摘要
严重或耐治疗哮喘日益被认为是一项未得到满足的主要需求。由欧洲呼吸学会和美国胸科学会支持的一个工作组审查了该定义,并就188bet官网地址儿童和成人严重哮喘的评估和治疗提供了建议和指南。
首先进行文献综述,然后由专家委员会根据GRADE(建议分级、评估、发展和评价)方法进行讨论,以制定具体的临床建议。
当哮喘的诊断得到确认和共病得到解决时,严重哮喘被定义为需要使用大剂量吸入糖皮质激素加上第二控制者和/或全身糖皮质激素治疗,以防止病情变得“不可控”或尽管进行了这种治疗仍保持“不可控”的哮喘。严重哮喘是一种异质性的疾病,包括嗜酸性粒细胞性哮喘等表型。具体建议使用痰嗜酸性粒细胞计数和呼出一氧化氮指导治疗,并使用抗ige抗体、甲氨蝶呤、大环内酯类抗生素、抗真菌药物和支气管热成形治疗。
改善表型的协调研究工作将为严重哮喘治疗提供安全有效的生物标志物驱动方法。
摘要
ERS/ATS指南修订了严重哮喘的定义,讨论了表型,并提供了对患者管理的指导http://ow.ly/roufI
执行概要
欧洲呼吸188bet官网地址学会(ERS)/美国胸科学会(ATS)重度哮喘工作组包括重度哮喘的最新定义,重度哮喘表型与遗传学、自然史、病理生物学和生理学的关系的讨论,以及重度哮喘的评估和治疗章节,其中提出了具体的实践建议。关于严重哮喘的定义、表型和实践建议的详细讨论,请参阅该文档的未删节在线版本。
当哮喘的诊断得到确认且共病得到解决时,严重哮喘被定义为“需要使用高剂量吸入皮质类固醇(ICS)进行治疗的哮喘”(见表4成人和儿童的剂量)加上第二个控制器(和/或全身性皮质类固醇),以防止它变得‘不受控制’或尽管采用这种疗法仍保持‘不受控制’。”
本文档中用于制定临床建议的方法遵循ATS和ERS指南方法学。该委员会包括具有严重哮喘专业知识的临床医生和研究人员,以及一位方法论学家,他帮助按照GRADE(建议、评估、发展和评估的分级)方法准备了系统的证据摘要。根据ATS和ERS的规则管理潜在的利益冲突。
对支持这些指南中建议的证据的系统搜索发现,很少有低偏倚风险的随机对照试验(rct)能够提供直接、一致和精确的证据。因此,许多建议都是基于对轻中度哮喘患者进行的间接研究的证据,这些研究往往不能准确估计出可取和不可取的健康影响。此外,很少有研究评估委员会确定的对提出建议至关重要的所有结果。
委员会根据GRADE方法制定了建议并对其分级,并评估了支持证据的质量。根据估计的偏倚风险、直接性、一致性和准确性,将证据质量(对现有治疗效果估计的可信度)分为:高、中、低或极低。低质量和极低质量的证据表明,干预措施的估计效果非常不确定,进一步的研究很可能对由此产生的建议产生重要影响。
建议的强度可以用强烈的(We recommend…)或有条件的(We suggest…)来表达,并具有明确的含义(表2).理解这两个级别的解释对于做出明智的临床决策至关重要。
范围和目的
本文的目的是修订重度哮喘的定义,讨论可能的表型,并为重度哮喘患者的管理提供指导。这些指南的目标受众是呼吸医学和治疗严重哮喘的成人和儿童过敏的专家。普通内科医生、儿科医生、初级保健医生、其他卫生保健专业人员和政策制定者也可从这些指南中受益。该文件还可作为制定和执行当地改编的准则的基础。
简介
尽管大多数哮喘患者可以用现有的药物有效治疗,但仍有相当一部分患者难以治疗。这些病人在资源支出中占比较大的比例。关于这些患者的最佳管理方法,或有关驱动这一过程的潜在机制,仍有很多不清楚。1999年和2000年,严重/难治性哮喘的第一个定义分别发表在欧洲呼吸杂志而在美国呼吸和重症监护医学杂志,其后的组别采用了这些方法的变体[1,2].2009年,由ATS和ERS的23名成员组成的联合工作组成立了,该工作组由受过成人和儿科培训的专家和科学家组成,他们拥有管理和调查哮喘患者,特别是严重哮喘患者的丰富经验,其任务是:1)更新以前的定义,2)确定严重哮喘的潜在机制/表型,3)概述其评估,4)提供针对成人和儿童的治疗建议。专责小组的另一目标,是总结自前几份报告以来过去12年的调查结果[1,2,并为逐步提高我们对严重哮喘的认识提出方向。重度哮喘现在被广泛认为是一种异质性疾病,包括多种表型,研究开始定义表型生物标志物,表型靶向生物疗法越来越显示出疗效。
方法
这些指南的纯在线全文文件详细描述了委员会的组成和披露和管理潜在利益冲突、证据合成、制定建议和指南同行审查的过程。
简单地说,本指南代表了ATS和ERS之间的合作努力。该委员会由在严重哮喘方面具有公认专业知识的临床医生和研究人员组成,并根据GRADE方法制定指引[3.].根据ATS和ERS的政策,所有委员会成员都披露了他们潜在的利益冲突。在所有审议过程中,被认为存在利益冲突的成员在就涉及潜在利益冲突的具体建议作出决定时弃权。ATS和ERS以及为这两个专业协会提供外部资金的任何商业实体的观点和利益对最终建议没有影响。
披露潜在的利益冲突
委员会成员根据ATS和ERS的政策披露了所有潜在的利益冲突。主席(K.F.C.和s.e.w)审查并解决委员会成员的所有潜在利益冲突。所有潜在的利益冲突(包括主席的利益冲突)都与ATS伦理和利益冲突委员会主席进行了讨论。在所有审议过程中,被认为有利益冲突的成员在就涉及潜在利益冲突的具体建议作出决定时弃权。ATS的方法论专家(J.L.B.)没有参与对任何建议的投票。
ATS和ERS在其年度会议期间提供会议设施,并为电话会议提供财政支持。ATS和ERS以及为这两个专业协会提供外部资金的任何商业实体的观点和利益对最终建议没有影响。
每一题的证据摘要(网上补充材料1)均按GRADE方法拟备[3.,并由委员会所有成员审阅。我们的证据总结基于现有的最新的、执行良好的系统综述,如有必要,还补充了最近的额外rct。当没有近期有效的系统综述可用时,我们没有进行严格的系统综述,但我们系统地搜索了相关研究(在线补充材料2)。
我们根据GRADE方法将这些建议标记为“强烈的”或“有条件的”。我们用“我们建议”来表示强烈的建议,用“我们建议”来表示有条件的建议。表2提供对患者、临床医生和卫生保健政策制定者提出的强烈和有条件的建议的建议解释。
许多与严重哮喘患者管理相关的问题已经被委员会确定为潜在的重要问题,但尚未解决(在线补充材料2)。委员会打算在2015年之前定期更新该文件。
如何使用这些指南
ERS/ATS关于严重哮喘管理的指南并不打算强加一个护理标准。它们为严重哮喘的管理提供了理性决策的基础。临床医生、患者、第三方支付人、机构审查委员会、其他利益相关者或法院不应将这些建议视为指令。没有任何指导方针和建议能够考虑到所有通常令人信服的独特的个人临床情况。因此,任何负责评估临床医生行为的人都不应试图死记硬背或全盘照搬这些指南的建议。
关于基本价值和偏好的说明以及每项建议附带的限定说明是组成部分,有助于更准确地解释。当引用或翻译这些指南中的建议时,绝不应省略它们。
1.工作队对严重哮喘的定义
≥6岁患者严重哮喘的定义见表3.
第1阶段:确认哮喘诊断并确定难以治疗的哮喘
严重哮喘的定义中固有的是排除了那些表现为“困难”哮喘的个体,在这些患者中,适当的诊断和/或混杂因素的治疗极大地改善了他们当前的状况(见评估部分)。因此,建议出现“难治性哮喘”的患者确诊哮喘,并由哮喘专家进行3个月以上的评估和管理。因此,根据ATS/ERS的定义,严重哮喘只包括难治性哮喘患者和严重鼻窦疾病或肥胖等共病治疗尚不完全的患者。
第二阶段:区分重度哮喘和轻度哮喘
当哮喘的诊断得到确认并且共病得到解决时,严重哮喘被定义为“需要使用高剂量吸入皮质类固醇(ICS)进行治疗的哮喘”(见表4成人和儿童的剂量)加上第二个控制器(和/或全身性皮质类固醇),以防止它变得‘不受控制’或尽管采用这种疗法仍保持‘不受控制’。”这一定义包括那些接受这些治疗的充分试验但因无反应而停止治疗的患者。对于6岁的>患者,“金标准/国际指南治疗”是高剂量ICS加上长效β2-激动剂(LABA)、白三烯修饰剂或茶碱和/或连续或近连续全身皮质类固醇作为背景治疗[4- - - - - -7].此定义与最近的创新医学计划类似[8],但并未涉及世界卫生组织确定的未得到治疗的严重哮喘患者群体[9].尽管在目前的治疗方法尚未广泛应用的许多领域,未得到治疗的严重哮喘是一个巨大的问题,但2013年ATS/ERS工作组商定的严重哮喘定义聚焦于对目前可用药物(包括皮质类固醇)不敏感的严重哮喘和伴病哮喘,这是两个协会主要服务的国家最关注的类型[9].
第三阶段:确定严重哮喘是否得到控制
无控制哮喘标准的背景在在线补充材料3中介绍。以下四个标准中的任何一个都可以认定患者患有无法控制的哮喘:1)症状控制不良;即。哮喘控制问卷(ACQ)持续≥1.5或哮喘控制测试(ACT) <20(或国家哮喘教育和预防计划或全球哮喘倡议指南“控制不佳”)3个月的评估[6,10]);2)频繁的严重加重,定义为前一年两次或两次以上全身皮质类固醇发作(每次≥3天);3)严重加重,定义为前一年至少一次住院、重症监护病房住院或机械通气;4)气流限制,即。1 s用力呼气量(FEV)1) <80%预测(存在FEV降低1/用力肺活量(FVC)定义为小于正常的下限)在停用短效和长效支气管扩张剂后。
在目前的大剂量治疗中,如果患者符合这四项标准中的任何一项,则确定其患有“严重哮喘”(表3).不符合哮喘失控标准的患者,但其哮喘在糖皮质激素减量后恶化,也将符合严重哮喘的定义。实现这一定义预示着未来疾病本身(加重和肺功能丧失)以及药物副作用的高度风险。
2.表型:流行病学,发病机理,病理生物学,结构和生理学
严重哮喘的表型和聚类
越来越明显的是,重度哮喘不是单一疾病,其临床表现、生理特征和结局的多样性证明了这一点。为了更好地理解这种异质性,哮喘表型的概念出现了。表型被定义为生物体的综合、可观察的特征,是由其遗传组成和环境影响之间的相互作用产生的,它们相对稳定,但不是随时间而不变。表型整合了生物学和临床特征,从分子、细胞、形态学和功能到以患者为导向的特征,目的是改善治疗(图1).在这方面的详细努力需要组织和整合这些定义特征到临床可识别的表型。最终,这些表型应该演变成哮喘“内型”,它结合了临床特征和可识别的机制途径。到目前为止,对它们的鉴定充其量只是猜测[11].一般来说,表现型的时间稳定性将需要提供临床有用的证据。这些严重哮喘表型的最终临床用途将由它们的治疗结果决定(见评估部分)。
目前有两种方法来描述表型:基于假设和无偏方法。无偏分析正应用于广泛的临床、生理和生物学特征,利用无监督分层聚类、逐步判别和其他方法[12- - - - - -15].严重哮喘研究项目(SARP)主要利用临床特征,在轻度、中度和重度哮喘的成年患者中确定了五个哮喘类群。他们包括三组轻度、中度和重度早发型特应性哮喘(基于肺功能范围、药物使用和加重频率),以及较严重的迟发型肥胖组,主要是中度FEV的老年女性1减少和频繁口服皮质类固醇,发病较晚但持续时间长,非常严重,特应性反应较少,可逆气流限制较少[15].来自莱斯特组的另一项成人哮喘队列分析包括痰嗜酸性粒细胞计数,并确定了四个类群,包括类似的早发型特应性哮喘、肥胖性非嗜酸性粒细胞性哮喘、早发型症状为主的哮喘和晚发型炎症为主的哮喘[14].在两个聚类分析中,重度哮喘分布在几个聚类中,支持重度哮喘的异质性。最后,一项针对儿童的SARP研究发现了四个类群:1)肺功能正常的晚发性特应性疾病,2)肺功能正常的早发性特应性疾病,3)轻度气流限制的早发性特应性疾病,4)早发性气流限制的晚期[16].
这三个研究通过较少的偏见分析得出表型,尽管进入分析的数据不同,方法也不同。尽管SARP成人聚类分类主要与肺功能、发病年龄和治疗水平有关,但莱斯特聚类表明嗜酸性粒细胞表型可能在晚发型严重哮喘中更常见。有趣的是,这些无偏性表型与之前临床识别的表型(晚发型嗜酸性粒细胞增多和早发型特应性/过敏性)有大量重叠,尤其支持这些表型的识别[17,18].
自然历史和危险因素
对于严重哮喘在成人或儿童中的患病率,人们知之甚少,特别是在使用本文所述的严格定义时。然而,通常估计的数字是哮喘总人数的5-10%。
估计这些数字的困难可能也与哮喘的异质性有关。严重哮喘及其表型的这种异质性以及长期研究的缺乏限制了我们对严重哮喘的自然史的理解,包括严重哮喘是否在疾病病程早期发展,还是随着时间的推移而发展。越来越多的证据表明,严重哮喘表型与遗传因素、哮喘发病年龄、疾病持续时间、加重、鼻窦疾病和炎症特征有关[14,16,17,19- - - - - -21].早期儿童发作哮喘(在一系列严重程度上)的特征是过敏致敏、强烈的家族史,以及最近的非过敏/特异反应相关遗传因素[14,17,22].迟发型严重哮喘常与女性和肺功能减退有关,尽管疾病持续时间较短。在一些亚组中,它与持续性嗜酸性粒细胞性炎症、鼻息肉和鼻窦炎有关,通常与阿司匹林敏感性(阿司匹林加重的呼吸道疾病)和呼吸道感染有关,但与特定遗传因素有关的情况较少[14,15,17,23,24].然而,至少有一些明显的晚发病例可能在生命早期就有气道生理异常的症状,但与严重哮喘发展的关系不太清楚[25].
职业性暴露也与迟发性哮喘有关,而且往往是严重的哮喘[26].肥胖与儿童期和成年期发作的严重哮喘相关,但肥胖的影响可能因发病年龄和过敏性炎症程度而异[27,28].烟草烟雾和环境空气污染通常被认为是更严重哮喘的危险因素[29,30.].个人吸烟和肥胖都与皮质类固醇不敏感有关,也与严重哮喘有关[31,32].伴有严重鼻窦疾病、胃食管反流、反复呼吸道感染和阻塞性睡眠呼吸暂停等共病的成人严重哮喘复发加重更为常见[33].对真菌的致敏作用曲霉属真菌也与成人严重哮喘的发展有关[34,35].
遗传学和表观遗传学
哮喘等复杂疾病的遗传方法可以预测发生(易感性)或进展(严重程度)的风险。使用全基因组关联方法进行的综合遗传关联研究已经确定并复制了在决定哮喘易感性方面很重要的基因变异,而这些基因变异往往是基于医生对哮喘诊断的松散描述,而不是综合的临床特征[22,36].其他研究将更严重的哮喘与非哮喘对照或较小的轻度哮喘人群进行了比较,并发现了类似的基因[20.].哮喘易感性基因的差异似乎也因发病年龄而异,这一特征对偏倚和无偏倚表型分析方法都至关重要[22,37].了解这些基因变异的功能生物学可能有助于识别与表型和新的药物治疗相关的生物标志物。例如,白细胞介素(IL)-4受体-α中的单核苷酸多态性与持续气道炎症、严重哮喘加重和黏膜下肥大细胞支持IL-4通路的功能改变有关,影响一些严重哮喘患者的过敏性炎症[19].最近的另一篇论文显示,IL-6受体的变化与肺功能较低和更严重的哮喘亚表型相关,这提示了另一个治疗靶点[38].最后,有证据表明,许多基因的遗传变异可能相互作用并影响肺功能、哮喘易感性和严重程度[39].另一种诱发更严重或更难治疗的哮喘的机制可能与药物遗传学有关,在某些个体中对哮喘治疗的反应性被改变或降低。对控制性治疗(如吸入性皮质类固醇或特定的新型生物疗法)反应性降低的哮喘可能表现出更难控制的哮喘,并被归类为更严重的哮喘[40,41].
表观遗传变化来自DNA的非编码结构变化,如DNA甲基化或组蛋白染色质结构改变,或来自小的非编码RNA, microRNA (miRNA)的影响。从小鼠研究中发现,miRNAs在调节t辅助性细胞(Th)2功能、随后的过敏性呼吸道疾病和t细胞产生IL-13方面的作用[42,43].另一项研究报道了哮喘患者CD4和CD8 t细胞中特异性miRNAs的改变[44],但与严重哮喘的相关性仍有待确定。
炎症与适应性免疫
重度哮喘的炎症是通过列举吸入高渗盐水引起的气道痰液中的炎症细胞,以及通过支气管活检和支气管肺泡灌洗来测量的。这种炎症可分为嗜酸性粒细胞性、中性粒细胞性和/或少粒细胞性[14,18,45- - - - - -47].据报道,嗜酸性粒细胞和中性粒细胞(混合细胞)的同时存在与最严重的疾病有关[48].然而,在重度哮喘患者中嗜酸性粒细胞和中性粒细胞痰的数量都有很大的变化,尽管使用了高剂量的糖皮质激素,但患者的嗜酸性粒细胞和中性粒细胞痰的数量都没有变化到非常高的水平[48- - - - - -50].痰液的嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞成分每个月可能有很大差异[51].然而,当对成年人进行较长时间的年度检查时,痰嗜酸性粒细胞增多似乎更稳定,特别是在严重哮喘患者[52].儿童的这种稳定性似乎较差[53].这些不同炎症特征背后的机制可能是复杂的、多样的,并与皮质类固醇敏感性有关(图2) [54,55].例如,嗜酸性粒细胞炎症可能有Th2免疫成分,这是适应性免疫的反映,四项独立研究证明了IL-5单克隆抗体在成人嗜酸性粒细胞严重哮喘中的疗效[14,56- - - - - -58].Th2谱是否与corticosteroid-naïve患者中观察到的相似有待进一步研究,但抗il -13抗体在改善FEV方面的有效性将得到研究的支持1中度至重度哮喘的成年患者[59,60].重度哮喘儿童Th2模式的证据仍有争议[61,62].与Th2细胞因子高表达相关的炎症也与肥大细胞有关[63].哮喘患者气道平滑肌和上皮隔室中的肥大细胞增加,它们与哮喘控制不良和气道高反应性有关[64,65].
气道中性粒细胞增多的发病机制尚不清楚。糖皮质激素本身也会在一定程度上导致中性粒细胞增多,甚至Th1因子也可能起作用[66,67].Th17免疫被认为是中性粒细胞增多的原因,主要是在哮喘小鼠模型中,有一些来自严重哮喘的支持数据[66,68- - - - - -70].
对于那些很少或没有炎症的患者发生严重哮喘的潜在机制仍然知之甚少,但可能与平滑肌细胞、成纤维细胞和神经元等居住细胞元素的激活有关。重要的是,尽管人们强调通过分析痰样本来评估炎症,但其与气道/肺组织中细胞分布的关系尚不清楚,而且仍不甚了解[55,71].
分子表型分析方法也出现了,来自严重哮喘儿童的数据表明,与中度哮喘儿童相比,Th1偏斜,而最近对外周血细胞的转录组分析表明CD8激活的差异+t细胞与CD4细胞的比较+t细胞(44,62].在固定气流受限的哮喘患者和慢性阻塞性肺疾病患者之间,呼出的挥发性有机化合物的模式也不同,这支持了他们在严重哮喘表型中的潜力[72,73].最后,呼出的一氧化氮(F伊诺)已经在轻中度哮喘中得到了广泛的评估,ATS最近发布了具体的指南F伊诺在这些病人中使用[74].严重哮喘的横断面研究表明F伊诺作为一种症状频率的测量方法[75],并作为急诊护理最困难和最频繁使用者的索引[76].
呼吸道感染
感染,特别是病毒感染,在哮喘加重中的作用是确定的,它们对哮喘的发展和进展的贡献日益被认识到;然而,哮喘与哮喘严重程度的关系很少被提及[77- - - - - -79].葡萄球菌超抗原特异性IgE抗体与哮喘严重程度和鼻窦炎之间存在关联,而固定气流限制与细胞内病原体血清学阳性相关,如衣原体肺炎[24,80,81].新出现的数据表明,通过16s rRNA测量,哮喘中的微生物组发生了改变,但细菌在严重哮喘中的作用需要进一步研究[82].积极的流感嗜血杆菌而且假单胞菌aeroginosa对无支气管扩张证据的严重哮喘患者和过去一年内长期哮喘和哮喘加重的患者的痰样本进行了培养[83].除了衣原体感染与成人哮喘患者肺功能的关系外,这些与感染相关的因素在横断面研究中只进行了适度的评估,只涉及哮喘特征或表型[24].
激活先天免疫通路
越来越多的证据表明先天免疫通路的作用,某些方面异常减弱,而其他方面可能增强。因此,据报道,巨噬细胞吞噬凋亡上皮细胞或细菌的能力受损,这可能导致炎症增强[84,85].toll样受体信号也可能受损,导致I型和III型干扰素(IFN)反应不足,从而减少病毒清除[86].此外,当气道上皮细胞暴露于Th2细胞因子时,其抑菌活性及其β-防御素的产生降低,而过敏性炎症导致抗菌肽减少[87,88].相反,先天免疫的其他成分可能增强,包括严重哮喘患者气道细胞中胸腺基质淋巴生成素、IL-25和IL-33的表达增加[70,89,90].这些异常是否特定于某些表型有待进一步研究。
一些研究表明,氧化和硝化应激在严重哮喘患者中也会增加。更高的F伊诺可能是由于重度哮喘上皮细胞中诱导型一氧化氮合酶表达较高,与重度哮喘中更容易恶化的表型以及FEV更快速下降相关1[76,91- - - - - -93].此外,较高水平的氧化应激与超氧化物歧化酶的减少和s-亚硝基硫醇的消耗有关[94,95].
据报道,肿瘤坏死因子(TNF)-α的表达在严重哮喘气道中增加,最近的基因组和蛋白质组学方法表明,在某些哮喘中IL-1β的表达与中性粒细胞增多有关[96- - - - - -98].尽管一项使用抗tnf -α抗体治疗严重哮喘的试验提供了令人失望的结果,但有人认为与晚发可逆性疾病相关的某些表型可能反应更好[99].
最后,人们对有助于炎症解决的因素越来越感兴趣。因此,在严重的哮喘,可以想象的是,一些病理与缺乏解决有关。在这方面,与轻度哮喘患者相比,重度哮喘与较低的脂素水平有关,脂素具有潜在的抗炎作用[One hundred.- - - - - -102].
结构异常
气道内驻留细胞,如上皮细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞,越来越多地被认为是炎症和重塑的调节剂。结构改变可影响气道力学,而结构细胞也可通过释放细胞因子、趋化因子、生长因子和细胞外基质元素促进炎症过程[103].首先,据报道,重度哮喘患者的上皮细胞比轻中度哮喘患者厚[104],伴随增殖、凋亡和促炎因子释放的改变[105].其次,尸检和活检研究已将气道平滑肌数量增加与哮喘严重程度、气流阻塞和支气管高反应性联系起来[71,106- - - - - -109].最后,在伴有固定气道阻塞和/或严重哮喘的哮喘患者的血液和平滑肌束中,可分化为肌成纤维细胞的纤维细胞增多[110,111].
支气管网层上皮下增厚是儿童严重哮喘的早期特征,似乎是嗜酸性粒细胞表型的特征[18,112,113].与轻度哮喘患者相比,重度哮喘患者转化生长因子-β亚型和胶原沉积的表达也增加,这与嗜酸性粒细胞性哮喘有关,有证据表明外周气道也发生了重塑[18,114].事实上,小气道中细胞外基质的增加和组成改变是致命哮喘的特征[114].
气道结构的高分辨率计算机断层扫描(HRCT)研究提供了严重哮喘成人气道和远端肺的定量形态测量,但对儿童的了解较少[115- - - - - -118].在成人中,这与肺功能和更严重的易加重疾病有关。这些结构变化导致通气缺陷,可通过超极化氦磁共振成像观察到[119].初步研究表明中性粒细胞炎症可能与空气滞留有关,而活检测量的上皮细胞厚度预测从HRCT扫描测量的气道壁厚度[116,117].
生理学
在一些严重的哮喘表型中,观察到慢性气流限制对支气管扩张剂和吸入或口服皮质类固醇治疗反应较弱[15,16,120].慢性气道阻塞可导致气道关闭或小气道通气不均匀,与严重加重有关[121].重度哮喘表现为气困(FVC相对于FEV减少)1/FVC),与用FEV测量的匹配气流限制水平的非严重哮喘相比较1/ FVC比率(122].低基线FEV患者使用支气管扩张剂1结果FVC显著增加,支持气道平滑肌在气流阻塞的捕气成分中的作用。最后,严重气道阻塞是严重哮喘某些表型的特征,研究表明嗜酸性粒细胞和/或嗜中性粒细胞炎症可能导致更大的气流限制[116,123,124].其中一个SARP集群的特征是严重气道阻塞,β-激动剂持续可逆性,但不可逆性进入正常范围,并伴有痰中性粒细胞增多[15].重度哮喘患者肺功能的每日变化也较少[125].这种气道动态行为的降低表明,严重哮喘中不受控制的临床状态可能意味着比气道通畅的快速变化更固定和严重的梗阻。
对重度哮喘患者肺功能下降的前瞻性研究有限,但提示男性、吸烟增加F伊诺非洲血统是原因之一,而有趣的是,过敏状态可能具有保护作用[93,126].
除了气道口径外,肺弹性后坐力也是最大气流的决定因素,也是防止气道关闭的力量。严重哮喘和支气管扩张后持续气流限制的患者,其肺弹性后坐力减少,占其残余气流限制的一部分[127].这是否与报道的哮喘死亡病例中肺泡附件缺失有关仍有待证实[128].
支气管高反应性在其敏感性和最大反应方面的研究尚未被证明对严重哮喘有帮助,部分原因是在肺功能低的情况下难以测量。然而,相关信息可从肺功能的数日波动模式中获得[125,129].使用来自物理学的新方法,对肺功能的波动分析每天两次,持续数周,可以为患者未来加重的个体风险提供标记。这些波动对严重哮喘患者的影响尚不清楚,但与轻、中度哮喘患者相比,这些波动的差异表明,这些波动模式也可能是一种表型特征[130].
3.评价
本节着重于成人和儿童难以控制的哮喘的评估。它将解决:1)确定患有“难治性哮喘”的患者是否患有哮喘所需的评估,2)对混杂因素和共病的适当评估,3)对可能有助于优化治疗的表型的初步确定。
第一步:确定患者患有哮喘
临床医生应该对诊断保持一定程度的怀疑,并确定患者的病史和评估是否真正代表哮喘。据报道,将非哮喘疾病误诊为无法控制的哮喘的比例高达12-30% [131,132].评估应从仔细的病史开始,重点关注哮喘症状,包括呼吸困难(以及与运动的关系)、咳嗽、喘息、胸闷和夜间醒来。此外,还应获得有关加剧诱因以及可能起作用的环境或职业因素的信息。与肥胖相关的呼吸系统症状也曾被误认为哮喘,尤其是在急诊情况下[133].儿童和成人应评估可能与哮喘相似或相关的其他情况(表6).由于可逆性气流限制的确认是哮喘诊断的一部分,因此应在使用支气管扩张剂前后评估吸气和呼气循环的肺活量[134].为了最好地评估可逆性,需要适当地暂停用药。在肺功能相对保留的情况下,可逐例考虑进一步进行完整的肺功能测试,包括扩散能力测试和支气管刺激测试,如甲氧胆碱或运动挑战,特别是当病史、身体特征和肺量测定之间存在不一致时。这应该增加对替代诊断的怀疑(在线补充材料3,表S1)。
确认疑似哮喘的儿童是否有可变气流阻塞是很重要的,但这在实践中是困难的。患有严重哮喘的儿童通常肺功能正常,对支气管扩张剂无急性反应[135].FEV正常的儿童1在使用短效β-激动剂之前和之后,在用力呼气流量达到FVC (FEF)的25-75%时,都可能出现支气管扩张反应25 - 75%) [136].然而,FEF的效用25 - 75%在评估或治疗重度哮喘方面,目前尚不清楚。在困难的病例中,可采用运动支气管激发试验或乙酰胆碱支气管激发试验。
转诊到专门中心,患者可以在那里接受系统评估,结果是30-50%的患者以前被称为严重,被归类为难以控制[131,137,138].许多患有哮喘的儿童在经过彻底的评估后,也会被发现没有严重的、难以治疗的哮喘[139]以及约50%因疾病管理不足而转诊的严重哮喘儿童存在持续症状和控制不良[138].
问题1
对于有严重哮喘症状的患者(根据病史、症状和/或其他调查结果),在不知道进行该检查的特定指征的情况下,是否应该常规要求进行胸部HRCT扫描?
建议1
根据病史、症状和/或既往调查结果,对于没有胸部HRCT特定指征的严重哮喘儿童和成人,我们建议仅在表现不典型时进行胸部HRCT检查(有条件推荐,证据质量很低)。
价值观和偏好
这一建议相对重视鉴别备选诊断和合并症,而相对不重视避免胸部HRCT的潜在并发症和费用。
讲话
严重哮喘的非典型表现包括以下因素,例如,难治性哮喘患儿粘液分泌过多,肺功能迅速下降,一氧化碳转移因子系数降低,无特异反应。
第二步:评估合并症和致病因素
难以控制和严重的哮喘通常与共存的条件有关(表7补充材料3,表S2)。应考虑在所有难以控制的患者中不坚持治疗,因为报告显示不坚持治疗的比例可高达32-56% [131,137,140].糟糕的吸入器技术也很常见,应该加以解决[138].检测不良的依从性可能具有挑战性。测量血清强的松龙、茶碱、全身皮质类固醇(CS)副作用和血清皮质醇水平的抑制可用于评估口服药物的依从性,但测量吸入性CS依从性的方法,如罐重、压力驱动或电子计数器,在临床实践中并不广泛使用。确认患者已从药店领取处方也可提供了解[140].如果存在非依从性,临床医生应授权患者对其药物做出知情的选择,并制定个性化干预措施来管理非依从性[140].成本本身就会对依从性产生重大影响。
不良或不坚持治疗的问题儿童哮喘提出了具体的问题。青少年面临风险,因为他们对治疗的坚持程度较低,冒险行为(吸烟、非法使用药物)很普遍,导致儿童哮喘致命发作的风险更高。治疗方案复杂、家庭不稳定、儿童监督不力以及与哮喘控制不良相关的潜在次生收益也可能导致依从性差。儿科哮喘的评估应包括在护士领导的家访中审查抢救吸入器和处方控制药物[138].提供者可能需要考虑在有监督的环境下给药,例如在学校。
过敏性和过敏长期以来都与哮喘有关,在某种程度上与严重哮喘有关。然而,大多数大型流行病学研究报告称,与轻度哮喘相比,严重哮喘与过敏性/过敏的相关性较低,皮肤试验阳性的患者比例较低[120,141].过敏和哮喘严重程度之间的关联在儿童中更强[135,142].在所有患者中,确定特异性IgE(通过皮肤刺破试验或血清试验测定)、持续暴露和症状之间是否存在关联,可能有助于确定导致哮喘症状和加重的因素[143].
据报道,鼻窦炎的证据高达75-80% [141,144].鼻息肉见于一小部分成人。鼻息肉在哮喘儿童中不常见,通常与囊性纤维化和原发性纤毛运动障碍有关。
胃食管反流(GOR)在60-80% [15,23,120,141,144],但抗反流疗法的临床试验通常显示对控制哮喘几乎没有效果[145- - - - - -147].一般来说,“沉默的”气胀病(GORD)作为哮喘控制不良原因的作用可能被过度强调,但有胃肠道症状和问题性哮喘的儿童应评估和治疗GORD [147].虽然鼻窦炎和GORD治疗对严重哮喘的影响尚不清楚,但当存在这些共病时,应适当治疗以改善这些情况。ord和鼻窦炎均可加重声带功能障碍。此外,由ord和鼻窦炎引起的症状可能被伪装成哮喘。
肥胖也是一种与难治性哮喘相关的常见共病,尽管肥胖与哮喘的关系可能因发病年龄而异,这对治疗有影响[27,28].
同时吸烟也会导致哮喘更难控制。吸烟似乎会改变炎症过程,这可能导致他们对皮质类固醇治疗反应较低[29,32].环境烟草烟雾暴露也与儿童和成人的不良哮喘结局有关[30.].尿液或唾液可替宁的测量往往可揭示被动吸烟的证据[138].
严重哮喘儿童在早期生活中暴露于各种过敏原并致敏,特别是对霉菌的致敏[135].支持对严重哮喘的环境控制的治疗反应的证据是不一致的,研究也不充分,但在城市环境中,交通拥堵减少后环境臭氧水平的降低与哮喘预后的改善有关[148].需要进一步研究环境暴露对严重哮喘的促进因素。
患有严重哮喘的成人常出现焦虑和抑郁,比例为25%至49% [149].这些在儿童及其父母中也很常见,母亲的抑郁和糟糕的应对技能可能与与哮喘相关的生活质量降低有关[150].这些情况往往诊断不足,因此建议进行适当的精神病学评估并转介给专家[151].使用标准化问卷或直接访谈对家庭心理社会压力进行一些评估可能是有帮助的。不幸的是,精神病学治疗对哮喘结果的益处尚未得到证实[151]最近的一项Cochrane元分析评估了心理干预,包括成人和儿童的各种放松和行为技术,但未能发现这些干预对哮喘结果的确切益处[152].
除了与哮喘相关的共病外,在长期严重或难以控制的哮喘患者中,应评估治疗诱导的共病,特别是当它们与高剂量吸入和全身使用皮质类固醇有关时(在线补充材料3,表S3)。
步骤3:哮喘表型的方法
哮喘,尤其是严重哮喘,越来越被认为是一个异质过程,不是所有的哮喘都对当前的治疗有相似的反应或具有相同的临床过程(参见表型部分)。目前,还没有被广泛接受的特定哮喘表型的定义。然而,确定某些表现型的某些特征可能最终促进有针对性和/或更有效的治疗,并有助于预测不同的自然史,这可能对一些患者有利[14,15].在这方面,嗜酸性粒细胞炎症、过敏/Th2过程和肥胖已被确定为特征或表型,这可能有助于考虑非特异性(皮质类固醇)和特异性(靶向)治疗(如。抗ige、抗il5和抗il13抗体治疗)[14,28,44,58,59,153- - - - - -156].
虽然尚未就具体的表型达成广泛共识,但临床、遗传和统计方法已经确定了早发型过敏表型、晚发型肥胖(主要为女性)表型和晚发型嗜酸性粒细胞增多表型,它们具有不同的自然历史[14,15,17,22,27].哮喘发作的年龄,即。从童年或成年开始与过敏、肺嗜酸性粒细胞和鼻窦疾病的差异有关。确定1)嗜酸性粒细胞性炎症或2)Th2炎症(或Th2炎症不存在)的水平,对评估依从性/依从性水平、加重风险,以及预测对皮质类固醇治疗的反应,以及可能对抗il -5或抗il -13等靶向治疗的反应,都有潜在的好处。18,33,58,59,153- - - - - -155].痰中性粒细胞炎症在指导治疗中的作用研究较少,严重哮喘患者的每日变化相当大[51].它与皮质类固醇治疗反应降低有关[153].虽然这些测量方法在许多专门的中心都有,但在这些方法可以广泛使用之前,还需要进一步研究它们的效用以及方法的标准化。
同样,成人发病肥胖型哮喘患者对减肥策略的反应可能比肥胖、早发型过敏性哮喘患者更好[28].这些特征可以通过询问发病年龄(尽管承认回顾性回忆的问题)、评估体重指数、测量肺嗜酸性粒细胞(通常在诱导痰中)和评估具有或不具有Th2炎症的所谓生物标志物的特异反应水平来解决。这些Th2标记物包括F伊诺、血清骨膜素(目前只供研究用,不适用于儿童),甚至血液嗜酸性粒细胞(详情请参阅网上补充资料3、表S4及治疗部分)[59,157].对于儿童,外周血嗜酸性粒细胞增多症的全血细胞计数或特异性(皮肤或血液测试)和总IgE测量都有帮助,但特异性有限。F伊诺可能不是所有患有慢性哮喘的儿童的水平都升高,但低水平表明有其他情况,如囊性纤维化和纤毛运动障碍。
特异反应性的生物标志物包括升高F伊诺和血清IgE能区分儿童重度哮喘,但不能区分成人重度哮喘,支持普遍存在的th2驱动的气道炎症模式[135].然而,一项支气管镜研究并不支持Th2细胞因子在严重哮喘儿童中的定义作用[61].此外,儿童严重哮喘的临床表现是高度可变的,不同的严重哮喘表型在儿童中比在成人中更不明确[16].尽管成人的痰液分析提示了各种炎症表型,但这种方法在儿童中提供的信息较少,儿童中尚未确定稳定的主要痰液炎症表型[158].
除了血液嗜酸性粒细胞外,生物标记物的测量需要专门的设备、培训或目前还不容易获得的检测方法,而且这些生物标记物在确定具有临床意义和治疗上不同的哮喘表型方面的效用需要得到确认(见临床建议的治疗部分)。
4.治疗
本节讨论严重哮喘的管理,如本文档所定义的:1)已建立的治疗方法,2)最近开发的治疗方法和3)需要表型特征的未来方法。尽管它们的广泛使用和认可,一些传统的控制药物,包括LABAs,白三烯调节剂和茶碱,在严重哮喘的疗效还没有很好的文献记录。事实上,严重哮喘的定义本身的性质,以及需要使用这些药物的混合组合进行治疗以保持控制或达到控制的要求,意味着这些治疗可能在这一人群中有较低的疗效,前提是已确定坚持治疗。直到最近,很少有临床试验专门针对严重哮喘患者的治疗方法进行研究,尽管这种情况现在正在迅速改变。新的分子靶向疗法的试验目前主要在成人严重哮喘人群中进行评估,有一些有效性证据和短期安全性数据(表8).
使用已有的哮喘药物
皮质类固醇不敏感
根据本文档的定义,严重哮喘包括皮质类固醇不敏感,尽管皮质类固醇治疗仍持续缺乏控制,或减少或停止皮质类固醇治疗后哮喘控制恶化。因此,尽管糖皮质激素是治疗轻度哮喘的主要手段,但在严重哮喘中可能需要替代的分子靶向疗法来调节炎症和改善糖皮质激素不敏感性。严重哮喘常被称为糖皮质激素依赖型、难治性或糖皮质激素不敏感型哮喘。在30%的严重成人哮喘患者中,除了ICS外,还需要口服皮质类固醇(OCS)来维持一定程度的哮喘控制[23,120,124,141].肌内注射曲安奈德作为皮质类固醇治疗的最大剂量可改善哮喘控制,减少痰嗜酸性粒细胞和增加FEV1[164,165,支持了对这种治疗相对不敏感的存在,而不是完全的耐药性。在一项针对儿童难治性哮喘的研究中,102名患者中只有11%对曲安奈德单次肌内注射皮质类固醇“完全”无反应,这表明89%的患者对皮质类固醇有一定程度的反应[142].因此,术语皮质类固醇不敏感比皮质类固醇抵抗更合适。
皮质类固醇不敏感是可变的,可能有几个潜在的机制。在重度哮喘患者的外周血单个核细胞和肺泡巨噬细胞中,以及气道平滑肌细胞等驻留细胞中均有发现[166- - - - - -169,但它们之间的关系在体外研究在活的有机体内人们对“回应”的理解并不充分。皮质类固醇不敏感与不同的共病情况有关,如肥胖[170,吸烟171,维生素D水平低[172,173],以及主要发生在成人的非嗜酸性粒细胞(低th2炎症)[174].在儿童中,人们对这些机制的作用知之甚少。
尽管嗜酸性粒细胞或“Th2高”哮喘表型,以Th2细胞因子IL-5和IL-13的高表达为特征,确定了轻度哮喘患者的ICS反应性,但嗜酸性粒细胞炎症可能持续存在于一些严重哮喘患者,尽管有高剂量ICS,甚至全身皮质类固醇[18,61,141,155,175,176].与成人严重哮喘相似,在儿童中观察到嗜酸性粒细胞为主的特征,但与支气管肺泡灌洗液或活检中可测量的Th2细胞因子水平无关[61].在成人中,非嗜酸性粒细胞表型似乎形成了一个大的哮喘亚群[18,175,176],数据来自轻度至中度队列[176显示出相对较差的皮质类固醇敏感性。了解这些不同类型的皮质类固醇不敏感的机制可能导致新的治疗方法,如p38丝裂原激活蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶-2招募者[177,178].
在20世纪90年代,一些具有免疫抑制特性的药物,如甲氨蝶呤、环孢素A、金盐和注射。以降低维持性OCS的剂量为目的,研究了IgG作为皮质类固醇保留剂的作用。尽管这些药物可被认为可改善皮质类固醇不敏感性,但其疗效尚不确定,且与显著的副作用相关(见下文GRADE问题)[179- - - - - -183].
吸入和口服皮质类固醇治疗
个别人工晶体的高剂量范围见表4.这些剂量高于在轻度哮喘中达到最大治疗效果所需的通常剂量。在中度哮喘中,将ICS剂量增加到中等水平以上几乎没有反应[184].然而,ICS的剂量-治疗效果存在个体差异,一些证据表明,较高的ICS剂量可能对严重哮喘更有效(包括系统性皮质类固醇保留效应)[184,185].尽管更高剂量的ICS(超过2000 μg·日−1)和超细颗粒ICS常用于治疗严重哮喘,但很少有数据支持这种方法。
据报道,轻至中度哮喘患者的哮喘加重可通过高剂量ICS有效治疗,通常是维持剂量的四倍(相当于2400-4000 μg倍氯米松)。然而,这在严重哮喘患者中通常是不实际的,因为这些患者已经维持了高剂量的ICS [186,187].因此,当标准药物不足时,重度哮喘患者常加入OCSs作为维持治疗。
目前约三分之一的SARP队列接受常规的OCS治疗,其中超过一半的患者在前一年需要进行三次以上的OCS治疗[21,120,124,141].开始OCS治疗的最佳时间也尚未确定。同样,在控制病情恶化方面,持续的低剂量OCS是否优于多次间断发作尚不清楚。虽然已经提出了使用生物标志物指导皮质类固醇使用的指南,但使用痰嗜酸性粒细胞和/或呼出的一氧化氮水平指导严重哮喘的治疗仍存在争议[74(见下面的GRADE问题)。
曲安奈德肌内治疗已用于严重哮喘,据报道嗜酸性粒细胞炎症和气流阻塞得到改善,并预防病情加重[164,165].其有效的原因可能包括在临床使用中,与其他皮质类固醇相比,曲安奈德具有更强的依从性或更强的效力。
全身使用皮质类固醇与骨折和白内障风险增加有关[188,189],而高剂量的ICS与儿童肾上腺抑制和生长迟缓的风险增加有关[188,190- - - - - -192].与糖皮质激素相关的全身增重可能进一步对哮喘控制产生负面影响[193].在青春期前儿童中,最初每日服用400 μg布地奈德可导致初始身高轻微下降(平均-1.3 cm),成年后身高持续下降,但这种下降不是渐进式的,也不是累积性的[194].因此,持续使用全身皮质类固醇,或许在较低程度上使用高剂量ICS,应同时谨慎监测体重、血压、血糖、眼睛和骨密度,以及儿童的适当生长。应按照指引采取预防措施,防止骨密度下降[195].
ICS与儿童肾上腺抑制风险增加有关。剂量阈值显示个体差异,尚不清楚潜在哮喘的严重程度是否像在成人中一样影响氟替卡松的全身吸收[196].应尽一切努力尽量减少系统吸收,例如为ICS使用大体积间隔器。目前还没有基于证据的指南来监测严重哮喘儿童的肾上腺功能,但由于根据定义,他们将被开高剂量的ICS,每年进行一次肾上腺功能测试,如皮质醇刺激测试,甚至由儿科内分泌学家进行评估可能是有帮助的。这类儿童可能从携带类固醇警告卡中受益,在压力大的时候可能需要全身皮质类固醇,例如在同步手术期间。
短效和长效β-肾上腺素能支气管扩张剂
尽管使用ICS和短效和/或长效支气管扩张剂治疗,许多患有严重哮喘的成人和儿童患者仍存在持续的慢性气流阻塞[23,124].与单独使用ICS相比,渐进式增加ICS剂量联合LABA可改善控制前景,包括在一些严重哮喘患者中。此外,一些未能实现症状最佳控制的患者在临床控制的某些特征上有所改善,达到了更令人满意或可容忍的状态,即使他们的综合控制得分(如ACQ-7或ACT)仍处于无法控制的水平[185,197].在低剂量ICS控制不良的儿童哮喘中,与加倍剂量ICS或添加孟鲁司特相比,添加LABAs是ICS最有效的附加治疗,但治疗反应存在显著的可比性,突出需要定期监测和适当调整每个儿童的哮喘治疗[198].目前还没有关于严重儿科哮喘的研究报道。
对于快速发作严重加重的哮喘(常被标记为“脆性”哮喘),已使用皮下给药β-激动剂特布他林,但其优于重复或连续吸入(雾化或气雾剂给药)β-激动剂的疗效尚未得到证实[199].
增加β激动剂的使用可能会矛盾地导致哮喘控制恶化,正如在使用短效β激动剂(SABAs)或不含ICS的LABAs治疗的轻中度哮喘患者中所描述的那样[200- - - - - -203].严重哮喘患者也可以接受laba和必要的saba。据报道,吸入性β-激动剂的使用与哮喘死亡率之间的密切联系主要局限于β-激动剂的使用超过推荐限度[204].
对β受体激动剂反应的种族差异也有报道。因此,与墨西哥裔美国人和波多黎各人相比,非洲裔背景的个体即使在ICS治疗后,对SABA的短效支气管扩张剂反应性似乎更低[205].据报道,与美国白人相比,患有哮喘的非裔美国人治疗失败的次数更多,特别是在服用LABAs时[206].目前正在进行的研究着眼于种族和β-肾上腺素受体基因型对β-肾上腺素受体治疗反应性的影响。
过度使用β受体激动剂是否导致哮喘控制恶化尚不确定,但这些患者可能存在β受体激动剂毒性的风险增加。在临床实践中,成人和儿童严重哮喘的剂量和治疗时间经常超过专家指南建议的剂量,因此很难确定“安全”剂量上限。病例报告提示,一些服用过量β-激动剂的严重成人哮喘患者,在医学监督下减少β-激动剂,“哮喘控制得到改善”[207].LABAs的一般安全问题不仅适用于成人,也适用于儿童,在增加剂量超过推荐剂量时应谨慎。β受体激动剂的使用对儿童没有特别的影响。对于患有哮喘的儿童,无论其严重程度如何,没有证据表明减少LABAs的剂量能改善哮喘控制。
使用异丙托溴铵气雾剂缓解症状通常用于严重哮喘患者,试图减少他们每天使用或过度使用β激动剂,特别是在那些β激动剂出现不耐受副作用的患者,如颤抖和心悸,以及在哮喘加重的治疗中[208,209].虽然被认为效果较差,但耐受性良好,可与β受体激动剂交替使用,根据需要全天使用。不鼓励常规使用喷雾剂,因为其给药效率相对较低,并因为其使用与严重哮喘患者的死亡有关,这被认为是由于对其使用的依赖和在病情恶化期间寻求帮助的延迟[210].对于哮喘恶化或加重的成人和儿童,使用带间隔的加压计量吸入器已被证明与喷雾剂一样有效[211].
缓释茶碱
在中度哮喘患者中,将茶碱添加到ICS中可改善哮喘控制[212].在一项对伴有皮质类固醇不敏感的吸烟哮喘的探索性研究中,茶碱与低剂量ICS可改善呼气流量峰值率和哮喘控制[213],这增加了茶碱可以改善某些人皮质类固醇不敏感性的可能性。然而,目前还没有对患有严重哮喘的儿童或成人进行此类研究[214].考虑到低剂量茶碱的安全性,它已在其他治疗方法之前用于严重哮喘儿童。
白三烯途径修饰符
在ICS治疗中添加孟鲁司特在预防需要全身皮质类固醇的加重或改善中度哮喘症状方面不如LABAs有效[4,198].三项研究显示,在ICS中添加白三烯受体拮抗剂或合成抑制剂对肺功能有一定疗效,这些研究对象为未服用LABAs的中度至重度哮喘成人。其中两项研究是在阿斯匹林敏感性哮喘患者中进行的,其中35%的患者使用了全身皮质类固醇[215- - - - - -217].相比之下,在一项对72例接受LABA和ICS治疗的非表型严重成人哮喘患者(其中一些患者也在使用OCS)的研究中,添加孟鲁司特在14天内并没有改善临床结果[218].阿斯匹林敏感型哮喘患者的反应是否比非阿斯匹林敏感型哮喘患者更好尚未得到正式研究。目前还没有针对这些药物在患有严重哮喘的儿童中的具体研究。
针对严重哮喘的具体方法
委员会确定了几个临床问题,这些问题对临床医生管理严重哮喘患者很重要。这些问题都列在网上的补充材料中。对于这份初始文件,委员会选择评估两个有关严重哮喘表型管理的问题和五个有关成人和儿童治疗方法的问题。评估的前两种管理方法是利用生物标志物指导治疗,即痰嗜酸性粒细胞增多症和/或F伊诺.评估的治疗方案是使用抗ige治疗,甲氨蝶呤作为类固醇保留剂,使用大环内酯治疗,抗真菌治疗的作用,以及较新的支气管热成形术治疗。
目前可用于指导治疗的生物标志物
重症哮喘患者是否应以痰嗜酸性粒细胞计数为指导治疗,而非仅以临床标准为指导治疗?
建议2
对于患有严重哮喘的成人,我们建议根据临床标准和痰嗜酸性粒细胞计数在有经验的中心进行治疗,而不是仅根据临床标准(有条件的推荐,质量很低的证据)。
对于患有严重哮喘的儿童,我们建议仅根据临床标准进行治疗,而不是根据临床标准和痰嗜酸性粒细胞计数(有条件推荐,证据质量很低)。
价值观和偏好
使用痰嗜酸性粒细胞计数指导成人治疗的建议,更重视通过调整所选患者的治疗可能带来的临床效益和避免不适当的治疗升级,而更不重视增加资源的使用。
不使用痰嗜酸性粒细胞计数指导儿童治疗的建议,更重视避免不规范和不广泛使用的干预措施,而更低重视不确定和可能有限的临床效益。
讲话
因为目前,痰嗜酸性粒细胞的测量还没有充分的标准化,也没有广泛使用,我们建议这种方法只在有经验的专门中心使用。有可能从这种方法中获益的患者是那些能产生痰液、表现出持续或至少是间歇性嗜酸性粒细胞增多症以及患有频繁加重的严重哮喘的患者。临床医生应该认识到,不同的选择将适合不同的患者。
问题3
治疗应以F伊诺除临床标准外,而非仅以临床标准为指导的治疗,是否可用于重度哮喘患者?
建议3
建议临床医生不要使用F伊诺指导患有严重哮喘的成人或儿童的治疗(有条件推荐,证据质量很低)。
价值观和偏好
这一建议更重视避免额外的资源支出,而更重视监测的不确定收益F伊诺.
治疗approachesQuestion 4
单克隆抗ige抗体是否适用于严重过敏性哮喘患者?
推荐4
对于严重过敏性哮喘患者,我们建议在成人(有条件推荐,证据质量低)和儿童(有条件推荐,证据质量极低)中进行奥玛珠单抗治疗试验。
价值观和偏好
这一建议更重视奥玛珠单抗在某些严重过敏性哮喘患者中的临床效益,而对增加资源使用的价值则较低。
讲话
患有严重哮喘的成人和儿童(年龄≥6岁)考虑接受奥玛珠单抗试验,如果他们的血清总IgE水平为30-700 IU·mL,则应证实IgE依赖性过敏性哮喘在最佳的药物和非药物管理和适当的过敏原避免情况下未得到控制−1(在三项研究中,30-1300 IU·mL的范围更大−1).治疗反应应由治疗医师全面评估,考虑到哮喘控制的任何改善、恶化的减少和计划外的医疗保健利用以及生活质量的改善。如果患者在开始治疗的4个月内没有反应,那么进一步使用omalizumab将不太可能是有益的。
问题5
甲氨蝶呤是否可用于重度哮喘的治疗?
建议5
我们建议临床医生不要在患有严重哮喘的成人或儿童中使用甲氨蝶呤(有条件推荐,低质量证据)。
价值观和偏好
这一建议对避免甲氨蝶呤的不良反应给予了相对较高的评价,而对减少全身皮质类固醇剂量可能带来的好处给予了相对较低的评价。
讲话
随机试验的证据只适用于成年人。由于甲氨蝶呤可能的不良反应和监测治疗的需要,我们建议任何使用甲氨蝶呤仅限于专门的中心和仅对需要每日口服的患者。如果决定使用甲氨蝶呤,胸片、全血细胞计数和血小板、肝功能检查、血清肌酐和血小板DLCO,建议在开始治疗之前和之后服用。
问题6
严重哮喘患者是否应该使用大环内酯类抗生素?
推荐6
我们建议临床医生不要在患有严重哮喘的成人和儿童中使用大环内酯类抗生素治疗哮喘(有条件推荐,证据质量很低)。
价值观和偏好
该建议相对重视预防大环内酯类抗生素产生耐药,相对不重视临床效益不确定。
讲话
本建议仅适用于哮喘的治疗;但不适用于大环内酯类抗生素的其他适应症,如.治疗支气管炎、鼻窦炎或其他细菌感染。
问题7
重症哮喘患者应该使用抗真菌药物吗?
建议7
我们建议对患有严重哮喘和过敏性支气管肺曲菌病(ABPA)复发加重的成人使用抗真菌药物(有条件推荐,证据质量很低)。
我们建议临床医生不要使用抗真菌药物来治疗没有ABPA的严重哮喘的成人和儿童的哮喘,无论是否对真菌敏感(即。皮肤穿刺试验阳性或血清真菌特异性IgE阳性)(有条件推荐,质量极低的证据)。
价值观和偏好
对于严重哮喘和ABPA患者使用抗真菌药物的建议,更重视可能减少恶化和改善症状的风险,而更不重视避免可能的不良影响、药物相互作用和增加资源的使用。
对于未确认ABPA的严重哮喘患者(无论是否致敏),建议不要使用抗真菌药物,这一建议更重视避免可能的副作用、抗真菌药物与其他药物的相互作用和增加资源的使用,而更低重视不确定的可能收益。
讲话
没有ABPA证实的严重哮喘患者不使用抗真菌药物的建议仅适用于哮喘的治疗;但不适用于其他适应症的抗真菌药物,如.侵袭性真菌感染的治疗。在儿童方面,证据仅限于个别病例报告。只有在重症哮喘专家转诊中心进行最详细的评估后,儿童才应使用抗真菌药物治疗。由于抗真菌治疗与显著且有时严重的副作用(包括肝毒性)相关,临床医生应熟悉这些药物,并在监测这些药物时遵循相关预防措施,观察每种药物建议的治疗时间限制。
问题8
重度哮喘患者是否应该使用支气管热成形术?
推荐8
我们建议只有在经过机构审查委员会批准的独立系统注册或临床研究(强烈推荐,极低质量证据)的情况下,对患有严重哮喘的成人患者实施支气管热成形术。
价值观和偏好
这一建议更重视避免不良影响和增加资源的使用,以及缺乏对哪些患者可能受益的了解,而不太重视症状和生活质量的不确定改善。
讲话
这是一个强烈的建议,因为目前对严重哮喘患者的支气管热成形术效果的估计可信度非常低。潜在的好处和伤害可能都很大,这种利用侵入性物理干预的哮喘治疗新方法的长期后果是未知的。需要专门设计的研究来确定其对相关客观主要结果的影响,如加重率,以及对肺功能的长期影响。研究还需要更好地了解应答患者的表型,其对严重阻塞性哮喘(FEV)患者的影响1<60%预测值)或在谁的全身使用糖皮质激素,以及它的长期效益和安全性。进一步的研究可能会对这一建议产生重要影响。
针对严重哮喘的新型实验性分子疗法
慢性严重哮喘具有不同的潜在机制(或内型),其复杂性表明,对严重哮喘患者进行表型分析和个体化治疗可能会改善预后和减少副作用。针对严重哮喘的抗ige疗法的引入开启了针对某些严重哮喘患者的特定疗法的时代,尽管预测对治疗的反应仍然存在问题。最近针对特定哮喘炎症途径的实验生物学方法报道了阳性结果,并开始帮助定义免疫炎症表型/内型(表8而且9).
而抗il5抗体mepolizumab在未选择的中度哮喘成人患者中没有益处[222的研究结果显示,两种抗il -5抗体mepolizumab和reslizumab可减少急性加重和OCS的使用,并在不同程度上改善症状和肺功能[57,58,157].一项更大的关于mepolizumab的研究显示,mepolizumab对成人和青少年的疗效仅体现在恶化率的降低,而没有改善FEV1和生活质量[56].
IL-13抗体lebrikizumab改善了FEV1在不影响病情加重和哮喘症状的情况下[59].在事后分析中,这种抗体改善了支气管扩张剂前FEV1有证据表明Th2炎症,通过升高的血清骨膜蛋白水平,一个被提议的Th2活性的替代标记或F伊诺[59,223].另一种抗il -13抗体tralokinumab没有改善症状,但导致FEV无显著增加1与安慰剂相比。与利布利珠单抗一样,它在痰液IL-13水平可检测的患者中表现更好[60].一项针对IL-4受体-α的单克隆抗体(阻断IL-4和IL-13)在中重度哮喘中的研究结果为阴性[160].先前的生物表型是否会产生不同的结果尚不清楚。类似地,一种抗tnf -α抗体golimumab在一项针对未控制的严重持续性哮喘成人的研究中也无效[99),但事后分析表明,这种影响存在于一个亚组中。然而,由于严重的副作用,包括治疗组感染患病率的增加,进一步的研究不太可能。
其他两种生物学方法已被报道用于重度哮喘,但没有任何特定的表型适合所选择的靶点。酪氨酸激酶抑制剂马西替尼,靶向干细胞因子受体和血小板衍生生长因子,与安慰剂相比,在面对减少剂量的OCS时,改善了成人哮喘的控制;但对肺功能无影响[161].Daclizumab是一种针对活化淋巴细胞的IL-2受体α链的人源IgG1单克隆抗体,可改善FEV1对ICS控制不足的中重度哮喘成人的哮喘控制[162].一种CXCR2拮抗剂SCH527123可减少重度成人哮喘患者的痰中性粒细胞,并可适度减少轻度加重,但对哮喘控制无改善[163].由于痰中性粒细胞增多症的定义仍不令人满意,因此尚不清楚是否有额外的表型可以看到更好的疗效。除了omalizumab外,尚无单克隆抗体用于儿童治疗的经验。成人研究的数据只能非常谨慎地外推到儿童身上。
结论
成人和儿童严重哮喘的治疗仍然严重依赖于最大限度地优化使用皮质类固醇和支气管扩张剂,以及推荐用于中度至重度哮喘的其他控制药物。首个被批准用于哮喘治疗的靶向生物疗法——单克隆抗ige抗体的加入,使人们对一些过敏性严重哮喘患者的预后改善再次感到乐观。如果能够识别和选择适合这些高度特异性治疗的患者的应答者特异性表型,那么其他附加的生物制剂也有可能对严重哮喘提供益处。这一前景为研究重度哮喘的机制、途径和生物标志物提供了动力。希望目前对严重哮喘的免疫病理、生物制剂和新出现的炎症和分子表型的新认识将产生并导致安全有效的生物标志物驱动的治疗严重哮喘的方法。
脚注
由于2014年4月、2018年7月和2022年6月发表的更正欧洲呼吸杂志在美国,这篇文章的在线版本已经修改。
编辑评论见315页.
本文的补充资料可从www.www.qdcxjkg.com
利益冲突:可以在本文的在线版本中找到相关信息www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2013年11月19日。
- 接受2013年11月26日。
- ©2014人队
参考文献
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
-
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵