验的DNA样本进行。
别人在说什么
2019年GINA指南[20.尽管用IC和Laba治疗,但在步骤4或5的情况下,请在步骤4或5中使用TiotroPium作为加入治疗选择。
该计划指引[49]不要概述毒蕈碱拮抗剂的任何作用。
人/ ATS的建议
对于儿童,青少年和成人具有严重哮喘的避免不受控制尽管GINA步骤4-5或NAEPP步骤5疗法,我们建议添加Tiotropium(强烈的建议,中等的证据质量)。
讲话
虽然特遣部队只发现了对具有严重哮喘的成人疗效的5μg的数据,但对肺功能的影响类似于与平行,安慰剂控制试验的FDA批准的2.5和5μg剂量与轻度至中度的疗效相似。哮喘。此外,具有中度和严重哮喘的青少年的临床试验表明,2.5和5μg剂量同样有效。本建议书对改善症状控制和减少恶化的高价值。在比较Tiotropium时,建议的强度基于以下考虑因素与没有添加。有证据表明,适度的肯定有很大的好处和很小的坏处,而效果的平衡显然有利于干预。噻托溴铵被认为是可以接受和可行的。这一建议也说明了这种吸入疗法的可行性,与替代附加生物疗法治疗严重哮喘的成本和负担相比。
问题5:应该是大环内德(IE。阿奇霉素,克拉霉素)用于成人和严重哮喘的儿童?
证据摘要
之前的ERS / ATS指南是有条件的建议,即长期大环内德抗生素应该不根据现有证据,可用于治疗成人或儿童严重哮喘[1].自那时起,已经进行了6项随机对照试验[50- - - - - -55],其中五个只包括成年人,其中一个只包括6-18岁的儿童。对持续的症状或不受控制的哮喘有不同的定义,没有符合严重程度的符合人/ ATS标准。三项研究使用了氮杂霉素;其中,两次(总共529名参与者)使用的剂量从250-48周的治疗期为每周250-500毫克,为26-48周[50,51].另一种(n = 97)使用了600 mg·日的剂量−1服用3天,每周600毫克−1其后十一星期[53].克拉霉素随机对照试验(总共171名参与者)每日两次使用600毫克,治疗持续时间8至16周[54,55].在55名儿童(n=55)中,根据体重每晚给予阿奇霉素,剂量范围为250 mg / 25-40 kg, 500 mg / > - 40 kg,共12个月(由于缺乏临床疗效,研究在30周时过早终止)[52].
与安慰剂相比,在48周的随访期间,阿奇霉素减少了中度和严重的加剧组合的数量(1.07与1.86活动·患者−1·年−1;风险比0.59,95% CI 0.47-0.74) [51].另外,大环内酯减少了至少一种中度或严重哮喘加剧的患者的数量以及首先加剧的时间。然而,它没有降低严重加剧的速度(25.3%)与34.6%;风险比0.77,95% CI 0.44-1.34),随访时间为24 - 48周[50- - - - - -52].既不是阿奇霉素也不是克拉霉素治疗,改善ACQ-7(平均差0.11点,95%CI -0.34-0.12点)或AQLQ(平均差异为0.16点,95%CI -0.06-0.37点),超出MCID的成年人。
相对于安慰剂,在成人或儿童中含有阿奇霉素或克拉霉素的治疗与支气管扩张剂FEV的变化无关1% pred(平均差1.95,95% CI−2.42-6.32)或支气管扩张剂前FEV1L(均值差0.37,95% CI−2.17-2.91),达到MCID [50,53,54].
克拉霉素对气道炎症的影响不一致,只有两种研究中的一个,显示出在气道中性粒细胞的显着减少[55].与安慰剂相比,大环内酯治疗在成人中与较少的下呼吸道感染需要抗生素(20.9%)相关与35.6%;风险比0.60,95%CI 0.45-0.79)[50,51].
至少有一个不良事件的学习参与者的数量(67.3%)与72.2%;风险比0.93,95% CI 0.73-1.19)和严重不良事件数量(9.1%)与11.4%;风险比0.81,95% CI 0.52-1.24)与安慰剂无显著差异[50,51,53,54].
好处
大胶质剂减少哮喘恶化的数量,至少一项研究表明这种效果类似于嗜酸孢菌或没有嗜酸性粒细胞的参与者[51].对哮喘控制和生活质量的影响未达到MCID。
危害
慢性大环内德治疗已与腹泻的发病率增加有关;然而,至少有一个不良事件的严重不良事件或参与者数量与安慰剂不同。虽然大环内德对QT延长或听力损失有潜在风险,但这些事件的频率尚未据报道高于在基线没有听力缺陷或异常延长纠正Qt的患者中的安慰剂臂中的频率51].相对于安慰剂,鼻腔和口咽大环内酯抗性链球菌的患病率在一项研究中增加了[50,但在另一个[51].接受阿奇霉素治疗48周的患者气道减少流感嗜血杆菌载荷,没有变化的总或致病细菌载荷。虽然痰大环内酯抗性基因在该组中增加,但由于临床诊断的感染导致的抗生素使用率和不良事件较低[51,56].
结论与研究需要
相对于安慰剂,慢性大环内酯治疗可降低哮喘加重的风险。然而,没有确凿的证据表明治疗在减少严重恶化或住院治疗方面有任何效果。大环内酯类药物对哮喘的影响仅限于患有不受控制或持续症状性疾病的参与者,这些疾病可能或可能不容易恶化;因此,目前还不清楚这种疗法是否会改善那些符合ERS/ATS标准的重度哮喘患者的预后。与长期使用抗生素(如大环内酯治疗)相关的抗菌素耐药性的出现是一个关键的公共卫生问题。从个体患者和更广泛的社区的角度出发,需要仔细考虑严重哮喘的潜在益处。
别人在说什么
2019年GINA指南[20.[建议对标准治疗无效的患者增加小剂量大环内酯的使用,但将其分类为超说明书使用,并建议权衡利弊。
在2016年BTS / Sign指南中[57]不建议使用在哮喘中的大环内酯抗生素;2019年BTS /签署修订指南[39]不要提及使用慢性大环内德治疗严重哮喘。
FDA还没有批准慢性大环内酯治疗哮喘。
ers / ats建议
我们建议在GINA/NAEPP第5步治疗的成人哮喘患者中进行一项大环内酯治疗以减少哮喘加重的试验,该试验仍持续有症状或无症状(有条件推荐,证据质量低)。
我们不建议对患有严重哮喘的儿童和青少年使用慢性大环内酯治疗(有条件推荐,证据质量低)。
讲话
建议是有条件的,并根据需要避免加剧和减少OC。尚未确定使用Macrolides对哮喘超过1年的哮喘的益处和安全性。
问题6:是否应该在成人和儿童重症哮喘患者中使用单克隆抗il - 4r α ?
证据摘要
Dupilumab是一种针对IL-4受体α亚单位的全人源单克隆抗体。它阻断两种关键的2型细胞因子:IL-4和IL-13的信号传递。我们确定了3个随机、安慰剂对照试验,评估dupilumab作为中至重度哮喘患者的附加治疗[58- - - - - -60].两个随机对照试验包括青少年(12-17岁)和成人(年龄≥18岁)参与者[59,60,其中一项试验仅包括成人参与者[58].
在2B阶段剂量范围临床试验中[58,研究了四种dupilumab给药方案:给药200或300 mgS.C.每2或4周一次,持续24周。769例未控制哮喘的成年患者,尽管使用了中至高剂量ICS和LABA,仍按1:1:1:1的比例随机分为4个治疗组或安慰剂。主要终点是FEV的变化1(L) 12周时血嗜酸性粒细胞计数≥300µL的患者−1.在第12周和第24周内预先指定的次要终点包括哮喘加剧率,严重加剧的时间,哮喘症状评分,生命的哮喘质量和变化1(%pred)。
一期3个疗效和安全随机控制试验[59,该研究评估了dupilumab增加治疗剂量为200mg(负荷剂量为400mg后)或300mg(负荷剂量为600mg后)每2周进行一次,持续52周。总共1902名参与者被随机分为2:2:1:1组,安慰剂的剂量与之匹配。主要终点为年加重率(第52周)和FEV的绝对变化1(第12周)。次要终点包括FEV的变化1%pred,acq和aqlq,以及血液嗜酸血粒细胞计数的亚组分析。
第二期3期随机对照试验[60]在210名青少年和成人中评估杜帕里姆(每2周每2周32周),具有严重的OCS依赖性哮喘。在类固醇剂量优化期后,患者随机1:1接受Dupilumab或安慰剂。OCS剂量在第4-20周内调节下降。主要终点是维持哮喘控制所需的OCS剂量的百分比减少。次要终点包括OCS剂量减少至少50%的患者的比例和OCS剂量减少的患者的比例为<5 mg·日−1.
这三个试验被汇集在一起进行荟萃分析(参见补充材料).杜比拉夫对24和52周的抑制率加剧率,哮喘控制,哮喘质量,肺功能和副作用,剂量为200和300mg剂量。还评估了血嗜酸性粒细胞效应大小的差异。
相对于安慰剂组,dupilumab组(每2周200或300 mg;24周和52周)的年哮喘加重率显著降低(46-70.5%)。Dupilumab治疗导致更多OCS依赖性严重哮喘患者OCS剂量>减少50%(相对风险1.49,95% CI 1.22-1.83;绝对风险26,95% CI 12-44,更多达到50%的降低每100),减少OCS剂量到<5 mg·day−1(相对风险1.92,95% CI 1.46-2.53;绝对风险344,95% CI 172-572,每1000人更高)和停止维持OCS(相对风险1.81,95% CI 1.28-2.57)。FEV的改善1,ACQ-5和AQLQ有统计学意义,但没有到达MCID。
在血液嗜酸性粒细胞计数≥300µL的患者中,上述结果的效应值更大−1与嗜酸性粒细胞相比<300μL相比−1(见证据简介在补充材料).一项研究通过血嗜酸性粒细胞<150、150 - 300和≥300µL进一步分层研究队列−1[59].年52周的年化严重加剧事件率的率比每2周为剂量200和300mg,为0.33(95%CI 0.26-0.42; 0.386与1.158事件·病人−1·年−1),用于血嗜酸性粒细胞≥300µL亚组−1, 0.60(96%置信区间0.43-0.83;0.515与0.855活动·患者−1·年−1)对于血液嗜酸性粒细胞的亚组150-300μL−11.04 (95% CI 0.76-1.43;0.604与0.576活动·患者−1·年−1),用于嗜酸性粒细胞<150µL亚组−1.同一研究报告了类似的结果急性加重和肺功能分层Feno.≥50,≥25 - <50和<25 ppb。一个后HOC.生物标志物相互作用分析发现,最大的治疗反应在患者Feno.≥25ppb和血液嗜酸性粒细胞≥150μl−1.
好处
Dupilumab作为中、高剂量ICS和LABA不受控制的哮喘患者的附加治疗,可能减轻加重并改善哮喘症状和肺功能。在2型生物标志物(血嗜酸性粒细胞≥150µL)的患者中,疗效更显著−1要么Feno.≥25ppb)Dupilumab可以减少严重皮质类固醇依赖性哮喘患者的OCS剂量。
危害
杜pilumab治疗的风险似乎很小,注射部位反应是最常见的治疗相关不良反应。与安慰剂相比,dupilumab严重副作用和任何副作用的发生率相似。然而,治疗相关的短暂性血液嗜酸性粒细胞增多的机制和潜在的临床意义尚不完全清楚,需要进一步阐明。由于dupilumab介导的嗜酸性粒细胞增多症与不良事件没有关联,因此没有具体的监测建议。
结论与研究需要
Dupilumab附加疗法显着降低了中度至严重的不受控制哮喘的恶化[58- - - - - -60].它有效地减少患有严重OCS依赖性哮喘患者的OCS剂量。杜帕里姆疗法也与肺功能的改善,哮喘控制和生活质量有关。嗜酸性粒细胞水平较高的患者中观察到更强大的改善。
正在进行的和未来的研究应该提供关于dupilumab治疗反应的长期安全性和持久性的额外信息。还需要更多关于儿童和青少年的有效性和安全性的数据。未来的研究还应侧重于确定特定的疾病和人群特征,以预测对这种治疗的反应。
别人在说什么
2019年GINA指南[20.[推荐dupilumab作为严重嗜酸性粒细胞或2型哮喘患者在高剂量ICS和LABA治疗无法控制,或需要维持OCS的患者的附加选择。
漂亮的指导方针[30.目前还不包括dupilumab作为哮喘的附加治疗选择。
人/ ATS的建议
我们建议杜帕里姆为成年嗜酸性哮喘的成人患者的附加疗法,以及无论嗜酸性粒细胞水平如何,具有严重皮质类固醇依赖性哮喘的患者(条件推荐)。
讲话
该建议对降低恶化和类固醇曝光的高价值,以及对干预的成本或负担的价值较低。
临床医生必须权衡dupilumab的高成本及其对成本效益、公平性和实施的可行性的影响,以及它对哮喘结果的益处。由于接受抗il -4/13治疗的青少年数量有限,专责小组无法为这个年龄组提供建议,也没有针对12岁以下儿童的可用证据。
讨论
ERS / ATS严重的哮喘工作队在以前的准则中评估了六个问题。我们进行了系统的文献搜索和等级分析,以便为每个具体的微微问题提供关于严重哮喘的管理的建议。福利的平衡与负担,不利影响和成本,证据质量和可行性以及在开发各一项建议时都考虑(表2.)用于使用抗IL-5和抗IL-4/13策略的条件推荐,用于严重的不受控制的嗜酸性表型。抗IL-4/13也表明了系统性皮质类固醇依赖性严重哮喘受试者,无论嗜酸性地位如何。特异性嗜酸性粒细胞和Feno.建议截止截止,以识别具有对抗IL-5或抗IgE疗法的最大可能性最大可能性的人。尽管GINA STEP 4-5或NAEPP步骤5疗法,建议使用吸入的噻托吡钠的青少年和成人具有严重哮喘的成人。有条定地提出了慢性大环内德治疗的试验,以减少粘滞步骤5或NaEPP步骤5疗法在持续症状或不受控制的患者中的哮喘恶化。当新证据可用时,应重新考虑这些建议。
很长一长,很长一长,良好的随机对照临床试验的常规要求不反映诊所中患者的现实[61- - - - - -63].严格施加严格的诊断要求,如。患有哮喘的成年人吸烟者通常被排除在外,以避免患有矛盾的无意中误诊。但是,这是不合逻辑的;非助手也得到了COPD,吸烟和哮喘的人可能更具类固醇,从而更多,不太可能从生物学中获利。通常需要对急性支气管扩张剂可逆性进行证明,即使这不是对治疗的反应的预测,并且没有统一的定义。
不包括从例如抗型单克隆的试验中排除严重哮喘患者的原因61,63].第一个完全合乎逻辑的理由是,没有任何证据表明有第二类活动;第二种更可疑,存在2型激活,但同时存在不合格,如吸烟或无可变气流阻塞。韦塞克斯研究小组最近评估了37项2型生物制剂的随机对照试验,发现在韦塞克斯严重哮喘队列中,少于10%的患者将被纳入具有里程碑意义的生物疗法3期试验。排除的最常见原因是未能证明固定和可变气流阻塞之一或两者[61].嗜酸性哮喘患者的排除率更高。在随附的社论中[64]据称,未来试验的正确方法是,反型策略是将所有有气道嗜酸性粒细胞的可治疗特性的方法,无论是否存在哮喘存在的任何其他特征。这符合倡导的方法柳叶瓶委员会(63],也发现抗2型策略在“嗜酸性慢性阻塞性肺病”中的益处[65,66].幸运的是,许可当局已经采取了专注于气道嗜酸性粒细胞的可治疗特征的方法,否则许多可以受益的患者无法获得这些药物。在营销售后监督下,这将是昂贵的药物,以确认诸如吸烟和固定气流梗阻等特征不会影响对治疗的反应。
另一个重要的问题是,是否只有真正严重的、耐治疗的哮喘患者才有资格使用生物制剂。ERS/ATS工作组最初的定义,与许多其他定义一样,通过处方治疗水平与不良结果(如哮喘、慢性症状和风险)相关来定义严重程度[1].固有的定义是,坚持服药已经被检查并发现是足够的。然而,越来越清楚的是,医生开出的低剂量药物有哮喘加重和死亡的风险。在英国国家哮喘死亡回顾[67,68],~60%死于严重哮喘的人/ ats标准不符合严重哮喘的标准。重要因素,以及先前急性加重的预期阳性预测效果均未受到IC,过度使用短作用β2- 一名透视和未能与定期监测访问进行啮合。严重的哮喘专业诊所可以帮助这些患者通过解决可逆因素,如粘附等可逆因素而受到良好控制。然而,尽管多次干预措施,但患者的硬核心是患者,被称为“难治性困难的哮喘”,他们继续遵守和其他风险的活动;换句话说,坚持尽可能优化,但仍然不充分。如果他们有必要的可治疗的气道特质,则应在其他地方争论其他地方(或其他非正畸患者),以防止哮喘死亡[69,70].同样的论点已经在成年人中提出。这不是一个包含在随机对照试验中的组,因此我们无法做出基于证据的建议。然而,持续治疗的特质,无论是否因为社会因素,耐药性或不受控制的持续治疗特质似乎都不应以同样的方式对待,而不管事业如何。然而,给予非恋者的生物学的状况必须是它在医院直接观察到;这些患者不能成为家庭治疗的候选人。
未来的挑战是确保可能从生物学中受益的儿童实际上收到它们。儿科和成人哮喘有明显的表型差异[71.],虽然特应性在严重的儿童哮喘中很常见,但气道嗜酸性粒细胞增多是否一定是2型驱动尚不清楚[72.].事实上,甚至在成人哮喘中,也发现了非2型嗜酸性内型[73.].此外,鉴于嗜酸性粒细胞在免疫稳态中的作用,有理由假设抗盘子粒细胞策略可能是有害的儿童的影响[74.].关于抗ige单克隆omalizumab的有效性和安全性有大量的儿科数据[75.- - - - - -77.]因此,在没有可靠的疗效生物标志物的情况下,不应该有没有理由为其他抗IL-5策略复制这些研究。总之,必须对这些新试剂进行儿科试验,这些药物评估这些治疗对发展和长期结果的影响,以及追求疗效的生物标志物的研究[78.].
生物制品在儿童中的应用还有另一个令人不安的方面。常规的药物测试顺序是先在成人身上进行,如果安全性和有效性得到证实,再在儿童身上进行研究。如果对成人无效,则无需进一步测试。一个明显的例子是抗il -13单克隆曲洛单抗[79.,80].成人至少有三项随机对照研究未能显示出显着的临床疗效[81.- - - - - -83.而且目前还没有进行儿科试验的计划,因为数据表明IL-13通路在气道嗜酸性粒细胞增多症中并不重要。确实,年龄在> - 12岁的青少年包括在这些研究中,但实际登记的人数与成人参与者相比显得微不足道。虽然这在成年人身上似乎是一个合乎逻辑的结论,但在儿童身上却没有数据可以证实或反驳;可以想象一个有潜在价值的儿科单克隆被错误地丢弃了吗?目前很难确定儿科曲洛单抗试验的优先级,但它确实突出了更好地理解成人和儿科内型之间的异同的必要性。
尽管本文献综述了大量高质量的证据,并强调了OCS剂量和哮喘加重风险可以大幅降低的新证据,但仍有很多工作要做。Mepolizumab、benralizumab和reslizumab都针对2型途径,而且很有可能会有更多类似化合物获得许可。由此产生的问题是,如何确定在一系列重叠的生物制剂中,应该为个别病人开哪些药?虽然这里回顾的大多数研究都集中于外周嗜酸性粒细胞作为2型炎症的标志物,但其他生物标志物如Feno.可以提供鉴定亚内型的额外信息。我们推测,额外的2型途径生物标志物需要确定为了有效地做到这一点,并在这方面,系统分析了现有严重哮喘的人群如SARP(严重哮喘研究项目)和U-BIOPRED(无偏预测生物标志物的呼吸道疾病的结果)将具有无可估量的价值。尽管群体数据可能显示其中一个或另一个略好,但不可思议的是,一个人将优于所有人。当然,可以进行一系列n- 1试验,但这几乎不是科学的治疗方法。此外,生物制剂的联合可能被证明更有效,因为通过阻断所有2型细胞因子IL-4、IL-5和IL-13, dupilumab联合抗IL-5或抗il - 5r α策略,可能最有效地消除2型炎症。实用的临床试验可能为现实的临床实践提供这些问题的答案[84.].
另一个未来的挑战是生物学在低收入和中等收入环境中的作用,因为大多数数据来自发达的世界环境。世界各地可能存在不同的哮喘内型,更重要的是,在寄生感染负荷高负荷的区域中,升高的血液粒细胞计数的重要性可能是不同的。世界卫生组织定义了三组严重的哮喘,其中未经治疗的严重哮喘与低收入和中等收入环境最相关[85.].首要优先事项必须是确保在世界各地均可获得基本的哮喘药物,这将使我们能够获得关于低收入和中等收入环境中严重、难以治疗的哮喘和难治性哮喘的真实患病率的数据。最困难的挑战将是这些药物的成本,以及让那些在资源丰富地区以外受益的人能够获得这些药物。这种挑战当然不是哮喘所独有的。
最后,关于新的哮喘疗法的大部分工作都是关于它们在预防哮喘恶化方面的作用,它们在这方面非常成功。在未来,它们可能在急性哮喘恶化的后果中发挥作用。如果患者及时到达急救设施,哮喘恶化的基本治疗是直接的。更困难的是防止病情进一步恶化,已强调高危期是在信号恶化后的一个月[67,68].鉴于在学前学前的岁月外,哮喘发作是由呼吸道病毒感染对不受控制的2型驱动的气道炎症的背景引起的,抗型2策略作为单一注射可能很可能是减少复发的有希望的策略,特别是由于它不需要坚持,并且可能有效地购买时间,而其他社会和环境因素则得到解决。在建议使用此策略之前需要更多数据。
总之,这里研究的PICOS使ERS / ATS任务队能够对治疗严重哮喘的建议,这应该导致对患者重要的结果的准则和改进,即OCS剂量和加重频率的结果。提高生活质量。但是,我们认识到这些建议在所有严重的哮喘受试者方面都不会有效,并且需要更精确的表型驱动的研究。我们还重申,在采用这些小说和许多情况下的侵入性和昂贵的方法之前,应尽一切努力将标准药物部署到最大利益。然而,对于患有哮喘患者的少数患者,无论出于何种原因,不响应标准疗法,并继续经历频繁的恶化,我们是一个令人兴奋的新的和不断发展的新颖,有益的方法。
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补充材料
承认
感谢欧洲肺基金会重症哮喘患者咨询小组,他们通过电话会议、ATS和ERS大会以及书面形式提供了患者的意见和偏好。他们为制定关键问题和成果的优先次序做出了贡献。
脚注
该文件于2019年8月26日由ERS执行委员会批准,并于2019年9月14日由ATS批准。
欧洲呼吸协会公布的指南纳入了从全面和系统的文献综述中获得的数据,188bet官网地址这些数据在当时的最新研究中获得的全面和系统的文献综述。鼓励卫生专业人员在临床实践中考虑到指导方针。但是,本指南发布的建议可能不适合在所有情况下使用。卫生专业人员的个人责任咨询其他有关信息来源,以考虑到每个患者的健康状况以及与患者和患者的照顾者在适当和/或必要的情况下进行咨询,并核准规则和处方时适用于药物和设备的法规。
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利益冲突:F. Holguin没有什么可披露的。
利益冲突:J.C. Cardet没有什么可透露的。
利益冲突:K.F.Chung已获得参加Glaxosmithkline,Astrazeneca,Novartis,Merck,Boehringer Ingelheim,4d Pharma,Pieris和Teva关于哮喘,咳嗽和慢性阻塞性肺病的治疗的咨询委员会会议的酬金,并且也因演讲参与而受到报酬。
兴趣冲突:S.潜水员无需披露。
兴趣冲突:D.S.Ferreira在研究中的欧洲呼吸道学中报告了奖学金MTF 2015-02,在这项研究中。188bet官网地址
利益冲突:A.菲茨帕特里克没有什么可披露的。
兴趣冲突:M. Gaga报告Astrazeneca和Chiesi的赠款和个人费用,从Novartis,Menarini和Elpen的赠款,MSD和BMS的个人费用,在提交的工作之外。
利益冲突:凯勒迈耶没有什么可披露的。
兴趣冲突:S. Khurana报告Glaxosmithkline和Sanofi的赠款,外部提交的工作。
利益冲突:S. Knight没有什么可透露的。
利益冲突:V.M. McDonald报告了葛兰素史克(GlaxoSmithKline)的拨款,阿斯利康(AstraZeneca)的拨款和讲座的个人费用,Menarini的教育指导委员会工作的个人费用。
利益冲突:R.L.摩根没有什么可披露的。
利益冲突:V.E.奥尔特加没什么可披露的。
利益冲突:D. Rigau作为欧洲呼吸社会方法医生。188bet官网地址
利益冲突:苏巴拉奥没有什么可披露的。
利益冲突:T. Tonia充当欧洲呼吸道学系统医生。188bet官网地址
利益冲突:即adcock没有什么可披露的。
Conflict of interest: E.R. Bleecker undertaken clinical trials through his employer, Wake Forest School of Medicine and University of Arizona, for AstraZeneca, MedImmune, Boehringer Ingelheim, Genentech, Johnson and Johnson (Janssen), Novartis, Regeneron and Sanofi Genzyme, and has also served as a paid consultant for AstraZeneca, MedImmune, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Novartis, Regeneron and Sanofi Genzyme, outside the submitted work.
利益冲突:C. Brightling报告了葛兰素史克、诺华、Genentech/Roche、Chiesi、4D Pharma、Glenmark、Boehringer Ingelheim、Mologic、Gossamer和AstraZeneca/MedImmune的拨款和个人费用,以及赛诺菲/Regeneron和Teva的个人费用。
利益冲突:L-P。Boulet报告了参与Astrazeneca,波士顿科学,Glaxosmithkline,Hoffman La Roche,Novartis,Ono Pharma,Sanofi和Takeda的研究资助;支持来自Astrazeneca,Boehringer Ingelheim,Glaxosmithkline,Merck和Takeda的研究项目提交的研究项目;咨询和咨询委员会为Astrazeneca,Glaxosmithkline,Novartis和Methapharm工作;非营利性赠款从Astrazeneca,Boehringer Ingelheim,Glaxosmithkline,Merck Froisst和Novartis生产教育材料的补助金;Astazeneca,Glaxosmithkline,Merck和Novartis的会议费用;支持从诺华和武田的参与会议和会议。
利益冲突:M. Cabana报告了基因泰克和诺华的个人咨询费用,在提交的工作之外。
利益冲突:M. Castro收到NIH,American Lung协会和PCORI的大学赠款资金;从Astrazeneca,Boehringer Ingelheim,Chiesi,Glaxosmithkline,Novartis和Sanofi-Aventis获得药品赠款;是Aviragen,Boston Scientific,Genentech,Nuvaira,中子,Antabron,Theravance,Vectura,4d Pharma,Vida,Mallinckrodt,Teva和Sanofi-Aventis的顾问;是Astrazeneca,Boehringer Ingelheim,波士顿科学,Genentech,Regeneron,Sanofi和Teva的演讲者;并从elestelvier接收版税。
利益冲突:P. Chanez已经为Boehringer Ingelheim,Glaxosmithkline,Astrazeneca,诺维丽斯,Teva,Chiesi,Sanofi和Sncf进行了咨询服务,在Boehringer Ingelheim,Glaxosmithkline,Astrazeneca,Novartis,Teva,Chiesi和Sanofi上获得了咨询委员会,收到了Glaxosmithkline,Astrazeneca,Novartis,Teva,Chiesi,Boston Scientific和Alk的讲座费用,以及来自Astrazeneca,Alk和Novartis的行业赞助的赠款。
A. Custovic报告了诺华、Regeneron/赛诺菲、勃林格殷格翰和飞利浦的咨询个人费用,以及赛默飞世尔科学和诺华在提交工作之外的讲座个人费用。
利益冲突:R. Djukanovic在诺华、阿斯利康和梯瓦组织的研讨会上发表演讲并收取费用,作为顾问委员会成员为梯瓦和诺华提供咨询,并参与由葛兰素史克组织的关于哮喘的科学讨论;他是南安普顿大学(University of Southampton)分拆公司Synairgen的联合创始人,目前是该公司的顾问,并持有该公司的股份。
利益冲突:弗雷报告葛兰素史克科学顾问委员会的个人出席会议费用,在提交的工作之外。
利益冲突:B. Frankemölle没有什么可披露的。
利益冲突:P. Gibson报告了葛兰素史克的教育活动拨款和个人费用,阿斯利康的演讲和教育活动拨款和个人费用,诺华和赛诺菲的教育指导委员会工作的个人费用,提交的工作之外。
利益冲突:D. HamerLijnck是独立的欧洲过敏和航空公司联合会(EFA)浅谈患者参与的幼儿顾问;患者患者严重的异构哮喘注册表,患者以患者为中心的CRC;Zin和Zonmw Zinbelovende Zorg的科学顾问委员会成员;福利科学咨询委员会成员(Zonmw-KBC Dutch Belgian合作);IMI范式患者咨询小组的成员为EPF;时代净神经元生物标志物的科学咨询委员会成员;荷兰患者联邦和几个Zonmw科学委员会的患者审查员。
利益冲突:N. JARJOUR报告以下内容,外面提交的工作:来自国家卫生研究院的授予;Astazeneca和Boehringer Ingelheim咨询的个人费用。
利益冲突:S. Konno报告了阿斯利康、杏林制药、日本过敏基金会、诺华和日本教育、文化、体育、科学技术省在研究进行期间的资助。
利益冲突:H. Shen没有什么可透露的。
兴趣冲突:C.Vitari无需披露。
利益冲突:A.布什无需披露。
支持声明:这项研究得到了欧洲呼吸学会和美国胸科学会的支持。188bet官网地址本文的资金信息已存入Crossref基金登记处。
- 已收到2019年4月13日。
- 接受2019年8月8日。
- 版权©2020人队