条文本
PDF
文摘
严重的难治性哮喘患者带来严重的医疗问题。在过去的十年里已经变得越来越明显,对于新的靶向治疗的发展,迫切需要进行进一步的描述和分类的病人。无偏预测生物标志物的呼吸道疾病的结果(U-BIOPRED)财团是一个泛欧洲的公私合作计划由欧洲委员会资助的创新药物的欧盟。U-BIOPRED旨在subphenotype严重难治性哮喘患者使用一个创新的系统生物学方法。介绍了U-BIOPRED国际共识的定义和诊断严重的哮喘,使成人和儿童的最新概念。的共识是基于现有的建议2010和将用于即将到来的U-BIOPRED研究病人的选择。它包括“问题”之间的区别,“困难”,严重的难治性哮喘,同时提供了一个系统的算法的评价方法有慢性重度哮喘症状的病人用于临床研究和专业护理。
- 哮喘
来自Altmetric.com的统计
介绍
自从上次在1999年国际共识会议(欧洲呼吸学会(人)工作小组188bet官网地址1)和2000(美国胸科学会(ATS)车间2),新颖的见解出现了严重哮喘的一个准确的定义。定义和表型出现严重哮喘患者的新疗法的发展变得越来越重要,3 - 6一些以前的患者分为有严重哮喘由于哮喘控制不佳,尽管最大剂量的传统疗法可能最终成为控制目标phenotype-specific治疗。7 - 14此外,似乎适合区分“难治性”和严重的难治性哮喘,因为这些亚型的哮喘可能都伴有严重的症状,但可能表示不同的条件或表型不同的根本原因,从靶向治疗中获益。
严重哮喘的诊断和定义在过去15年
不同临床文档提出的严重哮喘的定义在成人和儿童在过去的15年里发表的国际任务部队,研讨会、网络和指导委员会。
成人的指导方针
全球倡议的哮喘151995年和2002年更新和1997年全国哮喘教育和预防计划16整体指导方针,哮喘严重程度主要基于开始治疗前患者的临床特点。治疗严重程度分为间歇,温和持久,温和持久和严重持久,根据症状,短效β2受体激动剂使用,夜间觉醒和最大呼气流量或比例预计在1 s (FEV用力呼气量1)。这最初的分类是用来确定患者的初始治疗,但没有考虑到疾病的治疗反应。
1999年一个人工作组1定义的困难/哮喘控制不佳的哮喘和短效β的持续需求2受体激动剂尽管交付一个合理的剂量吸入激素(ICS)和后续的呼吸道专家一段> 6个月。在此期间,哮喘管理必须根据出版哮喘指南进行。
2000年ATS车间2术语“难治性哮喘”,开发了一种采用定义一致通过。的定义包括两个主要标准之一(连续高剂量ICS或口服糖皮质激素> 50%的时间在前一年),有两个额外的七个小标准:要求额外的控制器药物方面的疾病稳定,加重,肺功能。这个定义是采用美国国立卫生研究院/ NHLBI-sponsored严重哮喘研究项目(SARP)17网络。
欧洲网络对于理解严重哮喘的机制182003年“严重哮喘”定义为确诊哮喘(典型的哮喘症状,FEV的可逆性1或气道hyper-responsiveness) +一个或多个发作的发生前一年尽管口服皮质类固醇或大剂量ICS。18哮喘的流行病学和自然历史:结果和治疗方案(男高音)研究小组19包括患者高使用医疗体系或药物使用在过去的一年。
2007年在巴黎举办的一场国际研讨会是讨论严重哮喘的重要问题。20.这个车间同意的严重哮喘的诊断应该留给那些有难治性哮喘的病人进行大规模的重新评估之后正确的诊断,加重并发症和环境因素和一个适当的观察至少6个月。
儿科的指导方针
在儿童缺乏共识严重哮喘的定义。在2008年一个人工作组定义、评估和治疗学龄前儿童的哮喘疾病21说在学龄前儿童哮喘的诊断是不可能实现的。而在成人和儿童> 6岁有共识,哮喘的特点是气道炎症,15这是差在学龄前儿童学习,22在非常小的孩子,可能缺席喘息。23工作组成员因此采取了symptoms-only描述性方法< 6岁,儿童使用的术语“情景(病毒)喘息”来描述儿童喘息间歇性事件之间都和“multiple-trigger笑谈”儿童喘息在和外部离散集。21
2008年,问题严重的哮喘儿童倡议(PSACI)组24提出使用“问题严重哮喘”这个词来形容所有学龄儿童,尽管常规治疗≥800天μg /布地奈德或相当于ICS加上长效β-agonist,白三烯受体拮抗剂或茶碱,asthma-that是控制不好,日常哮喘症状,复发性严重哮喘急性加重(或一个几乎致命的哮喘发作),持续的气流阻塞或慢性口服类固醇的处方的必要性来达到控制哮喘。“难治性哮喘”被定义为控制哮喘,穷人是由于一个错误的诊断或并发症,无力或不愿意坚持规定的治疗方案或不良心理和环境因素。“严重的哮喘”被同一组定义为“困难”哮喘,依然不受控制,尽管所有这些因素的关注和解决。
先前定义的缺陷严重的哮喘
在学习上述的严重哮喘的定义,似乎他们已经精炼和磨。在最初的全球倡议在2005年哮喘151997年国家哮喘教育和预防计划16指导方针的总体哮喘严重程度是基于病人的临床特点在开始治疗之前,评估患者在治疗哮喘严重程度的似乎是必要的。25
的定义的困难/哮喘的人专责小组在1999年1描述控制不佳的哮喘患者尽管处方合理剂量的ICS(定义为≥2000μg beclometasone相当于成人剂量和≥800μg beclometasone或等效),并强调需要解决(1)哮喘的诊断;(2)足够的哮喘的管理;(3)遵守治疗;(4)识别加剧因素;和(5)排除其他诊断。照顾病人的呼吸道专家至少6个月为宜。人队工作组提出的定义是包容性的识别困难/哮喘可能由于依从性差,不正确的吸入器技术,心理问题和并发症。也承认的定义可以根据目标调整任何个人研究项目。
“难治性哮喘”的标准在2000年由美国胸科协会车间2更严格定义的标准的哮喘的严重程度(≥2 7标准)在患者大剂量ICS和/或口服糖皮质激素为> 50%的时间。摩尔和他的同事们17在他们一份2007年的报告严重哮喘患者的严重哮喘研究项目(SARP)使用的定义at车间发现最好的因素歧视轻/中度严重哮喘(除了使用高剂量ICS或口服糖皮质激素> 50%的时间)是使用多个控制器药物(包括长效β2口服糖皮质激素的受体激动剂),≥3爆发前一年或至少一个严重恶化的历史在去年要求住院。
最近严重哮喘的定义是在2007年巴黎车间提出的成年人,20.对儿童和PSACI集团在2009年。26这些定义的严重的难治性哮喘的患者从那些“难治性哮喘”,后者呈现不受控制的哮喘患者由于其他因素比哮喘本身,包括持续的环境因素,加重并发症,依从性差和吸入技术不足。这个区别很重要,因为难治性哮喘患者可能并不适合免疫抑制或创新的抗炎治疗。
终于在2009年4月,世卫组织磋商严重哮喘提出了一个全球哮喘严重程度的定义应该适用于大多数情况下在低收入、中等收入和高收入国家。27严重哮喘被定义为“不受控制的哮喘,会导致频繁的严重恶化的风险(或死亡)和/或药物不良反应和/或慢性疾病(包括肺功能受损或减少肺增长孩子)”。世卫组织协商采用了“严重”和“困难”哮喘的定义从车间在2007年的巴黎16和扩展它的第三组“未经处理”严重哮喘患者。当然,后者是主要的重要性在低收入国家哮喘药物没有现成的每个人都和哮喘死亡仍在发生。
的方法来评估患者严重的哮喘症状
严重的难治性哮喘的正确诊断,它是强制性的,有严重的哮喘症状或反复发作的病人评估逐步地解决下列问题(图1)。
算法诊断严重的难治性哮喘患者。非甾体抗炎药(非甾体抗炎药;PEF,呼气流量峰值。
严重的和不受控制的哮喘之间的区别
严重哮喘应该区别于不受控制的哮喘。不受控制的哮喘是指的程度表现哮喘没有减少或被治疗。28哮喘控制包含组件的当前临床控制包括症状、救援药物和肺功能的使用,以及未来的风险。哮喘严重程度取决于强度和潜在疾病的表型,这两个可能是由病理和生理特征标记。这些标记也可以用来估计未来恶化或肺功能下降的风险。
急性加重的突出特征和严重的哮喘控制不好。改善基线哮喘控制集成电路可以减少过敏性哮喘患者急性加重的风险,29日但控制日常症状并不总是意味着控制发作。30.基线疾病控制和发作是最有可能由不同的因素。
坚持高强度哮喘治疗
很大一部分规定不受控制的哮喘患者的高剂量的ICS不把他们的药品。系列的一个案例中,50%的病人处方口服类固醇看起来很大程度评估时依从性被发现等离子体强的松和皮质醇浓度。31日其他研究也在成人和儿童在美国和英国显示整体坚持ICS大约是50%。3233坚持ICS显著负相关和急诊的数量,数量填满的口服类固醇和总天口服类固醇的供应。百分之八的病人没有填满他们的ICS处方。34因此,尽管持续症状,很多患者选择不把规定的治疗,主要是因为他们认为这是不必要的,太复杂,太贵了在一些医疗系统或因为他们担心潜在的不利影响。35与严重哮喘患者的调查,因此关键检查依从性,通过测量血清皮质醇、强的松和茶碱在适当的水平,使家访或检查列表从药房处方。药物依从性评定量表(火星),问卷调查了估计病人治疗依从性,36可能是一个有用的工具,但需要进一步的验证。
建立一个安全的诊断哮喘
有许多条件可能模仿严重难治性哮喘,在儿童和成年人。由于这些条件不应对高强度哮喘的治疗,他们可能很容易被误认为是严重的哮喘。常见的列表选择诊断并给出他们应该如何诊断表1。
似乎每一个哮喘病人谁不应对高强度哮喘治疗应该进行客观测试来确诊哮喘。这包括测试来证明变量气流限制如每日最大呼气流量测量、可逆性与支气管扩张剂药物测试,挑战bronchoconstricting代理或steroid-tapering试验测试。虽然没有明确的诊断检测哮喘、反复的失败证明变量气流阻塞随着时间的推移,与治疗或支气管激发试验应该严重质疑哮喘的诊断。
寻址和治疗加重因素和并发症
轻度至中度哮喘可以成为严重的外源性或内源性加重因素的影响。37这些因素可以是触发因素共存的条件或哮喘综合症本身的一部分。
触发因素
触发因素包括(通常是隐藏的)室内过敏原、环境污染物、有毒气体、职业代理或药物可以引起哮喘发作。多项研究表明,成人和儿童有严重的过敏哮喘暴露于高水平的过敏原在家里38或在学校39他们是敏感的,受试者相比,轻度哮喘。许多严重哮喘患者敏感真菌等曲霉属真菌spp。枝孢属spp。链格孢属spp。青霉菌spp。假丝酵母spp。毛癣菌属种虫害等等。在这些患者中,抗真菌治疗可能会导致显著的临床改善。40不幸的是还没有共识如何识别相关的环境诱因。
吸烟的哮喘患者有更严重的症状,减少对ICS的敏感性41和更有可能比非吸烟者患有哮喘哮喘住院。42戒烟可以改善哮喘控制,43虽然完全恢复类固醇敏感并不发生在大多数病人。44接触儿童的哮喘是由烟从他们的父母,45有效的治疗儿童哮喘的孩子的父母必须包括戒烟。
许多成人职业代理可能会加重哮喘。200多名高和低分子药物已确定可以诱导与工作相关的哮喘或加重已有的轻度至中度哮喘。4647
在一些患者中,哮喘严重程度可能与特定的药物如β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂或阿司匹林。无选择性的β-blockers48和血管紧张素转换酶抑制剂49能引起急性剂量后重要的哮喘患者的支气管收缩。加剧了阿司匹林哮喘是通常严重,一半的患者,适当控制哮喘只能通过口服糖皮质激素。50删除所有这些药物可能会大大改善哮喘,尽管这并非总是如此,aspirin-induced哮喘。在这种情况下,阿斯匹林动心可能是有用的。51
共存的条件(并发症)
疾病常常与严重的哮喘和共存使哮喘恶化可能包括返流性疾病52和肥胖(表2)。53确切的gastro-oesophageal回流和严重哮喘之间的关系尚未完全建立,但许多研究表明,有一个互动两种疾病之间的病理生理学过程。之间的关联gastro-oesophageal回流和呼吸道症状的恶化严重哮喘患者已经令人信服地表明,54但antireflux疗法的好处是令人失望的。52有人建议,在这个子集的病人,fundoplication可能是有效的。55
哮喘和肥胖是经常联系,但肥胖的贡献的难治性哮喘和负责这种关系的机制尚未完全阐明。减肥手术可能会导致大量的减肥和大幅减少哮喘的症状。56然而,证据表明,体重控制干预措施与改善哮喘控制仍存在争议。5758
定义“有问题”,“困难”,严重的难治性哮喘
排除可能加重或哮喘复杂化的因素,该小组真正严重的难治性哮喘可以定义和区别“问题”或“困难”患者哮喘。
“有问题的严重哮喘”一词包括所有哮喘和会仍然不受控制,尽管高强度哮喘治疗的处方。它是一个总称,包括“困难”哮喘患者以及患者严重的难治性哮喘。
“困难的哮喘”这个词被预留给哮喘,依然不受控制,尽管高强度哮喘治疗的处方:
持续贫穷合规;
社会心理因素,不正常的呼吸,声带功能障碍;
持续的环境接触过敏原或有毒物质;
未经处理或治疗慢性鼻窦炎等并发症,返流性疾病或阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。
“严重的难治性哮喘”这个词应该留给替代诊断哮喘患者被排除在外,并存病治疗,触发因素已被移除(如果可能的话),并遵守治疗检查,但仍有哮喘控制不佳或频繁(≥2)严重发作每年尽管高强度治疗的处方或只能保持足够的控制时系统糖皮质激素,从而治疗严重副作用的风险。
对这个定义,根据Juniper哮喘控制不佳被定义等的分数≥1.5 7-item哮喘控制问卷61年62年或同等分数通过其他任何标准化的哮喘控制问卷。高强度治疗成人被定义为≥1000天μg / fluticasone等效和/或每日口服糖皮质激素与长效β相结合2受体激动剂药物或其他控制器。在学龄儿童被定义为高强度治疗≥500天μg / fluticasone等效或每天口服糖皮质激素与长效β相结合2受体激动剂药物或其他控制器。高强度治疗学龄前儿童被定义为(1)高剂量ICS和口头白三烯受体拮抗剂在病毒发作的时候;和/或(2)≥400天μg /布地奈德相当于定期和口服白三烯受体拮抗剂。
临床和炎性表型严重的哮喘
虽然严重的难治性哮喘的患者群的异构比‘困难’哮喘患者的组织,它远离均匀,可以细分为不同的表型。3763年表型研究孩子的少多了,但很可能这些下面描述频谱的一部分哮喘,至少在大一点的孩子。
从临床的角度来看,三个类别的严重哮喘患者似乎是特别重要的:(1)那些遭受频繁的严重恶化之间有相对稳定的事件发作(容易恶化哮喘);(2)那些发展不可逆转的气流阻塞(哮喘与固定的气流阻塞);和(3)那些依赖于系统性皮质类固醇日常控制他们的哮喘(激素依赖性哮喘)。64年
Exacerbation-prone哮喘占40%以上的严重哮喘在SARP数据库中,65年而60%的病人在男高音研究证据的固定气流限制。66年这些后者患者更倾向于严重恶化。67年队列研究表明这些儿童患者可能未能充分提高肺功能和脱落肺功能百分位数,68年但许多成人严重哮喘患者显示加速肺功能下降,69年特别是男性与最近非过敏性哮喘。66年70年
严重哮喘患者的一个子集需要每天系统性皮质激素控制哮喘的严重副作用。这可能是由于相对不敏感的皮质类固醇或参与鼻旁窦、远端气道炎症过程。
从病理学的角度,提出了至少两个严重哮喘的表型,每个与不同的临床和病理生理特征。这些子类型包括持续的嗜酸性和non-eosinophilic形式的严重哮喘。71年
嗜酸性粒细胞严重哮喘持续文策尔和他的同事们提出的71年并进一步的特点是别人。70 - 72它的特点是混合支气管活检和诱导痰中嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞尽管高强度的使用ICS或口服皮质类固醇治疗。这种类型的哮喘严重发作有关,89鼻窦疾病,72年参与外围的航空公司,71年气道重塑73年和固定气流阻塞,70年并积极响应与anti-interleukin 5单克隆抗体治疗。910
non-eosinophilic亚型的严重哮喘气道嗜酸性粒细胞缺席或抑制的治疗在存在高水平的哮喘症状。74年在这些严重哮喘患者气道炎症的特点是增加中性粒细胞的百分比。75年76年诱导气道嗜中性的潜在因果因素众多,但它仍然是不确定这些细胞在一个持续的气道损害过程中发挥积极作用。
不同表型的严重哮喘儿童也被提出。77年一般来说,患有严重哮喘的儿童没有性别偏见和高度特异反应性相对保存完好的肺功能。Subphenotyping主要由炎症细胞在诱导痰。气道嗜酸性粒细胞可能对一个单独的加剧表型特征的食物过敏是一个潜在的因素日益恶化的严重程度。78年
对新的严重的难治性哮喘的表型
病人的临床描述由一个临床特征或生物标记可能是不足以描述严重哮喘的表型。这一事实,在集团层面,临床和病理生理生物标记不强烈关联79年表明他们添加独立信息病人潜在的表型。统计建模的新方法,如聚类分析,可以使哮喘表型的一个更好的定义。第一项研究使用因子分析哮喘支持这类疾病的不同维度的气道阻塞,hyper-responsiveness和嗜酸性inflammation-independently导致疾病。80年另外两个最近的研究发现不同集群的难治性哮喘。67年81年第一个研究杰出的三个集群,以气道嗜酸性哮喘症状和炎症反应之间的一致性(早发性过敏性哮喘)和两个具有明显的集群之间的不整合气道嗜酸性症状表达和炎症反应(与symptom-predominant哮喘和肥胖女性晚inflammation-predominant哮喘)。81年其他研究发现严重难治性哮喘患者的三个集群:一个集群的肥胖女性晚non-atopic哮喘,适度减少FEV1和频繁的口服皮质类固醇使用管理急性加重,和另外两个集群与严重的气流阻塞和支气管扩张剂反应不同的能力达到正常肺功能,哮喘发作时,异位的地位和口服糖皮质激素的使用。67年
U-BIOPRED
泛欧项目无偏预测生物标志物的呼吸道疾病的结果(U-BIOPRED),82年作为创新药物行动的一部分,83年将这进一步通过集成高维度数据的入侵(支气管活检),非侵入性(血液、痰、呼出空气)和patient-reported结果成不同的表现型手印用一个创新的系统生物学方法。84年这将使得更详细的表现型的成人和儿科严重哮喘和预测治疗效果的定制管理。
结论
在过去的15年里一直有一个缺乏共识的定义和诊断严重的哮喘。研究严重哮喘患者使用不同的纳入和排除标准和术语来描述这些病人已相当混乱。现在有越来越多的证据表明,‘严重哮喘患者形成异质群体,和许多加重因素可能影响临床表现。创新疗法的发展,迫切需要一个精确的描述患者的真正严重的难治性哮喘和subphenotyping这些病人。U-BIOPRED计划不仅达成国际共识的定义和诊断严重的哮喘,但更重要的是,首次生产的分段算法真正严重的难治性哮喘患者可能被识别。
引用
脚注
列表的贡献者U-BIOPRED国际共识的定义和诊断严重哮喘:贝尔呃,Bergeron C, Bisgaard H,布E, Boulet帮,Bousquet J, Brightling CE、布什,卡斯特罗M, Chanez P,钟KF,康普顿CH, Cookson W, de Boer WI,也有R,弗莱明L, Gaga M, Hedlin G, Howarth PH值,Ivanoff N,凯利- J拉尔森LG、Menzies-Gow,迈耶斯哒,麦尔斯D, K,什么事,报道点,Palkonen年代,Polosa R, Purkins L, Rohou年代,Serdrevic D,苏萨,斯德克已PJ, Ventresca G, Versnel J,魏格纳AK,赌注党卫军,文策尔。
资金这份报告是由欧洲委员会支持创新药物主动了解严重的哮喘,IMI_Call_2008_1_12;最终协议可以在http://www.imi.europa.eu/。
相互竞争的利益一个也没有。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。