摘要
严重或治疗抵抗性哮喘日益被认为是未满足的主要需求。由欧洲呼吸学会和美国胸科学会支持的一个工作组审查了该定义,并就188bet官网地址儿童和成人严重哮喘的评估和治疗提供了建议和指南。
进行文献综述,随后由专家委员会根据GRADE(建议分级、评估、发展和评价)方法进行讨论,以制定具体的临床建议。
当哮喘的诊断得到确认并确定合并症时,严重哮喘被定义为需要高剂量吸入皮质类固醇加第二控制剂和/或全身性皮质类固醇治疗,以防止病情“失控”或尽管这种治疗仍保持“失控”的哮喘。严重哮喘是一种异质性疾病,包括嗜酸性哮喘等表型。对痰嗜酸性粒细胞计数、呼出一氧化氮指导治疗、抗ige抗体、甲氨蝶呤、大环内酯类抗生素、抗真菌药物、支气管热成形术等治疗提出了具体建议。
改善表型的协同研究努力将为重症哮喘治疗提供安全有效的生物标志物驱动方法。
摘要
ERS/ATS指南修订了严重哮喘的定义,讨论了表型,并为患者管理提供了指导http://ow.ly/roufI
执行概要
欧洲呼吸188bet官网地址学会(ERS)/美国胸科学会(ATS)严重哮喘工作组包括严重哮喘的最新定义,与遗传学、自然史、病理生物学和生理学相关的严重哮喘表型的讨论,以及关于严重哮喘的评估和治疗的章节,其中提出了具体的实践建议。关于严重哮喘的定义、表型和实践建议的详细讨论,请参阅未删节的在线版本。
当哮喘的诊断得到证实,并已处理了合并症时,严重哮喘被定义为“需要高剂量吸入皮质类固醇(ICS)治疗的哮喘”(见表4对于成人和儿童的剂量)加上第二个控制者(和/或全身性皮质类固醇),以防止它变得‘不受控制’或尽管这种治疗仍保持‘不受控制’。”
本文中用于制定临床建议的方法遵循ATS和ERS指南方法。该委员会包括具有严重哮喘专业知识的临床医生和研究人员,以及一名方法学家,该方法学家根据GRADE(建议、评估、发展和评估分级)方法帮助准备了系统的证据摘要。根据ATS和ERS规则对潜在利益冲突进行管理。
系统地寻找证据来支持这些指南中提出的建议,发现很少有低偏倚风险的随机对照试验(rct)能够提供直接、一致和精确的证据。因此,许多建议都是基于在轻度至中度哮喘患者中进行的研究的间接证据,这些研究往往对期望和不期望的健康影响提供不精确的估计。此外,很少有研究评估了委员会认为在提出建议时至关重要的所有结果。
该委员会根据GRADE方法制定建议并对其进行分级,并评估支持证据的质量。证据质量(对现有治疗效果估计的置信度)根据估计的偏倚风险、直接性、一致性和准确性被分为:高、中、低或极低。低质量和极低质量的证据表明,干预措施的估计效果非常不确定,进一步的研究很可能对最终的建议产生重要影响。
推荐的强度表示为强烈的(我们推荐…)或有条件的(我们建议…),并有明确的含义(表2).了解这两种分级的解释对于明智的临床决策至关重要。
范围及目的
本文的目的是修订严重哮喘的定义,讨论可能的表型,并为严重哮喘患者的管理提供指导。这些指南的目标受众是呼吸医学和过敏管理成人和严重哮喘儿童的专家。普通内科医生、儿科医生、初级保健医生、其他保健专业人员和决策者也可能从这些指南中受益。本文件也可作为制定和执行适合当地情况的指导方针的基础。
介绍
尽管大多数哮喘患者可以用现有药物有效治疗,但仍有相当一部分患者难以治疗。这些患者占资源支出的比例相对较大。关于这些患者的最佳治疗方法,或者关于驱动这一过程的潜在机制,仍不清楚。1999年和2000年,第一批严重/难治性哮喘的定义分别发表在《哮喘杂志》上欧洲呼吸杂志在美国呼吸与重症医学杂志,随后的群体采用了这些变化[1,2]。2009年,由成人和儿科训练有素的专家和科学家组成的由ATS和ERS组成的23名成员组成的联合工作队,具有管理和调查哮喘患者,特别是严重哮喘患者的丰富经验,其任务是:1)更新以前的定义,2)确定严重哮喘的潜在机制/表型,3)概述其评估,4)就成人和儿童提供治疗建议。专责小组的另一项目标,是总结自前几份报告发出以来,过去12年的研究结果[1,2并为逐步改善我们对严重哮喘的理解提出方向。目前,重度哮喘被广泛认为是一种异质性疾病,由多种表型组成,研究开始定义表型生物标志物,表型靶向生物治疗越来越显示出疗效。
方法
委员会的组成以及披露和管理潜在利益冲突的过程、证据合成、制定建议和对指南的同行评审在这些指南的仅在线全文文件中有详细描述。
简而言之,该指南代表了ATS和ERS之间的合作努力。该委员会由在严重哮喘和GRADE方法指南制定方面具有公认专业知识的临床医生和研究人员组成[3.]。根据ATS和ERS的政策,所有委员会成员都披露了他们的潜在利益冲突。在所有审议过程中,认为存在利益冲突的成员在就与潜在利益冲突有关的具体建议作出决定时弃权。ATS和ERS以及为这两个专业学会提供外部资金的任何商业实体的意见和利益对最终建议没有影响。
披露潜在的利益冲突
委员会成员根据ATS和ERS政策披露所有潜在的利益冲突。两位主席(K.F.C.和S.E.W.)审查并解决了委员会成员的所有潜在利益冲突。所有潜在的利益冲突(包括主席的利益冲突)都与ATS的道德和利益冲突委员会主席进行了讨论。在所有审议过程中,认为存在利益冲突的成员都对与潜在利益冲突有关的具体建议投了弃权票。ATS的方法学家(J.L.B.)没有参与对任何建议的投票。
ATS和ERS在年度会议期间提供会议设施,并为电话会议提供财政支持。ATS和ERS以及为这两个专业学会提供外部资金的任何商业实体的意见和利益对最终建议没有影响。
每个问题的证据摘要(在线补充材料1)是按照GRADE方法编写的[3.],并由委员会全体成员审阅。我们的证据摘要基于现有的最新的、执行良好的系统评价,如有必要,还补充了最近的随机对照试验。当没有近期有效的系统评价可用时,我们没有进行严格的系统评价,但我们系统地搜索相关研究(在线补充材料2)。
我们根据GRADE方法将建议标记为“强烈”或“有条件”。我们用“我们推荐”来表示强烈推荐,用“我们建议”来表示有条件的推荐。表2对患者、临床医生和卫生保健政策制定者提出的强烈和有条件的建议提供建议性解释。
许多与严重哮喘患者管理相关的问题已被委员会确定为潜在的重要问题,但尚未得到解决(在线补充材料2)。委员会打算定期更新该文件,直到2015年。
如何使用这些指南
ERS/ATS关于严重哮喘管理的指南并不打算强加一种护理标准。它们为严重哮喘管理的理性决策提供了依据。临床医生、患者、第三方付款人、机构审查委员会、其他利益相关者或法院不应将这些建议视为命令。没有任何指南和建议可以考虑到所有经常引人注目的独特个体临床情况。因此,任何负责评估临床医生行为的人都不应试图死记硬背或一刀切地应用这些指南中的建议。
关于潜在价值和偏好的陈述以及每项建议的限制性评论都是不可或缺的组成部分,有助于更准确地解释。在引用或翻译这些指南中的建议时,绝不应省略它们。
1.工作队对严重哮喘的定义
≥6岁患者重度哮喘的定义见表3.
第一阶段:确认哮喘诊断并确定难治性哮喘
严重哮喘的定义固有地排除了患有“难治性”哮喘的个体,在这些个体中,适当的诊断和/或混杂因素治疗极大地改善了他们目前的状况(见评估部分)。因此,建议出现“难治性哮喘”的患者确认其哮喘诊断,并由哮喘专家评估和管理3个月以上。因此,根据ATS/ERS的定义,严重哮喘仅包括难治性哮喘患者和合并症(如严重鼻窦疾病或肥胖)治疗不完全的患者。
第二阶段:区分重度哮喘和轻度哮喘
当哮喘的诊断得到确认并确定了合并症时,严重哮喘被定义为“需要高剂量吸入皮质类固醇(ICS)治疗的哮喘”(见表4对于成人和儿童的剂量)加上第二个控制者(和/或全身性皮质类固醇),以防止它变得‘不受控制’或尽管这种治疗仍保持‘不受控制’。”这一定义包括对这些疗法进行了充分试验但因缺乏反应而停止治疗的患者。在6岁以下的患者中,“金标准/国际指南治疗”是高剂量ICS加长效β2-激动剂(LABA)、白三烯调节剂或茶碱和/或连续或接近连续的全身皮质类固醇作为背景治疗[4- - - - - -7]。这一定义类似于最近的创新医学倡议[8],但没有针对世界卫生组织确定的未经治疗的严重哮喘患者群体[9]。尽管未经治疗的严重哮喘在许多目前治疗方法不广泛的地区是一个巨大的问题,但2013年ATS/ERS工作组商定的严重哮喘的定义侧重于对当前可用药物(包括皮质类固醇)难治或不敏感的严重哮喘,以及哮喘合并合并症,这是两个协会主要服务的国家最关注的类型。9]。
第三阶段:确定严重哮喘是否得到控制
未控制哮喘标准的背景介绍在在线补充材料3中。以下四项标准中的任何一项都可以认定患者患有未控制的哮喘:1)症状控制不佳;即。哮喘控制问卷(ACQ)持续≥1.5或哮喘控制测试(ACT) <20(或国家哮喘教育和预防计划或全球哮喘倡议指南“控制不佳”)。6,10]);2)频繁严重恶化,定义为前一年两次或两次以上全身性皮质类固醇发作(每次≥3天);3)严重恶化,定义为在过去一年中至少一次住院、重症监护病房或机械通气;4)气流限制;即。1 s用力呼气量(FEV)1) <80%预测(在FEV降低的情况下)1/强制肺活量(FVC)定义为低于正常值的下限)在停止使用短效和长效支气管扩张剂后。
在目前的高剂量治疗中,若有上述四项标准中的任何一项,则表明患者患有“严重哮喘”(表3).不符合不受控制的哮喘标准,但在逐渐减少皮质类固醇治疗后哮喘恶化的患者,也符合严重哮喘的定义。满足这一定义预示着未来来自疾病本身(恶化和肺功能丧失)以及药物副作用的高度风险。
2.表型分型:流行病学、发病机制、病理生物学、结构生理学
严重哮喘的表型和群集
越来越明显的是,严重哮喘不是一种单一的疾病,临床表现、生理特征和结果的多样性证明了这一点。为了更好地理解这种异质性,出现了哮喘表型的概念。表型被定义为生物体的复合的、可观察的特征,是由其基因组成和环境影响之间的相互作用产生的,这些特征随着时间的推移相对稳定,但不是不变的。表型分型综合了生物学和临床特征,从分子、细胞、形态和功能到面向患者的特征,目的是改善治疗(图1).在这方面的详细努力需要组织和整合这些定义特征到临床可识别的表型。最终,这些表型应该演变成哮喘的“内型”,将临床特征与可识别的机制途径相结合。到目前为止,它们的鉴定充其量只是推测[11]。一般来说,需要表型的时间稳定性来提供其临床有用性的证据。这些严重哮喘表型的最终临床用途将由其治疗结果决定(见评估部分)。
目前有两种描述表型的策略:基于假设的方法和无偏倚的方法。无偏分析被应用于广泛的临床、生理和生物学特征,利用无监督分层聚类逐步判别和其他方法[12- - - - - -15]。严重哮喘研究计划(SARP),主要使用临床特征,在轻度、中度和重度哮喘的成人患者中确定了五类哮喘。他们包括三组轻度、中度和重度早发性特应性哮喘(基于肺功能范围、药物使用和发作频率),一组更严重的晚发性肥胖,主要是中度FEV的老年女性1减少并频繁使用口服皮质类固醇,发病晚但持续时间长,非常严重,特应性较少的组,可逆性气流限制较少[15]。另一项来自Leicester组的成人哮喘队列分析包括痰嗜酸性粒细胞计数,并确定了四个集群,包括类似的早发性特应性哮喘,肥胖非嗜酸性粒细胞哮喘,早发症状为主的哮喘和晚发性炎症为主的哮喘[14]。在两个聚类分析中,严重哮喘患者分布在几个聚类中,支持严重哮喘的异质性。最后,儿童SARP研究发现四组:1)晚发型肺功能正常,2)早发型肺功能正常,3)早发型轻度气流受限,4)早发型晚期气流受限[16]。
这三项研究通过较少偏差的分析得出表型,尽管进入分析的数据不同,方法也不同。尽管SARP成人聚类分类主要与肺功能、发病年龄和治疗水平相关,但莱斯特聚类表明,嗜酸性粒细胞表型可能在晚发性严重哮喘中更为常见。有趣的是,这些无偏见的表型与先前临床公认的表型(晚发性嗜酸性粒细胞和早发性特应性/过敏性)有大量重叠,特别支持这些表型的鉴定[17,18]。
自然历史和危险因素
对于成人或儿童中严重哮喘的患病率知之甚少,特别是在使用此处概述的严格定义时。然而,通常估计哮喘总人数为5-10%。
估计这些数字的一些困难可能也是由于哮喘的异质性。严重哮喘及其表型的异质性和长期研究的缺乏限制了我们对严重哮喘自然史的理解,包括严重哮喘是在疾病的早期发展,还是随着时间的推移而发展。越来越多的证据表明,严重哮喘表型与遗传因素、哮喘发病年龄、病程、病情加重、鼻窦疾病和炎症特征有关[14,16,17,19- - - - - -21]。儿童早期发作的哮喘(在严重程度范围内)的特点是过敏致敏,强烈的家族史,以及最近与非过敏/特应性相关的遗传因素[14,17,22]。迟发性严重哮喘通常与女性和肺功能降低有关,尽管病程较短。在某些亚群中,它与持续嗜酸性粒细胞炎症、鼻息肉和鼻窦炎以及阿司匹林敏感性(阿司匹林加重的呼吸道疾病)和呼吸道感染相关,但与特定遗传因素相关的情况较少[14,15,17,23,24]。然而,至少有一些明显的晚发病例可能在生命早期就有呼吸道生理异常的症状,但与严重哮喘发展的关系尚不清楚[25]。
职业性暴露也与迟发性哮喘和通常严重的哮喘有关[26]。肥胖与儿童和成人发病的严重哮喘有关,但肥胖的影响可能因发病年龄和过敏性炎症程度而异[27,28]。吸烟和环境空气污染通常被认为是导致更严重哮喘的危险因素[29,30.]。个人吸烟和肥胖都与皮质类固醇不敏感有关,也与严重哮喘有关。31,32]。成人严重哮喘的复发性加重更常见于合并严重鼻窦疾病、胃食管反流、复发性呼吸道感染和阻塞性睡眠呼吸暂停等合并症患者[33]。对真菌过敏,如曲霉属真菌也与成人严重哮喘的发展有关[34,35]。
遗传学和表观遗传学
遗传方法在复杂疾病,如哮喘,可以预测风险的发展(易感性)或进展(严重程度)。利用全基因组关联方法进行的综合遗传关联研究已经确定并复制了在确定哮喘易感性方面很重要的基因变异,而这些变异往往是基于医生对哮喘诊断的松散描述,而不是全面的临床特征[22,36]。其他研究将更严重的哮喘与非哮喘对照组或较小的轻度疾病队列进行了比较,并发现了相似的基因[20.]。哮喘易感基因的差异似乎也因发病年龄而异,这是对偏倚和非偏倚表型方法都至关重要的特征[22,37]。了解这些基因变异的功能生物学可能有助于识别与表型和新药物治疗相关的生物标志物。例如,白细胞介素(IL)-4受体-α的单核苷酸多态性与持续气道炎症、严重哮喘加重和粘膜下肥大细胞特异性相关,支持影响某些严重哮喘患者变应性炎症的IL-4通路的功能改变[19]。最近的另一篇论文显示,IL-6受体的变异与肺功能低下和更严重的哮喘亚表型相关,这提示了另一种治疗靶点[38]。最后,有证据表明,许多基因的遗传变异可能相互作用并影响肺功能、哮喘易感性和严重程度[39]。另一种导致更严重或更难治疗的哮喘的机制可能与药物遗传学有关,某些个体对哮喘治疗的反应性改变或降低。对控制性治疗(如吸入皮质类固醇或甚至特定的新型生物治疗)反应性降低的哮喘患者可能表现出更难以控制的哮喘,并被归类为更严重的哮喘[40,41]。
表观遗传变化是由DNA的非编码结构变化引起的,例如DNA甲基化或组蛋白的染色质结构改变,或者来自小的非编码RNA, microRNA (miRNA)的影响。mirna在调节t -辅助性细胞(Th)2功能、随后的过敏性气道疾病和t细胞产生IL-13中的作用已经从小鼠研究中提出[42,43]。另一项研究报道了哮喘CD4和CD8 t细胞中特异性mirna的改变[44],但与严重哮喘的相关性仍有待确定。
炎症与适应性免疫
通过吸入高渗生理盐水,以及通过支气管内活检和支气管肺泡灌洗,计数气道诱导的痰液中的炎症细胞,来测量严重哮喘的炎症。这种炎症可分为嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和/或嗜少粒细胞[14,18,45- - - - - -47]。嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的同时存在(混合细胞)已被报道与最严重的疾病有关[48]。然而,嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的数量在严重哮喘患者中表现出广泛的差异,尽管服用了高剂量的皮质类固醇,但患者的这两种细胞的水平都不高[48- - - - - -50]。痰液中嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞成分每月变化很大[51]。然而,当对成年人进行较长时间的年度检查时,痰嗜酸性粒细胞增多似乎更稳定,特别是在严重哮喘中[52]。这种稳定性在儿童中似乎不那么明显[53]。这些不同炎症特征背后的机制可能是复杂的、多样的,并与皮质类固醇敏感性有关(图2) [54,55]。例如,嗜酸性粒细胞炎症可能含有Th2免疫成分,这是适应性免疫的一种反映,四项独立的研究证明了针对IL-5的单克隆抗体对成人嗜酸性严重哮喘的疗效[14,56- - - - - -58]。Th2谱是否与corticosteroid-naïve患者中观察到的相似尚待进一步研究,但将得到抗il -13抗体改善FEV功效的研究的支持1成人中重度哮喘患者[59,60]。重度哮喘儿童中Th2模式的证据仍有争议[61,62]。与Th2细胞因子高表达相关的炎症也与肥大细胞有关[63]。肥大细胞在哮喘患者气道平滑肌和上皮间室中增加,与哮喘控制不良和气道高反应性有关[64,65]。
气道嗜中性粒细胞的机制尚不清楚。皮质类固醇本身在一定程度上可导致嗜中性粒细胞增多,甚至Th1因子也可能起作用[66,67]。Th17免疫被认为是嗜中性粒细胞增多的一个原因,主要是在哮喘小鼠模型中,有一些来自严重哮喘的支持数据[66,68- - - - - -70]。
在那些很少或没有炎症的患者中,严重哮喘的潜在机制仍然知之甚少,但可能涉及到包括平滑肌细胞、成纤维细胞和神经元在内的常驻细胞成分的激活。重要的是,虽然重点放在通过分析痰样本来评估炎症,但其与气道/肺组织细胞谱的关系很差,并且仍然知之甚少[55,71]。
分子表型方法也出现了,来自严重哮喘儿童的数据表明,与中度哮喘儿童相比,Th1偏态,而最近的外周血转录组分析表明,CD8的活化存在差异+t细胞与CD4细胞的对比+t细胞(44,62]。在固定气流受限的哮喘患者和慢性阻塞性肺病患者之间,呼出的挥发性有机化合物的模式也不同,这支持了它们在严重哮喘表型中的潜力[72,73]。最后,呼出的一氧化氮分数(F伊诺)在轻度至中度哮喘中得到了广泛评估,ATS最近发布了针对哮喘的具体指南F伊诺在这些病人中使用[74]。对严重哮喘的横断面研究表明F伊诺作为症状频率的衡量标准[75]并作为最受阻碍和最频繁使用紧急护理的指标[76]。
呼吸道感染
感染,特别是病毒感染在哮喘加重中的作用已得到确认,它们对哮喘发展和进展的贡献也日益得到承认;然而,与哮喘严重程度的关系很少得到解决[77- - - - - -79]。葡萄球菌超抗原特异性IgE抗体与哮喘严重程度和鼻窦炎之间存在关联,而固定气流限制与细胞内病原体血清学阳性相关,如衣原体肺炎[24,80,81]。新出现的数据表明,通过16s rRNA测量哮喘中的微生物组发生了改变,但细菌在严重哮喘中的作用需要进一步研究[82]。积极的流感嗜血杆菌和假单胞菌aeroginosa在没有支气管扩张迹象的严重哮喘患者和过去一年中哮喘持续时间较长并加重的患者的痰样本中报告了培养[83]。除了衣原体感染与成人发病哮喘肺功能的关系外,这些与感染相关的因素仅在对哮喘特征或表型适度考虑的横断面研究中得到评估[24]。
激活先天免疫途径
有越来越多的证据表明,先天免疫途径的参与,某些方面异常减少,而其他方面可能增强。因此,据报道,凋亡上皮细胞或细菌的巨噬细胞吞噬功能受损,这可能导致炎症增强[84,85]。toll样受体信号也可能受损,导致I型和III型干扰素(IFN)反应不足,从而降低病毒清除[86]。此外,当气道上皮细胞暴露于Th2细胞因子时,其抗菌活性和β-防御素的产生降低,而过敏性炎症导致抗菌肽的减少[87,88]。相反,先天免疫的其他因素可能会增强,包括严重哮喘患者气道细胞中胸腺基质淋巴生成素、IL-25和IL-33的表达增加[70,89,90]。这些异常是否特定于某些表型还有待进一步研究。
一些研究表明,氧化应激和硝化应激在严重哮喘中也会增加。更高的F伊诺值,可能是由于在严重哮喘上皮细胞中较高的诱导型一氧化氮合酶表达,与严重哮喘中更容易加重的表型以及更快的FEV下降有关1[76,91- - - - - -93]。此外,较高水平的氧化应激与超氧化物歧化酶和s-亚硝基硫醇耗竭的减少有关[94,95]。
据报道,严重哮喘气道中肿瘤坏死因子(TNF)-α的表达增加,最近的基因组和蛋白质组学方法表明,某些哮喘患者中IL-1β的表达增加,并伴有嗜中性粒细胞增多[96- - - - - -98]。尽管一项使用抗tnf -α抗体治疗严重哮喘的试验结果令人失望,但有迹象表明,与迟发性可逆性疾病相关的某些表型可能会有更好的反应[99]。
最后,人们对有助于解决炎症的因素越来越感兴趣。因此,在严重哮喘中,可以想象,一些病理生物学与缺乏解决方案有关。在这方面,与轻度哮喘患者相比,重度哮喘患者体内具有潜在抗炎特性的脂毒素水平较低[One hundred.- - - - - -102]。
结构异常
驻留气道细胞如上皮细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞越来越被认为是炎症和重塑的调节剂。结构改变可以影响气道力学,而结构细胞也可以通过释放细胞因子、趋化因子、生长因子和细胞外基质元素来促进炎症过程[103]。首先,据报道,重度哮喘患者的上皮比轻中度哮喘患者更厚[104],伴随着细胞增殖、细胞凋亡和促炎因子释放的改变[105]。其次,尸检和活检研究将气道平滑肌数量的增加与哮喘严重程度、气流阻塞和支气管高反应性联系起来[71,106- - - - - -109]。最后,纤维细胞可分化为肌成纤维细胞,在固定气道阻塞和/或严重哮喘患者的血液和平滑肌束中增多[110,111]。
支气管网状层上皮下增厚是儿童严重哮喘的早期特征,似乎是嗜酸性表型的一个特征[18,112,113]。与轻度哮喘患者相比,重度哮喘患者转化生长因子-β亚型和胶原沉积的表达也增加,这再次与嗜酸性哮喘有关,周围气道也有重建的证据[18,114]。事实上,小气道中细胞外基质的生成增加和组成改变是致死性哮喘的特征[114]。
气道结构的高分辨率计算机断层扫描(HRCT)研究为成人严重哮喘患者的气道和远端肺提供了定量形态测量,但对儿童的了解较少[115- - - - - -118]。在成人中,与肺功能和更严重的恶化倾向疾病有关。这些结构变化导致通气缺陷,可通过超极化氦的磁共振成像来观察[119]。初步研究表明,中性粒细胞炎症可能与空气捕获有关,而活检测量的上皮厚度可以预测HRCT扫描测量的气道壁厚度[116,117]。
生理学
慢性气流限制对支气管扩张剂和吸入或口服皮质类固醇治疗反应较差,在一些严重哮喘表型中观察到[15,16,120]。慢性气道阻塞可导致气道关闭或小气道通气不均匀,这与严重恶化有关[121]。严重哮喘患者被发现表现出空气捕获(相对于FEV, FVC减少)1/FVC),与非严重哮喘患者在FEV测量的匹配气流限制水平下进行比较1/植被覆盖度比值[122]。低基线FEV患者使用支气管扩张剂1导致FVC显著增加,支持气道平滑肌在气流阻塞的空气捕获成分中的作用。最后,严重气道阻塞是一些严重哮喘表型的特征,研究表明嗜酸性和/或嗜中性炎症可能导致更大的气流限制[116,123,124]。其中一个SARP簇的特征是严重的气道阻塞,具有持续的β激动剂可逆性,但没有进入正常范围的可逆性,并且与痰中性粒细胞增多有关[15]。严重哮喘患者肺功能的日常变化也较少[125]。气道的这种减少的动态行为表明,在严重哮喘的不受控制的临床状态可能意味着更固定和严重的阻塞,而不是气道通畅的快速变化。
对严重哮喘患者肺功能下降的前瞻性研究有限,但提示男性、吸烟增加F伊诺和非洲血统是致病因素,而有趣的是,过敏状态可能起到保护作用[93,126]。
除了气道口径外,肺弹性后坐力也是最大气流的决定因素,也是阻止气道关闭的力量。严重哮喘和支气管扩张后持续气流受限的患者,其肺弹性后坐力的减少可占其残余气流受限的一部分[127]。这是否与哮喘死亡中报道的肺泡附着物丧失有关仍有待证实[128]。
支气管高反应性的敏感性和最大反应的研究尚未被证明对严重哮喘有帮助,部分原因是在肺功能低下的情况下难以测量。然而,可以从肺功能在几天内的波动模式中获得相关信息[125,129]。利用物理学衍生的新方法,在数周内每天测量两次肺功能波动分析,可以为患者未来恶化的个体风险提供标记。这些波动对严重哮喘患者的影响尚不清楚,尽管波动与轻中度哮喘的差异表明这些波动模式也可能是一种表型特征[130]。
3.评价
本节着重于成人和儿童难以控制的哮喘的评估。它将涉及:1)确定“难治性哮喘”患者是否患有哮喘所需的评估,2)对混杂因素和合并症的适当评估,以及3)可能对优化治疗有用的表型的初步确定。
第一步:确定患者患有哮喘
临床医生应该对诊断保持一定程度的怀疑,并确定患者的病史和评估是否真正代表哮喘。据报道,将非哮喘病症误诊为未控制的哮喘的比例高达12-30% [131,132]。评估应从仔细的病史开始,重点是哮喘症状,包括呼吸困难(与运动有关)、咳嗽、喘息、胸闷和夜间醒来。此外,还应获得关于加剧诱因以及可能起作用的环境或职业因素的信息。与肥胖有关的呼吸系统症状也被误认为是哮喘,特别是当病人在紧急护理环境中被看到时[133]。儿童和成人应评估是否有其他类似哮喘或与哮喘相关的情况(表6).由于确认可逆性气流受限是哮喘诊断的一部分,应在支气管扩张剂使用前后进行吸气和呼气循环的肺活量测定[134]。为了最好地评估可逆性,需要适当停止用药。在肺功能相对保留的情况下,可以考虑进一步进行完整的肺功能检查,包括弥散能力和支气管激发试验,如甲胆碱或运动挑战,特别是当病史、体格特征和肺活量测定之间存在不一致时。这应该提高对替代诊断的怀疑(在线补充材料3,表S1)。
确认疑似哮喘患儿是否存在可变气流阻塞是很重要的,但在实践中这是困难的。严重哮喘患儿肺功能正常,对支气管扩张剂无急性反应[135]。FEV正常的儿童1在使用短效β激动剂之前和之后,在FVC (FEF)的25-75%的用力呼气流量方面都可能显示支气管扩张反应25 - 75%) [136]。然而,FEF的效用25 - 75%评估或治疗严重哮喘的方法目前尚不清楚。支气管刺激试验与运动或甲胆碱支气管挑战可用于困难的病例。
转诊到专门的中心,在那里患者可以接受系统的评估,导致30-50%以前被称为严重的患者被归类为难以控制[131,137,138]。许多患有哮喘的儿童在经过彻底的评估后也会发现并非患有严重的难治性哮喘[139]而因严重哮喘而转诊的儿童中,约有50%因疾病管理不当而出现持续症状和控制不良[138]。
问题1
对于有严重哮喘症状的患者,如果没有已知的具体适应症(基于病史、症状和/或其他调查结果),是否应该常规要求进行胸部HRCT扫描?
建议1
根据病史、症状和/或既往调查结果,对于没有特定适应症的严重哮喘儿童和成人,我们建议只有在表现不典型时才进行胸部HRCT检查(有条件推荐,证据质量很低)。
价值观和偏好
这一建议对鉴别替代诊断和合并症的价值相对较高,而对避免潜在并发症和胸部HRCT费用的价值相对较低。
讲话
严重哮喘的非典型表现包括如下因素,例如,难固性哮喘患儿粘液分泌过多,肺功能迅速下降,一氧化碳传递因子系数降低,不存在特应性。
步骤2:评估合并症和促成因素
难以控制和严重的哮喘通常与并存的疾病(表7和补充材料3,表S2)。所有难以控制的患者均应考虑治疗不依从,报告显示不依从率可高达32-56% [131,137,140]。吸入器技术不佳也很常见,应加以解决[138]。检测不良依从性是一项挑战。测量血清强的松龙、茶碱、全身皮质类固醇(CS)副作用和血清皮质醇水平的抑制可用于评估口服药物的依从性,但测量吸入性皮质类固醇依从性的方法,如罐体重量、压力驱动或电子计数器,在临床实践中尚未广泛使用。确认患者从药房拿了处方也可以提供见解[140]。如果存在不依从的情况,临床医生应该使患者能够对他们的药物做出知情的选择,并制定个性化的干预措施来管理不依从[140]。单是费用就会对依从性产生重大影响。
有问题的儿童哮喘与不良或不坚持治疗提出了具体问题。青少年之所以面临风险,是因为对治疗的坚持程度较低,而且冒险行为(吸烟、非法使用药物)很常见,导致儿童哮喘致命发作的风险更高。由于治疗方案复杂、家庭不稳定、儿童监护不良以及哮喘控制不良可能导致的继发性获益,也可能出现依从性差的情况。儿科哮喘的评估应包括在护士带领的家访期间检讨抢救吸入器和处方控制药物[138]。提供者可能需要考虑在监督的环境下给药,比如在学校。
长期以来,特应性反应和过敏都与哮喘有关,在某种程度上,还与严重哮喘有关。然而,大多数大型流行病学研究报告称,与轻度哮喘相比,严重哮喘与特应性/过敏的关系较小,皮肤试验呈阳性的患者比例较低[120,141]。儿童过敏和哮喘严重程度之间的联系更强[135,142]。在所有患者中,确定特异性IgE(通过皮肤点刺试验或血清试验测量)、持续暴露和症状之间是否存在关联,可能有助于确定导致哮喘症状和恶化的因素[143]。
据报道,鼻窦炎的证据高达75-80% [141,144]。鼻息肉见于一小部分成年人。鼻息肉在哮喘儿童中并不常见,常伴有囊性纤维化,有时伴有原发性纤毛运动障碍。
60-80%的患者存在胃食管反流(GOR) [15,23,120,141,144],但临床试验表明,抗反流疗法对哮喘控制效果甚微或根本没有效果[145- - - - - -147]。“隐性”GOR病(GORD)作为哮喘控制不良的一个原因,其作用通常可能被过分强调,但对于有胃肠道症状和问题哮喘的儿童,应该对GORD进行评估和治疗[147]。虽然鼻窦炎和GORD治疗对严重哮喘的影响尚不清楚,但当存在这些合并症时,应适当治疗以改善这些情况。GORD和鼻窦炎均可加重声带功能障碍。此外,由GORD和鼻窦炎引起的症状可能伪装成哮喘。
肥胖也是与难治性哮喘相关的常见合并症,尽管与哮喘的关系可能因发病年龄而异,这对治疗有影响[27,28]。
同时吸烟也会使哮喘更难控制。吸烟似乎改变了炎症过程,这可能是他们对皮质类固醇治疗反应较低的原因[29,32]。接触环境中的烟草烟雾也与儿童和成人的不良哮喘结果有关[30.]。测量尿液或唾液中可替宁的含量通常可以发现被动吸烟的证据[138]。
患有严重哮喘的儿童在早年接触各种过敏原,特别是对霉菌过敏[135]。支持环境控制对严重哮喘的治疗反应的证据不一致且研究不充分,但交通拥堵减少后环境臭氧水平的降低与城市环境中哮喘结局的改善有关[148]。需要进一步研究环境暴露是导致严重哮喘的一个因素。
焦虑和抑郁常见于患有严重哮喘的成人,比例为25%至49% [149]。这些在儿童及其父母中也很常见,母亲的抑郁和糟糕的应对技能可能与哮喘相关的生活质量下降有关[150]。这些情况往往没有得到充分诊断,因此建议进行适当的精神病学评估并转诊给专科医生[151]。使用标准化问卷或直接访谈对家庭社会心理压力进行一些评估可能会有所帮助。不幸的是,精神病治疗对哮喘结果的益处尚未得到证实[151最近的Cochrane荟萃分析评估了成人和儿童的心理干预,包括各种放松和行为技术,并没有发现这些干预对哮喘结果有确切的好处[152]。
除了与哮喘相关的合并症外,对于长期严重或难以控制的哮喘患者,应评估治疗引起的合并症,特别是与高剂量吸入和全身使用皮质类固醇有关的合并症(在线补充资料3,表S3)。
步骤3:哮喘表型分析方法
哮喘,特别是严重哮喘,越来越多地被认为是异质过程,并不是所有的哮喘都可能对当前的治疗产生相似的反应或具有相同的临床病程(见表型部分)。目前,没有被广泛接受的特定哮喘表型的定义。然而,确定某些表型的某些特征可能最终促进有针对性和/或更有效的治疗,并有助于预测不同的自然历史,这可能对某些患者有益[14,15]。在这方面,嗜酸性粒细胞炎症、过敏/Th2过程和肥胖已被确定为在考虑非特异性(皮质类固醇)和特异性(靶向)治疗时可能有所帮助的特征或表型(如。抗ige、抗il5和抗il13抗体治疗)[14,28,44,58,59,153- - - - - -156]。
虽然没有广泛认同的具体表型,但临床,遗传和统计方法已经确定了早发性过敏表型,晚发性肥胖(主要是女性)表型和晚发性嗜酸性粒细胞表型,具有不同的自然历史[14,15,17,22,27]。哮喘发作的年龄,即。从童年或成年开始,与过敏、肺嗜酸性粒细胞和鼻窦疾病的差异有关。确定1)嗜酸性粒细胞炎症或2)Th2炎症(或不存在)的水平对评估依从性/依从性水平、恶化风险以及预测对皮质类固醇治疗的反应,也可能对靶向治疗(如抗il -5或抗il -13)的反应有潜在的好处。18,33,58,59,153- - - - - -155]。痰中性粒细胞炎症在指导治疗中的作用通常较少研究,在严重哮喘患者中具有相当大的日常变异性[51]。它与对皮质类固醇治疗的反应降低有关[153]。虽然这些测量方法在许多专门中心都可以获得,但在这些方法能够广泛使用之前,需要进一步研究它们的效用以及方法的标准化。
同样,与肥胖、早发过敏性哮喘患者相比,成人发病的肥胖哮喘表型可能对减肥策略有更好的反应[28]。这些特征可以通过询问发病年龄(尽管承认回顾性回忆的问题),评估体重指数,测量肺嗜酸性粒细胞(通常在诱导痰中)和评估特应性水平来解决,有无Th2炎症的生物标志物。这些Th2标记物包括F伊诺,可广泛使用,血清骨膜素(目前仅用于研究,不适用于儿童),甚至血嗜酸性粒细胞(详见在线补充资料3、表S4和治疗部分)[59,157]。在儿童中,外周血嗜酸性粒细胞的全血细胞计数或特异性(皮肤或血液测试)和总IgE测量可能有帮助,但特异性有限。F伊诺可能不是所有慢性哮喘患儿都升高,但低水平提示有其他疾病,如囊性纤维化和纤毛运动障碍。
特异反应的生物标志物包括升高F伊诺和血清IgE可区分儿童严重哮喘,但不能区分成人严重哮喘,并支持普遍的th2驱动的气道炎症模式[135]。然而,一项支气管镜研究并未支持Th2细胞因子在儿童严重哮喘中的决定性作用[61]。此外,儿童重症哮喘的临床表现是高度可变的,与成人相比,儿童重症哮喘的明显表型不太明确[16]。虽然成人的痰分析提示了多种炎症表型,但这种方法在儿童中提供的信息较少,因为尚未确定稳定的主要痰炎表型[158]。
除嗜酸性粒细胞外,生物标志物的测量需要专门的设备、培训或尚不容易获得的分析,并且这些生物标志物在识别临床意义和治疗上不同的哮喘表型方面的效用需要得到证实(参见临床建议的治疗部分)。
4.治疗
本节讨论了本文定义的严重哮喘的管理,包括:1)已建立的治疗方法,2)最近开发的治疗方法和3)需要表型特征的未来方法。尽管它们被广泛使用和认可,一些传统的控制药物,包括LABAs,白三烯调节剂和茶碱,对严重哮喘的疗效还没有很好的记录。事实上,严重哮喘的定义本身的性质以及需要使用这些药物的混合组合进行治疗以维持控制或达到控制,这意味着这些治疗在这一人群中可能疗效较低,前提是已确定对治疗的坚持。直到最近,很少有临床试验专门用于研究严重哮喘患者的治疗方法,尽管这种情况现在正在迅速改变。新型分子靶向治疗的试验目前主要在成人严重哮喘人群中进行评估,有一些有效性证据和短期安全性数据(表8).
使用现有的哮喘药物
皮质类固醇不敏感
根据本文的定义,严重哮喘包括皮质类固醇不敏感,尽管皮质类固醇治疗仍持续缺乏控制,或减少或停止皮质类固醇治疗后哮喘控制恶化。因此,尽管皮质类固醇是治疗轻度哮喘的主要方法,但严重哮喘可能需要替代的分子靶向治疗来调节炎症并改善皮质类固醇不敏感。严重哮喘患者通常被称为皮质类固醇依赖型、难治性或皮质类固醇不敏感型哮喘患者。在30%的严重成人哮喘患者中,除了ICS外,还需要口服皮质类固醇(OCS)来维持一定程度的哮喘控制[23,120,124,141]。肌内注射曲安奈德作为皮质类固醇治疗的最大剂量可以改善哮喘控制,减少痰嗜酸性粒细胞和增加FEV1[164,165],支持对这种治疗相对不敏感的存在,而不是完全抵抗。在一项儿童难治性哮喘的研究中,102例患者中只有11%对单次肌内注射曲安奈德“完全”对皮质类固醇无反应,表明89%的患者对皮质类固醇有一定程度的反应[142]。因此,术语皮质类固醇不敏感比皮质类固醇抵抗更合适。
皮质类固醇不敏感是可变的,可能有几个潜在的机制。可见于外周血单核细胞和肺泡巨噬细胞,以及重度哮喘患者的气道平滑肌细胞等常驻细胞[166- - - - - -169],而是它们之间的关系在体外研究在活的有机体内反应不是很好理解。皮质类固醇不敏感与不同的合并症有关,如肥胖[170],吸烟[171],维生素D水平低[172,173]和非嗜酸性粒细胞(低th2炎症),主要发生于成人[174]。在儿童中,人们对这些机制的作用知之甚少。
虽然嗜酸性粒细胞或“高Th2”哮喘表型,以Th2细胞因子、IL-5和IL-13的高表达为特征,识别出轻度哮喘患者对ICS的反应性,但在一些严重哮喘患者中,尽管高剂量ICS,甚至全身皮质类固醇,嗜酸性粒细胞炎症仍可能持续存在[18,61,141,155,175,176]。与成人严重哮喘相似,在儿童中观察到嗜酸性粒细胞占主导地位,但与支气管肺泡灌洗液或活检中可测量的Th2细胞因子水平无关[61]。在成人中,非嗜酸性表型似乎形成了一个很大的哮喘亚群[18,175,176],数据来自一组轻度至中度人群[176表现出相对较差的皮质类固醇敏感性。了解这些不同类型皮质类固醇不敏感的机制可能会导致新的治疗方法,如p38丝裂原激活的蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰酶-2招募者[177,178]。
在20世纪90年代,几种具有免疫抑制特性的药物,如甲氨蝶呤、环孢素A、金盐和注射。IgG,作为皮质激素保留剂进行研究,目的是减少维持性OCS的剂量。虽然这些药物可能被认为可以改善皮质类固醇不敏感,但其疗效尚不确定,并且与显著的副作用相关(见下面的GRADE问题)[179- - - - - -183]。
吸入和口服皮质类固醇治疗
单个ICSs的高剂量范围见表4.这些剂量高于在轻度哮喘中达到最大治疗效果所需的通常剂量。在中度哮喘中,ICS剂量增加到中等水平以上几乎没有反应[184]。然而,ICS的剂量治疗效果存在个体差异,一些证据表明,较高的ICS剂量可能对严重哮喘更有效(包括全身性皮质类固醇节约效应)[184,185]。尽管更高剂量的ICS(超过2000 μg·d)−1(倍氯米松当量剂量)和超细颗粒ICS通常用于严重哮喘,但很少有数据支持这种方法。
据报道,在轻度至中度哮喘中,高剂量的ICS通常是维持剂量的四倍(相当于2400-4000 μg倍氯米松),可有效治疗哮喘加重。然而,这通常不适用于严重哮喘,因为这些患者已经维持高剂量的ICS [186,187]。因此,当标准药物不足时,OCSs通常作为严重哮喘的维持治疗。
现时约有三分之一的计划参加者接受定期的校外服务,其中超过一半在过去一年接受超过三次校外服务。[21,120,124,141]。开始OCS治疗的最佳时机也尚未确定。同样,目前尚不清楚连续低剂量OCS是否比多次间断爆发更好地控制病情恶化。虽然已经提出了使用生物标志物指导皮质类固醇使用的指南,但使用痰嗜酸性粒细胞和/或呼出一氧化氮水平指导严重哮喘的治疗仍然存在争议[74(见下面的GRADE问题)。
曲安奈德肌注治疗已用于重度哮喘,据报道可改善嗜酸性粒细胞炎症和气流阻塞,并预防病情恶化[164,165]。其疗效的原因可能包括强制依从性或与临床使用的其他皮质类固醇相比,曲安奈德的效力更大。
全身使用皮质类固醇与骨折和白内障的风险增加有关[188,189],而高剂量的ICS则与儿童肾上腺抑制和生长迟缓的风险增加有关[188,190- - - - - -192]。全身皮质类固醇相关的体重增加可能进一步对哮喘控制产生负面影响[193]。在青春期前儿童中,最初每天使用400 μg布地奈德可导致初始身高的小幅下降(平均:-1.3 cm),并伴有成人身高的持续下降,尽管这种下降既不是进行性的,也不是累积性的[194]。因此,持续使用全身皮质类固醇,可能在较小程度上使用高剂量ICS,应同时谨慎监测体重、血压、血糖、眼睛和骨密度,并在儿童中监测适当的生长情况。预防骨密度流失的预防措施应按照指引[195]。
ICS与儿童肾上腺抑制风险增加有关。剂量阈值显示个体差异,并且尚不清楚潜在哮喘的严重程度是否会像成人那样影响氟替卡松的全身吸收[196]。应尽一切努力尽量减少系统吸收,例如使用大容量隔离剂进行ICS。没有关于监测严重哮喘儿童肾上腺功能的循证指南,但根据定义,他们将被开高剂量ICS,因此每年进行肾上腺功能测试,如皮质醇刺激测试,甚至由儿科内分泌学家进行评估可能会有所帮助。这样的孩子可能会从携带类固醇警告卡中受益,并且可能在压力时期需要全身皮质类固醇,例如在手术期间。
短效和长效β-肾上腺素能支气管扩张剂
许多患有严重哮喘的成人和儿童患者尽管接受了ICS和短效和/或长效支气管扩张剂治疗,但仍存在持续的慢性气流阻塞[23,124]。与单独使用ICS相比,逐步增加ICS剂量并联合LABA可改善控制的前景,包括在一些严重哮喘患者中。此外,一些没有达到症状最佳控制的患者在临床控制的某些特征上有所改善,达到了更令人满意或可容忍的状态,即使他们的综合控制得分(如ACQ-7或ACT)仍处于不受控制的水平[185,197]。在低剂量ICS控制不良的儿童哮喘中,与双倍剂量ICS或添加孟鲁司特相比,添加LABAs是ICS最有效的附加治疗,但治疗反应存在明显的可变性,这突出了定期监测和适当调整每个儿童哮喘治疗的必要性。198]。在严重的儿童哮喘中还没有这样的研究报道。
对于快速发作的严重发作哮喘患者(通常被标记为“脆性”哮喘),已使用皮下施用β激动剂特布他林,但其优于重复或连续吸入(雾化或雾化施用)β激动剂的益处尚未得到证实[199]。
增加β激动剂的使用可能矛盾地导致哮喘控制恶化,正如在使用短效β激动剂(SABAs)或不使用ICS的LABAs治疗的轻中度哮喘患者中所描述的那样[200- - - - - -203]。严重哮喘患者也可能同时接受laba和必要的saba。据报道,吸入β激动剂的使用与哮喘死亡率之间的强烈关联主要局限于β激动剂的使用超过推荐限度[204]。
对β-激动剂反应的种族差异也有报道。因此,与墨西哥裔美国人和波多黎各人相比,非洲种族背景的个体对SABA的短效支气管扩张剂反应性似乎更低,即使在ICS治疗后也是如此。205]。据报道,与美国白人相比,患有哮喘的非洲裔美国人有更多的治疗失败,特别是在服用LABAs时[206]。目前正在进行的研究着眼于种族和β-肾上腺素受体基因型对β-肾上腺素受体治疗反应性的影响。
过度使用β激动剂是否会导致哮喘控制恶化尚不确定,但这些患者可能会增加β激动剂毒性的风险。在临床实践中,成人和儿童严重哮喘的剂量和治疗时间经常超过专家指南建议的剂量,因此难以确定“安全”的上限剂量。病例报告显示,一些服用过量β激动剂的严重成人哮喘患者在医学监督下减少β激动剂后“哮喘控制得到改善”[207]。LABAs的通用安全性问题适用于儿童和成人,在增加超过推荐剂量时应谨慎。关于β激动剂的使用,没有特别针对儿童的担忧。在患有任何严重程度哮喘的儿童中,没有证据表明减少LABAs的剂量可以改善哮喘控制。
使用异丙托品溴化气雾剂缓解症状通常用于严重哮喘患者,以减少其日常使用或过度使用β激动剂,特别是那些表现出β激动剂不耐受副作用的患者,如震颤和心悸,以及哮喘加重的治疗[208,209]。虽然被认为效果较差,但它们耐受性良好,可与β激动剂交替使用,根据需要全天使用。不鼓励常规使用喷雾器,因为喷雾器的给药效率相对较低,而且喷雾器的使用与严重哮喘的死亡有关,严重哮喘的死亡被认为是由于依赖喷雾器的使用和病情恶化期间寻求帮助的延误造成的[210]。对于哮喘恶化或恶化的成人和儿童,使用带间隔的加压计量吸入器与喷雾器一样有效[211]。
缓释茶碱
在中度哮喘患者中,在ICS中加入茶碱可改善哮喘控制[212]。在一项对皮质类固醇不敏感的吸烟哮喘患者的探索性研究中,茶碱与低剂量ICS可改善呼气峰流速和哮喘控制[213],这增加了茶碱可以改善某些人对皮质类固醇不敏感的可能性。然而,没有对患有严重哮喘的儿童或成人进行这样的研究[214]。考虑到低剂量茶碱的安全性,在其他治疗之前,它已被用于患有严重哮喘的儿童。
白三烯途径修饰剂
孟鲁司特添加到ICS治疗中,在预防需要全身皮质类固醇的加重或改善中度哮喘症状方面不如LABAs有效[4,198]。在未服用LABAs的中度至重度哮喘成人的三项研究中,在ICS中添加白三烯受体拮抗剂或合成抑制剂显示出对肺功能的一定疗效。其中两项研究是在阿司匹林敏感性哮喘患者中进行的,其中35%的患者使用全身皮质类固醇[215- - - - - -217]。相比之下,在一项对72名接受LABA和ICS治疗的非表现型严重成人哮喘患者(其中一些患者也在接受OCS治疗)的研究中,孟鲁司特的加入在14天内没有改善临床结果[218]。具有阿司匹林敏感性哮喘表型的个体是否比没有阿司匹林敏感性哮喘的个体有更好的反应还没有正式解决。目前还没有关于这些药物在患有严重哮喘的儿童中的具体研究。
针对严重哮喘的具体方法
委员会确定了几个临床问题,这些问题对临床医生管理严重哮喘患者很重要。这些问题列在在线补充材料中。在这份初步文件中,委员会选择评估两个关于严重哮喘表型管理的问题和五个关于成人和儿童治疗方法的问题。前两种评估的管理方法是利用生物标志物来指导治疗,即痰嗜酸性粒细胞增多和/或F伊诺.评估的治疗选择是使用抗ige治疗,甲氨蝶呤作为类固醇保留剂,使用大环内酯治疗,抗真菌治疗的作用,以及支气管热成形术的新治疗。
目前可用的生物标志物来指导治疗
重度哮喘患者是否应采用痰嗜酸性粒细胞计数指导治疗,而不是单独以临床标准指导治疗?
建议2
对于患有严重哮喘的成人,我们建议根据临床标准和痰嗜酸性粒细胞计数指导治疗,而不是单独根据临床标准(有条件推荐,证据质量很低)。
对于患有严重哮喘的儿童,我们建议仅根据临床标准进行治疗,而不是根据临床标准和痰嗜酸性粒细胞计数进行治疗(有条件推荐,证据质量很低)。
价值观和偏好
使用痰嗜酸性粒细胞计数指导成人治疗的建议更重视通过调整选定患者的治疗和避免不适当的治疗升级而可能获得的临床益处,而不太重视增加资源的使用。
不使用痰嗜酸性粒细胞计数指导儿童治疗的建议更重视避免不标准化和不广泛可用的干预措施,而不重视不确定和可能有限的临床益处。
讲话
因为目前,痰嗜酸性粒细胞的测量还没有充分标准化,也没有广泛使用,我们建议这种方法只在有这种技术经验的专业中心使用。可能从这种方法中受益的患者是那些能够产生痰,表现出持续性或至少间歇性嗜酸性粒细胞增多,并且患有频繁发作的严重哮喘的患者。临床医生应该认识到,不同的选择将适用于不同的患者。
问题3
治疗是否应遵循F伊诺除临床标准外,而不是仅以临床标准为指导的治疗,是否可用于重症哮喘患者?
建议3
我们建议临床医生不要使用F伊诺指导成人或儿童严重哮喘的治疗(有条件推荐,极低质量证据)。
价值观和偏好
这项建议更重视避免额外的资源支出,而不太重视监测带来的不确定效益F伊诺.
治疗方法问题4
单克隆抗ige抗体是否适用于严重过敏性哮喘患者?
推荐4
对于严重过敏性哮喘患者,我们建议在成人(有条件推荐,低质量证据)和儿童(有条件推荐,极低质量证据)中进行omalizumab治疗试验。
价值观和偏好
本建议对一些严重过敏性哮喘患者使用omalizumab的临床获益给予较高评价,而对增加资源使用给予较低评价。
讲话
患有严重哮喘的成人和儿童(年龄≥6岁)考虑进行奥玛珠单抗试验,如果他们的血清总IgE水平为30-700 IU·mL,则应确认IgE依赖性过敏性哮喘在最佳药物和非药物管理和适当的过敏原避免后仍未得到控制−1(在三项研究中,范围更宽,为30-1300 IU·mL−1).治疗反应应由治疗医师全面评估,考虑哮喘控制的任何改善,恶化和计划外医疗保健利用的减少,以及生活质量的改善。如果患者在开始治疗的4个月内没有反应,那么进一步使用奥玛单抗就不太可能有益。
问题5
甲氨蝶呤应该用于治疗严重哮喘吗?
建议5
我们建议临床医生不要在患有严重哮喘的成人或儿童中使用甲氨蝶呤(有条件推荐,低质量证据)。
价值观和偏好
该建议相对较高地重视避免甲氨蝶呤的不良反应,而相对较低地重视减少全身皮质类固醇剂量可能带来的益处。
讲话
来自随机试验的证据仅适用于成人。由于甲氨蝶呤可能的不良反应和监测治疗的需要,我们建议甲氨蝶呤的任何使用仅限于专门的中心,并且仅用于需要每天OCS的患者。如果决定使用甲氨蝶呤,应进行胸片检查、全血细胞计数(含差异和血小板)、肝功能检查、血清肌酐和DLCO,建议在开始治疗之前和之后服用。
问题6
大环内酯类抗生素是否应用于严重哮喘患者?
推荐6
我们建议临床医生在患有严重哮喘的成人和儿童中不要使用大环内酯类抗生素治疗哮喘(有条件推荐,证据质量很低)。
价值观和偏好
本建议相对较高的价值在于预防对大环内酯类抗生素产生耐药性,相对较低的价值在于不确定的临床益处。
讲话
本建议仅适用于哮喘的治疗;它不适用于大环内酯类抗生素的其他适应症,如.治疗支气管炎、鼻窦炎或其他细菌感染。
问题7
严重哮喘患者应该使用抗真菌药物吗?
建议7
我们建议对患有严重哮喘和变应性支气管肺曲霉病(ABPA)复发性加重的成人使用抗真菌药物(有条件推荐,证据质量非常低)。
我们建议临床医生不要使用抗真菌药物治疗成人和患有严重哮喘但没有ABPA的儿童,无论是否对真菌敏感(即。皮肤点刺试验阳性或血清中真菌特异性IgE阳性)(有条件推荐,证据质量非常低)。
价值观和偏好
在严重哮喘和ABPA患者中使用抗真菌药物的建议更重视可能降低恶化和改善症状的风险,而不太重视避免可能的不良反应、药物相互作用和增加资源的使用。
建议在没有确诊ABPA的严重哮喘患者中不要使用抗真菌药物(无论是否致敏),更重视避免可能的不良反应、抗真菌药物与其他药物的相互作用以及增加资源的使用,而不太重视不确定的可能益处。
讲话
未确诊ABPA的严重哮喘患者不使用抗真菌药物的建议仅适用于哮喘的治疗;它不适用于其他适应症的抗真菌药物的使用,如.侵袭性真菌感染的治疗。在儿童方面,证据仅限于孤立病例报告。儿童只有在重症哮喘专科转诊中心进行最详细的评估后才能使用抗真菌药物治疗。由于抗真菌治疗与包括肝毒性在内的显著且有时严重的副作用相关,临床医生应熟悉这些药物,并在监测这些药物时遵循相关预防措施,观察每种药物推荐的治疗时间限制。
问题8
支气管热成形术是否适用于严重哮喘患者?
推荐8
我们建议只有在机构审查委员会批准的独立系统登记或临床研究(强烈建议,极低质量证据)的背景下,对成人严重哮喘患者进行支气管热成形术。
价值观和偏好
该建议更重视避免不良反应和增加资源的使用,以及不了解哪些患者可能受益,而不太重视症状和生活质量的不确定改善。
讲话
这是一个强烈的建议,因为目前对支气管热成形术对严重哮喘患者的影响的估计可信度非常低。潜在的益处和危害可能都很大,这种利用侵入性物理干预的哮喘治疗新方法的长期后果尚不清楚。需要专门设计的研究来确定其对相关客观主要结局(如加重率)的影响,以及对肺功能的长期影响。研究还需要更好地了解应答患者的表型及其对严重阻塞性哮喘(FEV)患者的影响1<预测值的60%)或全身性使用皮质类固醇的患者,以及其长期益处和安全性。进一步的研究可能会对这一建议产生重要影响。
新的实验性分子治疗严重哮喘
慢性严重哮喘的复杂性具有不同的潜在机制(或内源性),这表明对严重哮喘患者进行表型分析和个性化治疗可以改善预后,减少副作用。抗ige治疗严重哮喘的引入开启了对某些严重哮喘患者进行特异性治疗的时代,尽管预测治疗反应仍然存在问题。最近针对特定哮喘炎症途径的实验生物学方法已经报告了积极的结果,并开始帮助确定免疫炎症表型/内源性(表8和9).
而抗il5抗体mepolizumab对未选择的中度哮喘成人患者无效[222],在对持续性痰嗜酸性粒细胞增多的严重哮喘患者进行研究时,两种抗il -5抗体mepolizumab和reslizumab已被证明可以减少加重和OCS的使用,并在不同程度上改善症状和肺功能[57,58,157]。一项更大的mepolizumab研究显示,在成人和青少年中,mepolizumab仅在降低急性加重率方面有效,而没有改善FEV1和生活质量[56]。
一种针对IL-13的抗体lebrikizumab可以改善FEV1在中度重度哮喘成人中,不影响恶化和哮喘症状[59]。事后分析显示,该抗体可改善支气管扩张剂前FEV1在有Th2炎症证据的组中,通过血清骨膜蛋白水平升高来测量,一种建议的Th2活性替代标志物或F伊诺[59,223]。另一种抗il -13抗体曲洛单抗没有改善症状,但导致FEV无显著增加1与安慰剂相比。与lebrikizumab一样,它似乎在痰IL-13水平可检测的患者中表现更好[60]。一项针对IL-4受体-α的单克隆抗体(可阻断IL-4和IL-13)在中重度哮喘中的研究结果为阴性[160]。先前的生物学表型是否会产生不同的结果尚不清楚。同样,抗tnf -α抗体golimumab在一项对未控制的成人严重持续性哮喘患者进行的研究中也无效[99),但事后分析表明在一个亚组中有效果。然而,由于严重的副作用,包括治疗组感染流行率增加,进一步的研究不太可能进行。
另外两种治疗严重哮喘的生物学方法也有报道,但没有任何适合所选靶点的特异性表型。与安慰剂相比,针对干细胞因子受体和血小板衍生生长因子的酪氨酸激酶抑制剂马西替尼(masitinib)在面对OCS剂量减少时改善了成人哮喘控制;但对肺功能无影响[161]。Daclizumab是一种针对活化淋巴细胞IL-2受体-α链的人源化IgG1单克隆抗体,可改善FEV1在ICS控制不充分的中度至重度哮喘成人中进行哮喘控制[162]。一种CXCR2拮抗剂SCH527123可减少严重成人哮喘患者的痰中性粒细胞,并可适度减少轻度急性发作,但对哮喘控制没有改善[163]。由于痰中性粒细胞的定义仍然不令人满意,目前尚不清楚额外的表型是否会有更好的疗效。除奥玛珠单抗外,在儿童中没有使用单克隆抗体治疗的经验。成人研究的数据只能非常谨慎地外推到儿童身上。
结论
成人和儿童严重哮喘的治疗仍然严重依赖于皮质类固醇和支气管扩张剂的最大最佳使用,以及推荐用于中重度哮喘的其他控制器。首个被批准用于治疗哮喘的靶向生物疗法——单克隆抗ige抗体的加入,使一些过敏性严重哮喘患者的预后改善再次变得乐观。额外的生物制剂有可能带来其他附加益处,以提供对严重哮喘的益处,特别是如果可以确定适当的应答者特异性表型,并为这些高度特异性的治疗选择适当的应答者特异性表型。这一前景为寻找严重哮喘的机制、途径和生物标志物提供了动力,这些研究正在进行中。希望目前对严重哮喘的免疫病理生物学、生物制剂和新出现的炎症和分子表型的新认识将产生并导致安全有效的生物标志物驱动的方法来治疗严重哮喘。
脚注
由于在2014年4月和2018年7月发表的更正欧洲呼吸杂志,本文的在线版本已进行了修改。
有关编辑评论,请参阅315页.
本文的补充资料来自www.www.qdcxjkg.com
利益冲突:可以在以下网址找到与本文在线版本一起披露的信息www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2013年11月19日。
- 接受2013年11月26日。
- ©2014人队
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