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背景描述了两个截然不同的、稳定的炎性表型在成人哮喘:嗜酸性和non-eosinophilic。基于这些表型已经成功的治疗策略。本研究评估痰细胞学在儿童哮喘痰炎性表型进行分类和评估他们的稳定。
方法痰诱导了51岁患有严重哮喘的儿童和28轻度至中度哮喘。样本分为嗜曙红细胞嗜酸性粒细胞(> 2.5%),中性粒细胞(> 54%);混合粒细胞(中性粒细胞嗜酸性粒细胞> 2.5%,> 54%);或paucigranulocytic(≤2.5%,嗜酸性粒细胞,中性粒细胞≤54%)。痰诱导被重复每3个月严重哮喘患儿(n = 42)一年段和两次轻度至中度哮喘(n = 17) / 3 - 6个月。
结果62名儿童(78%)提高水平的炎症细胞在至少一个痰液样本。在纵向分析37 59岁的孩子(63%)演示了两个或两个以上的表型。变化在痰炎性表型严重和轻度至中度哮喘组。相关表型的变化并不是改变剂量吸入激素(ICS)或哮喘控制,也不是反映在呼出一氧化氮的变化(FE没有)。24孩子(41%)完成了标准non-eosinophilic哮喘有一次和嗜酸性。没有严重程度的差异,哮喘控制、特异反应性,ICS剂量或用力呼气量在1 s那些总是non-eosinophilic,总是嗜酸性。
结论提高水平的炎症细胞经常被发现在儿童哮喘的严重程度。在儿童哮喘痰炎性表型并不稳定。
- 痰液嗜酸性粒细胞计数
- 炎性表型
- 嗜酸性
- non-eosinophilic
- 孩子们
- 慢性阻塞性肺病的机制
- 咳嗽/ /药理学机制
- 过敏性肺部疾病
- 呼吸测量
- 肺生理
- 哮喘药理学
- 哮喘
- 呼出气道标记
- 儿科哮喘
- 支气管镜检查
- 囊性纤维化
- 先天免疫
- 儿科肺部疾病
- 儿科医生
- 呼吸道感染
- 病毒感染
- 哮喘指南
- 肺生理
来自Altmetric.com的统计
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关键信息
关键问题是什么?
嗜酸性和non-eosinophilic痰炎性表型,如成人哮喘所述,稳定在儿童哮喘的严重程度?
底线是什么?
痰液炎性表型不稳定在61%的儿童在这个研究
为什么要读吗?
这是第一个研究来评估痰炎性表型纵向在哮喘患儿使用公认的嗜酸性和non-eosinophilic哮喘的定义。
介绍
“哮喘”一词包括频谱管理的障碍可能是非常不同。越来越认可的是,一个单一的治疗方法为所有儿童哮喘是不可能成功的。1,2表型出现哮喘患儿有潜力提供治疗靶点和更个性化的管理方法。
的出现和提高可用性验证,可行的非侵入性措施的炎症导致更大的理解炎性表型,特别是成年人。两个截然不同的,显然稳定痰炎性表型被描述,嗜酸性non-eosinophilic,3 - 6有治疗反应差,尤其是类固醇。6,7分类被进一步细化为嗜酸性、中性、混合粒细胞(嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞)和paucigranulocytic(嗜酸性粒细胞、中性粒细胞的正常水平)。8表型有有限的数据稳定,然而短期和长期(5年)痰炎性表型的稳定已经报道在两个成人的研究。8,9
有人建议,在儿童哮喘表型驱动治疗可能是有益的。10 - 12大部分的工作已经发表在儿科哮喘痰炎性表型是基于横截面数据13 - 15和很少有纵向数据,特别是在严重的哮喘,最有可能受益于表现型。16我们提出的证据,炎症会更频繁地发现患有严重哮喘的儿童相比,那些有轻度至中度哮喘和儿科痰炎性表型,如成人哮喘会稳定。我们研究相比,患有严重哮喘的儿童和痰液细胞表型研究结果与一群孩子轻度至中度哮喘。
方法
主题
两组的学龄儿童哮喘被招募。第一组受试者招募了先前报道的随机对照试验比较管理策略,旨在控制痰嗜酸性粒细胞和传统的基于症状的策略。17这些孩子有严重的哮喘,诊断后详细评估由儿科呼吸内科医生和需要治疗的步骤4或5英国胸协会/苏格兰校际指南网络指南。18数据来自所有儿童参与试验至少产生一个痰样本都包括在这项研究。
第二组是轻度至中度哮喘患儿,由儿科呼吸内科医生诊断,规定每天≤400μg丙酸或等价的。他们招募了专为本研究作为对照组。两组人招募从皇家主管布朗普顿医院地铁站门诊2005年12月至2008年2月。孩子们排除如果他们目前规定的免疫调节类固醇的代理(ciclosporin,甲氨蝶呤或咪唑硫嘌呤)或连续注入皮下特布他林,或收到肌肉去炎松在前3个月,或另一个重大慢性呼吸道或医疗条件。
研究设计
患有严重哮喘的儿童被认为在4例行诊所访问期间每三个月和轻中度哮喘患儿临床的常规检查两个3 - 6个月。
这项研究是通过皇家主管布朗普顿医院伦理委员会地铁站。护理人员给通知书面同意和孩子给适龄的同意。
研究过程
基线呼吸量测定法进行了使用便携式肺活量计(肺机能图有限公司紧凑,白金汉,英国)使用至少三个可再生的用力呼气演习测量第一第二迫使卷在1 s (FEV到期1),按照美国胸科学会用力肺活量(ATS) /欧洲呼吸学会(ERS)的指导方针。188bet官网地址19痰诱导进行了使用DeVilbiss 2000超声波nebuliser(萨默塞特,宾夕法尼亚州,美国),和吸入高渗盐水(3.5%)如前所述。14前痰诱导剂量的1000μg舒喘灵(10泡芙)是由计量剂量吸入器通过一个垫片,确保安全的过程。14post-bronchodilator FEV的主题1< 65%预测或以前的不良事件与食盐水进行了归纳与正常生理盐水(0.9%)。
选择痰栓被处理之前报道。20.微分单元数量由400年评估可行,non-squamous细胞Reastain Quick-Diff彩色cytospins (Reastain Reagena Toivala,芬兰)。数量是由一名调查员盲人的身份和临床状态对象。
哮喘控制每项研究访问的时候使用哮喘控制测试(ACT)评估,评估控制前4周。大量的做些可能达到,得分越高表明更好的控制。21
特异反应性被定义为一个或多个正单刺试验(水疱≥3毫米)或血清特定IgE≥0.34 kU /升到一个标准小组六个高空过敏症。
呼出一氧化氮(FE没有)是衡量使用在线单呼吸化学发光分析仪(NIOX Aerocrine,斯德哥尔摩,瑞典)的流量50毫升/ s根据出版ATS /人的指导方针。22
痰液炎性表型的定义
统计分析
功率计算基于主题的比例与严重哮喘炎症细胞在基线升高表明我们需要40个科目每个小组展示的比例减少50%儿童轻度至中度组与炎症的证据(α= 0.05;β= 0.2)。24之间的人口数据比较严重和轻度至中度组使用学生t测试或Mann-Whitney U测试非参数值。比较组间的比例使用皮尔逊χ执行2测试或费舍尔的确切的测试。方差分析(方差分析)或非参数值的克鲁斯卡尔-沃利斯检验是用来比较嗜酸性,所有non-eosinophilic嗜酸性和non-eosinophilic组和表型变化的影响因素。如果发现显著差异测试后对比每一对都是借助方差分析后的Bonferroni调整和邓恩克鲁斯卡尔-沃利斯检验后的测试。嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞数量的稳定性评估使用组内相关系数(可以)。国际刑事法庭是获得单一措施(个人测量的稳定性)和平均措施(测量的稳定性相对个人)的所有措施。结果被认为是重要的时p < 0.05。所有分析都使用GraphPad棱镜5节除了国际刑事法庭的计算,使用SPSS(18节)。
结果
基线数据
55患有严重哮喘的儿童和35轻度至中度哮喘患儿招募(图E1在线补充)。七十九名儿童产生至少一个痰样本(51患有严重哮喘和轻度至中度哮喘患者28日)。他们的人口统计数据所示表2。
在基线,49个孩子(62%)提高了水平的炎症细胞(嗜酸性粒细胞、中性粒细胞)。炎性表型在每个组基线为主题所示表3。嗜酸性粒细胞、中性粒细胞的水平和群体之间的表型分布明显不同。在研究的62名儿童(78%)提高水平的炎症细胞在至少一次。所有197个样本的表型分布表所示E1的在线补充。
纵向数据
59的孩子产生两个或两个以上的可评价的痰样本和纵向分析中包括(42患有严重哮喘的儿童与轻度至中度哮喘和17)。总的来说,177个样本。十一个孩子患有严重哮喘产生三个样品和24生了4个样品。
痰嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞计数的变化持续时间的研究严重和轻度至中度哮喘组所示图1和2。国际刑事法庭(95%置信区间)嗜酸性粒细胞(单个措施)为0.183 (0.041 - 0.364),p = 0.05和中性粒细胞0.275 (0.082 - 0.515),p = 0.02。嗜酸性粒细胞(平均措施)国际刑事法庭为0.472 (0.145 - 0.696),p = 0.05和中性粒细胞0.602 (0.262 - 0.810),p = 0.02。这些结果表明单一测量的可靠性差;然而可靠性提高重复措施。
改变痰嗜酸性粒细胞(A)和中性粒细胞(B)的时间研究严重哮喘组。虚线表示2.5%的分界点,痰液嗜酸性粒细胞,中性粒细胞54%的分界点。
痰液嗜酸性粒细胞(A)和中性粒细胞的变化(B)的时间研究轻度至中度哮喘组。虚线表示2.5%的分界点,痰液嗜酸性粒细胞,中性粒细胞54%的分界点。
嗜酸性和non-eosinophilic表型
严重哮喘组十42(24%)的孩子水平升高痰嗜酸性粒细胞的痰样本(嗜酸性或混合表型),12(29%)总是显示一个non-eosinophilic表型(paucigranulocytic, n = 8或中性,n = 1)。剩下的20名儿童(48%)展示了一个嗜酸性表型上至少有一次和一个non-eosinophilic表型在另一个(见图E2,在线补充)。17的轻度至中度组8(47%)总是non-eosinophilic, 5 17(29%)总是嗜酸性和4 17(24%)展示了一个在另一个示例和non-eosinophilic嗜酸性表型。这些团体之间的比例没有显著不同。比较的孩子总是嗜酸性,总是non-eosinophilic和那些显示两种表型所示表4。受试者non-eosinophilic组明显小于那些嗜酸性组。在测试后分析菲没有显著差异没有嗜酸性和non-eosinophilic团体之间的水平。这两组之间没有显著差异被发现哮喘严重程度而言,剂量吸入激素(ICS),特异反应性地位,FEV1在基线和哮喘控制。
表E2的在线补充显示了两个组别的表型变化。总共22 59例(37%)的孩子总是有相同的表型,17的59例(29%)之间的不同炎性表型和59 paucigranulocytic表型和20(34%)演示了两个或两个以上的炎性表型。嗜酸性粒细胞有显著差异,尤其是中性粒细胞导致这些变化(图E3,在线补充)。
连续两次访问之间的表型的变化而改变ICS剂量之间的访问(图3)。表型的改变似乎并未受到规定剂量的变化。表型的变化并不与铁的变化有关没有他们也没有反映在哮喘控制的行为变化(图E4和E5,在线补充)。
散点图显示剂量的丙酸的变化(FP)(μg /天)为每个表型变化。上面所示的表型观察首先是情节和表型观察到随后的访问如下所示x轴。单杠通过每个情节代表一组值。比较两组之间使用Kruskall-Wallis测试。两组之间没有显著差异。这个数字是在线生产的颜色journal-please访问该网站查看颜色图。
讨论
据我们所知,这是第一个研究报告的结果顺序痰分析一系列儿童哮喘严重程度。没有痰细胞结构的差异之间的轻度至中度和严重哮喘组。痰液细胞结构被发现在儿童哮喘和高度变量有痰炎性表型的变化几乎三分之二的孩子们在研究的持续时间。表型变异没有哮喘严重程度的差异,没有与哮喘控制或规定剂量ICS的变化。那些长期嗜酸性或non-eosinophilic没有差别的严重性,ICS剂量,FEV特异反应性1或哮喘控制。
短期和长期炎性表型稳定在成人的研究报道。8,9然而,这些研究是基于只有两个连续的痰样本,而最近,可变性在痰嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞计数在成人哮喘发生频繁已报告(月度)痰诱导一年段严重哮喘计划的一部分。25缺乏表型稳定的患者群是一个了不起的新发现在儿童哮喘。
有很多需要考虑的潜在的混杂因素。在观察期间,孩子们在这项研究中有经验的临床控制和ICS剂量的变化,这可能会占一些变化的观察。此外,它也承认,一些孩子在严重哮喘组治疗痰细胞结构的基础上所做的更改。然而,如果只有那些管理根据传统的基于症状的管理进行了分析,研究结果都是相同的。痰液嗜酸性粒细胞已知反应ICS剂量的增加。26,27ICS剂量的变化可以占主体之间不同的嗜酸性表型和non-eosinophilic表型。没有发现这种情况,值得注意的是,改变从paucigranulocytic嗜酸性表型从未与ICS剂量减少有关。前一个成人研究报告与哮喘受试者的表型变化后重启fluticasone类固醇撤退。28中性类固醇后表型没有退出,重启后痰中性粒细胞增加ICS的比例。作者认为,炎性表型可能在病人接受更进一步的ICS。有趣的是,那些有轻度至中度哮喘在我们的研究实际上是更可能是中性,中性粒细胞计数高于那些患有严重哮喘尽管规定ICS剂量明显降低。然而,这些观测到的现象的解释需要谨慎。我们接受在哮喘患儿的依从性很差29日这些规定剂量ICS和可能不是实际用量有关。处方中吸收研究< 80%,超过一半的处方为谁严重哮喘组记录。这是一个重大的决定在多大程度上限制ICS表型的影响。ICS剂量的变化是否影响表型的变化,未来的研究应该包括使用电子设备来记录ICS实际上是多少。
痰细胞学的变化也可能由于哮喘控制的变化。Zacharasiewicz等观察到孩子保持稳定在ICS保持低水平的嗜酸性粒细胞减少和那些经验丰富的哮喘控制的损失增加痰嗜酸性粒细胞水平。30.然而,在这项研究表型的变化并没有反映在当前症状变化的行为得分他们也没有与最近一次急性恶化需要口服大剂量糖皮质激素。
可能其他外生因素负责表型变化,如季节性变化在接触过敏原或病毒感染的存在。尽管没有发现关联与病毒性感冒痰诱导前2周,感冒的定义是基于自我报告和分析更加健壮,如果病毒检测的研究已经开展。此外,过敏原负担的增加可能会导致铁的海拔没有,31日但这不是与表型的改变有关。
多种炎性表型是更常见的在那些有严重的哮喘。可以推测,这些变化是什么驱动的一部分哮喘严重程度和这组患者的常规治疗失败的原因。然而,更可能的是更大的可变性在那些有严重的哮喘是由于这样的事实,更多的样本收集在这一组在较长时期。只有前两个痰样本比较,轻度至中度组可能改变表型严重的集团。进一步对比组困难重重,不同数量的痰样本和他们收集的频率和较小的数字在轻度至中度组。严重哮喘组、痰液样本收集的数量越大,越有可能表型变化的观察。是可能的,如果四个或更多样本被收集到的每一个主题,甚至更大的可变性痰炎性表型可能是观察两组。可能有每周甚至每天在痰细胞学变化。常规痰抽样将有助于解决这些问题,尽管这是不太可能实际的儿童。
嗜酸性粒细胞、中性粒细胞的水平用于确定切割点的表型是基于那些以前公布的描述儿童痰炎性表型。13,14痰液嗜酸性粒细胞的切割点(2.5%)是基于95% CI的意思是一组72名正常对照23并被推荐为正常儿童为痰嗜酸细胞增多症的上限。32,33成人研究其他切割点用于定义痰嗜伊红血球过多,包括1.9%3,34和3.0%。35痰中性粒细胞的正常范围的孩子更难建立由于缺乏使用正常发布数据控件。54%的限制是基于先前发表的中性粒细胞哮喘儿童的定义13和被用于随后的儿科研究。14在成人的研究限制为61%34和65.3%3被用来定义中性表型。然而,观察到的表型变化在我们的研究中通常是大量炎症细胞变化的结果,而不是小的变化在降低点(图E3,在线补充)。只有9个样品(5%)将重新分类如果用61%的嗜中性粒细胞水平和一个额外的四个如果减少点增加到65.3%。然而,应该强调,这项研究的目的不是为炎性表型,而是重新定义的点评估是否接受模型为成人哮喘(即嗜酸性和non-eosinophilic表型)适用于儿童哮喘。
提高水平的痰炎症细胞,特别是嗜酸性粒细胞,是一个更常见的在横断面儿科哮喘找到比之前报道的研究。14,36-38两组之间没有差别。一个令人惊讶的发现是,轻度至中度组有更高的痰中性粒细胞水平基线尽管ICS剂量明显降低。这是与前面讨论的结果,考恩和同事。28然而,进一步的解释是困难没有准确的数据。在成人哮喘组患者non-eosinophilic表型,尤其是中性粒细胞哮喘,更可能是non-atopic,妇女和ICS反应不佳。3,39中性白细胞水平的纵向研究在我们的研究中高度可变,只有三个孩子持续中性粒细胞升高。有一些儿童嗜酸性和non-eosinophilic表型之间的差异而不是特异反应性而言,性别或哮喘严重程度。那些持续的痰液嗜酸性粒细胞有更高水平的铁没有在基线。有趣的是,那些间歇性嗜酸性铁最低没有水平和持续的嗜酸性和持续non-eosinophilic团体之间的差异是与。那些一贯non-eosinophilic年轻,然而这部分是因为轻度至中度哮喘患儿的轻微的优势在这个集团和当时只有严重哮喘组分析年龄没有显著差异。然而,39%的儿童在这项研究中,近一半的严重哮喘组,安装两个嗜酸性和non-eosinophilic哮喘的定义在不同的时间点,使得有意义的分类困难。可能清晰炎性表型可能会出现从一个集群或其他更多的孩子的数学分析与哮喘和进一步的工作是需要评估这些表型与治疗反应和结果。
很明显,一个单一的痰样本不一定确定后续样品的表型。有人建议在成人低痰嗜酸性粒细胞计数至少两次合理定义non-eosinophilic哮喘。40在最近的两个治疗的研究anti-interleukin (IL) 5只有成人严重,嗜酸性哮喘被录取。41,42Haldar和同事包括所有那些曾经提出了痰嗜酸性粒细胞在前2年41而奈尔和同事包括那些在基线访痰嗜酸细胞增多症。42两项研究表明减少急性加重,表明成人哮喘一个痰样本与难治性哮喘是一个很好的反映了这些基线炎性表型。有趣的是,似乎更大利益的研究必需的条目,痰嗜酸细胞增多症42,38和一个可以推测Haldar的一些等的患者实际上经历了表型的变化。41然而,很明显,一个儿童痰样品只提供了有限的信息和孩子的资格对这类研究的差异很大,如果仅基于痰样本收集筛选访问。
有可能在儿童哮喘痰嗜酸性粒细胞,即使现在,不是反映真实的潜在的炎性表型。痰液嗜酸性粒细胞的缺席并不排除远端气道炎症的存在。43,44此外,它已被证实在儿童,痰液嗜酸性粒细胞与broncho-alveolar洗胃嗜酸性粒细胞但不粘膜嗜酸性粒细胞。37有许多其他生物标记可能是更大的效用,例如模式broncho-alveolar灌洗炎性细胞因子已被用于识别成人严重哮喘的表型。45有很多成年人的证据不同的底层机制和嗜酸性non-eosinophilic哮喘。微分在嗜酸性蛋白水解酶活性被描述哮喘与中性粒细胞哮喘相比,表明可能存在不同程度的修复和改造之间的表型导致不同的临床和生理表现。46那些高水平的中性粒细胞被发现增加了先天免疫受体的表达和引发,先天免疫系统的激活。34病毒感染、细菌和污染物在激活这些机制十分重要。47,48此外,混杂因素如皮质类固醇治疗可能导致表型误分类。未来的研究可能对炎性表型需要控制外生因素影响表型。进一步的工作是要评估可能的机制和对炎性表型的影响。
总之,报告的数据表明,炎症诱导痰中频繁但绝不是不变的发现在一系列儿童哮喘严重程度和炎症的模式不稳定。这项研究还强调了在儿童哮喘定义炎性表型的复杂性。这些研究结果需要考虑在设计未来的儿科研究针对气道炎症。
确认
我们要感谢所有参与研究的儿童和他们的父母和儿科呼吸系统部门的员工在皇家主管布朗普顿医院地铁站支持这项研究,特别是Drs Ian Balfour-Lynn马克罗森塔尔和克莱尔·豪格。
引用
补充材料
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补充数据
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脚注
低频和LT是共同第一作者。
资金这项研究是由英国肺脏基金会的资助。
相互竞争的利益一个也没有。
病人的同意获得的。
伦理批准伦理批准通过皇家主管布朗普顿医院伦理委员会地铁站。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。
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