摘要
儿科肺动脉高压(PAH)具有成人疾病的共同特征,但与其他一些疾病和挑战相关,需要采取独特的方法。这篇文章讨论了第六届世界肺动脉高压研讨会的儿科工作组提出的关于多环芳烃儿童护理的最新进展、持续的挑战和独特的方法。我们提供儿科多环芳烃的最新定义、流行病学、分类、诊断和治疗,并确定关键的知识缺口。儿科多环芳烃的几个特征,包括新生儿多环芳烃的突出,特别是在患有发育性肺部疾病的早产儿中,以及儿科多环芳烃的新遗传原因被强调。使用心导管作为一种诊断方式和PAH的血流动力学定义,包括急性血管反应性,被处理。提供了与以前的分类系统有关的问题的更新,以反映儿科特异性病因和PAH的医疗和介入管理方法,包括Potts分流。虽然缺乏使用多环芳烃靶向治疗的临床试验数据仍然存在,但新出现的数据正在改善儿童目标导向治疗的适当靶点的识别。这些数据可能会改善未来的临床试验设计,以提高儿科多环芳烃的预后。
摘要
儿童肺动脉高压的现状和未来展望,特别强调分类,诊断和治疗http://ow.ly/uVPo30mksOj
简介
儿童肺动脉高压(PH)与各种疾病相关,发病年龄不限。儿科PH的病因分布与成人有很大的不同,儿童以特发性肺动脉高压(IPAH)、与先天性心脏病(PAH- chd)相关的肺动脉高压(PAH)和发育性肺部疾病更占优势。病因、表现和结果的差异需要对儿童采取独特的治疗方法。儿童的管理仍然具有挑战性,因为治疗长期依赖于循证成人研究和儿科专家的临床经验。虽然仍然缺乏关于有效性、配方、药代动力学、最佳剂量和治疗策略的数据,但正在出现数据,以便确定适当的治疗靶点和儿童目标导向治疗。尽管如此,患有多环芳烃的儿童目前正在使用有针对性的多环芳烃药物进行治疗。我们概述了儿童多环芳烃的当前定义、流行病学、分类、诊断和治疗的最新更新,并根据2018年在法国尼斯举行的第六届世界肺动脉高压研讨会(WSPH)儿科工作组的讨论和建议确定了当前的需求。
定义
从历史上看,儿童PH值的定义与成人相同,即。平均肺动脉压(mPAP)≥25 mmHg。在正常的胎儿循环中,PAP与全身压力相似,出生后迅速下降,在2-3个月大时达到与成人相似的水平。由于出生后过渡期间肺血流动力学的变化,儿童PH被定义为3个月龄后mPAP≥25 mmHg。在儿科PH,特别是与冠心病相关的PH中,建议使用肺血管阻力(PVR)作为体表面积(ppv)的指标,以评估肺血管疾病(PVD)的存在,ppv≥3wu·m2.
第六届WSPH建议修改成人PH值的定义为肺动脉平均>20 mmHg,并包括PVR≥3wu鉴定毛细管前PH值.在硬皮病、慢性阻塞性肺病和间质性肺病等成人PH亚组中,mPAP为21-24 mmHg的高正常值或“临界PH值”是否与成人相同,是发展多环芳烃和相关疾病的危险因素,这需要进一步研究[1].然而,为了讲一种通用的语言,并促进从儿科到成人PH护理的过渡,儿科工作组选择遵循新提出的成人PH定义,并鼓励对这些患者进行进一步研究。在第6次WSPH时使用PVR评估PVD的建议已经包含在儿童PH的血流动力学评估中。儿科工作组进一步强调了儿童PVR索引的必要性。
Vasoreactivity
在IPAH/遗传性PAH (HPAH)中,建议急性血管扩张剂检测(AVT)来识别在接受长期钙通道阻滞剂(CCB)治疗时可能有良好长期预后的患者。在最近的研究中,与成人相比,IPAH患儿的血管反应活性阳性更为常见,并针对儿童提出了具体的反应标准。然而,对患有IPAH/HPAH的成人和儿科受试者使用相同的标准显示,两个年龄组中AVT应答者的比例相似[2].最近一项包括382名患者的大型研究表明,儿童AVT的执行和解释存在巨大差异,因此需要标准化[2].对于成年人来说,吸入10 - 80ppm的一氧化氮是首选剂,但是注射。epoprostenol,注射。腺苷或吸入伊洛前列素可作为替代。然而,后一种药物在儿童中的最佳剂量还没有很好地定义。最近有报道称,的AVT阳性的Sitbon标准,定义为mPAP降低至少10 mmHg至<40 mmHg,且持续心排血量(通常用于成人IPAH/HPAH),已被证明可用于识别将从CCB治疗中持续获益的儿童[2,3.].基线时mPAP <40 mmHg的AVT阳性被定义为至少下降10 mmHg且心排血量无下降。基于这些数据,建议使用儿童AVT的Sitbon标准。由于研究显示只有一半的成年应答者在CCB治疗后有长期的血流动力学和临床改善,因此需要密切的长期随访。
AVT能否预测CHD患儿静息PAP和PVR升高并开启系统-肺分流的可操作性?
如IPAH/HPAH所示,在冠心病相关的PH中,除了确定CCB治疗的潜在使用和预后预测因素外,AVT通常是出于其他原因进行的。AVT还用于区分PAH- chd患者的可逆性和进行性PAH,从而判断其潜在的可操作性[4].然而,定义AVT阳性反应的具体标准或预测PAH逆转和手术矫正后良好长期预后的特定血流动力学靶点仍然缺乏。事实上,AVT血流动力学反应之外的其他因素已被证明与手术修复后PAH逆转相关,包括年龄、心脏病变类型、合并症、静息和运动饱和度以及临床病史。在缺乏可靠的血流动力学预测数据的情况下,目前的指南建议了基于专家意见的多环芳烃存在时冠心病的可操作性标准。儿科工作队同意评估冠心病-多环芳烃的可操作性的一般指南,但强调在PVR增加的PAH存在下缺陷闭合的长期影响是未知的(表1).
儿科PH流行病学和分类的最新进展
目前关于儿科PH的流行病学数据主要来源于登记队列;因此,他们受到研究设计、后勤和临床实践范围的影响,这些登记的患者选择基础。不同登记处的地理覆盖范围、转诊模式、纳入标准和疾病定义可能不同,导致可能影响报告的发病率和患病率的潜在选择偏差。据报道,所有类别中持续PH的估计发病率为每年每百万儿童4-10例,欧洲(西班牙、荷兰)的患病率为每百万儿童20-40例,美国为每年每百万儿童5-8例,每百万儿童26-33例[5- - - - - -7].荷兰的一项全国性流行病学研究将15年期间的医院登记与当地儿科心脏病学数据库相结合,纳入了该国所有医院,从而最大限度地减少了潜在的偏见,该研究报告儿童PH的年发病率为每百万儿童63.7例[6].大多数儿童(3262例中有2845例)患有“短暂性”PAH,并且是新生儿PH持续性(PPHN)或可修复的心脏分流管缺陷的婴儿。在其余的儿童中,27%患有其他形式的PAH (IPAH、PAH- chd、与结缔组织病(CTD)和肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH,而相当一部分(34%)患有与发育性肺部疾病相关的PH,包括支气管肺发育不良(BPD)、先天性膈疝(CDH)和先天性肺血管异常[6].
第1组:多环芳烃
1.2组:HPAH
与成人PAH一样,在20-30%的儿科散发性PAH病例和70-80%的家族性PAH病例中发现了与PAH发病机制有关的基因突变。这些包括已知的突变,如BMPR2(骨形态发生蛋白受体2型)和ACVRL1(激活素受体样激酶1)。然而,与成人PAH相比,儿科PAH的遗传结构不同,似乎富集于TBX4而且ACVRL1突变(10- - - - - -13].儿科多环芳烃突变携带者是否与非携带者有不同的表型或临床过程仍有待证明[11].此外,儿科PAH通常与染色体和综合征异常相关,其中PAH的机制基础通常是不确定的。最近的一项儿科PAH外显子组测序研究表明新创新基因变异可能解释约19%的儿科发病IPAH病例。已知PAH基因突变在PAH- chd中的流行是有争议的,因为一些研究没有在这些患者中检测到PAH突变,而其他小组已经确定了BMPR2缺陷矫正后多环芳烃患者的基因突变[11,14],最近的一项研究显示SOX17与多环芳烃-冠心病有关[15].基因检测仍未在所有儿科PH中常规进行,因为它可能导致重大的心理影响,特别是在无症状的个体中,特别是在不完全外显率的情况下。基因检测应与该领域专家的遗传咨询相结合,以便家庭在检测前后掌握所有信息。
PH的遗传学和特别是儿科的基因检测需要进一步的工作,并应在遗传咨询小组的专家中心进行。
1.3组:药物和毒素诱导的多环芳烃
文献中描述了几例停药后缓解的短暂性多环芳烃,提示使用双氮氧治疗的高胰岛素血症和低血糖新生儿需要超声心动图监测[16].美国食品和药物管理局(FDA)在2015年发布了关于新生儿二氮氧化合物和多环芳烃的警告[17].
1.4组:相关多环芳烃
1.4.1组:多环芳烃与CTD相关
多环芳烃- ctd在儿童中并不常见,但当与多环芳烃相关时,恶化通常很快。在PH诊所中,有0-4%的患者发生PAH-CTD [5- - - - - -7,18- - - - - -21].在CARRA登记的389例全身幼年性关节炎儿童的多国队列中,16例(4%)被诊断为PAH [18].最近的一项研究表明,在850名系统性红斑狼疮儿童的队列中,有2%的儿童在诊断的前两年内通过超声心动图诊断出多环芳烃。这些多环芳烃患者大多无症状,在某些情况下,多环芳烃得到缓解或改善[19].
1.4.3组:多环芳烃与门脉高压症相关
肝病患者有两种不同的肺血管并发症:肝肺综合征(HPS)和门脉性肺动脉高压(POPH)。HPS的特征是肺血流量增加、PVR低和低氧血症,而POPH具有显著的肺血管重塑,对原位肝移植的结果产生不利影响[23].POPH在儿童中似乎很少见,PH登记处报告的病例中有0-2% [5,6,22,24].
1.4.4组:先天性心脏病
1.4.4组PAH包括单纯可手术和不可手术的冠心病患者,分为Eisenmenger生理学患者、PAH伴左向右分流者、认为是冠心病附带的PAH患者以及术后/闭合性缺陷患者。自WSPH 2013年之前的分类以来,与心脏或动脉分流相关的多环芳烃的分类没有改变[25].先天性心脏病修复后短暂PH值的发生率为21.9 / 100万,是儿童多环芳烃最常见的一种形式,仅次于新生儿的持续性肺动脉高压[6].复杂心脏病被归为5.4类。
1.4.5组:血吸虫病
血吸虫病在发达国家并不常见,缺乏针对儿童PH治疗的研究。
1.5组:对CCBs的PAH长期应答者
与成人一样,IPAH患儿的一个亚组可被确定为AVT阳性反应者,现在可被归类为“对CCBs的PAH长期反应者”[25].根据Sitbon标准,这个亚组估计包括大约8-15%的IPAH患儿。
1.6组:PAH伴明显的静脉/毛细血管受累(PVOD/PCH)
以静脉/毛细血管为明显特征的PAH (PVOD/肺毛细血管瘤病(PCH))在儿童中受累似乎很少。在西班牙、荷兰和TOPP登记的PAH中,PVOD和/或PCH在0.7-2%的病例中被诊断出来[5,6,26].的EIF2AK4(真核翻译起始因子2α激酶4)突变在法国2 / 3的PVOD患儿中存在[11].
1.7组:新生儿综合征持续PH值
PPHN是一过性多环芳烃的最常见原因(每年每百万儿童中有30.1例),而且其发生频率可能会增加[7].在吸入性一氧化氮治疗之前,每1000例活产中约有2例发生PPHN [27].相比之下,2003年至2012年间,纳入研究的12954名极早产儿中PPHN的患病率为8.1% (95% CI 7.7-8.6%),且呈逐年上升趋势,部分原因是极低出生体重儿的生存率增加以及对早产儿PPHN的认识不断增强。新生儿PPHN的比例与胎龄成反比,22-24周出生的婴儿发病率为18.5%(范围15.2-22.4%),而27周出生的婴儿发病率为4.4%(范围3.8-5.2%)[28].目前WSPH儿科专责小组强调,PPHN是一种伴有多种相关病症的症候(表2).虽然起源是多因素的,但最近的流行病学研究表明,PPHN与产前事件有关,包括先兆子痫、绒毛膜羊膜炎和其他围生事件,导致肺血管生长和功能异常,并可能增加晚年多环芳烃的风险[26].
第2组:左心疾病引起的PH值
关于儿童这种情况的流行病学数据很少;然而,在不同的情况下,左室舒张功能障碍和心肌功能受损可导致PH严重程度,包括PPHN、BPD和CDH。先天性左心流入/流出梗阻在冠心病患儿中很常见,其预后取决于病因和发生梗阻的肺血管发育阶段。肺静脉狭窄预后很差,可使病程复杂化,并逐渐成为持续PH的重要原因,特别是在患有BPD的前早产儿[29- - - - - -32].表3显示儿童期最常见的先天性毛细血管后梗阻性病变,现归为2.4 PH组
第3组:肺部疾病和/或缺氧引起的PH值
3.5组:发育性肺疾病
BPD是一种常见的早产儿发育障碍,其特征是肺泡和血管的生长和成熟受损。过去的登记数据报告,10-12%的PH儿童有相关的肺部疾病,BPD是最常见的疾病[26,33].如前所述,这可能是由于注册登记方面的偏见,其频率代表性不足。荷兰流行病学研究显示,34%的持续性PH患者患有发展性肺部疾病。严重BPD和PH的发生率和患病率随着23 - 26周早产儿生存期的增加而增加。在一项前瞻性研究中,42%的早产儿(出生体重500-1250 g)在7天龄时存在PH, 14%的早产儿在36周龄时存在PH, BPD严重程度更严重,需要机械通气和新生儿重症监护病房住院时间更长,死亡率更高[34,35].在患有BPD的儿童中,PH可以随着时间的推移通过呼吸和PH靶向药物治疗来解决;然而,即使在表面活性剂时代,PH在BPD婴儿中的发病率和死亡率仍然很高。最近的荟萃分析发现,早产婴儿中PH的存在与死亡率密切相关(风险比4.7),出院前累计估计死亡率为16%,出生后2年内累计估计死亡率为40%。然而,同样的荟萃分析发现,大多数报告都研究了选定的患者人群,缺乏对生命后期发病率和患病率的准确估计[36].目前还没有正式评估ph特异性疗法对儿童BPD的效果的试验。
表4提供发展性肺疾病的总结,分享发展性血管紊乱的共同特征。
第4组:肺动脉阻塞引起的PH值
慢性血栓栓塞性PH值作为儿童多环芳烃的原因仍然不常见,约占病例的0-1.4% [22,26].相比之下,许多冠心病患者会出现先天性或矫形手术后获得性的肺动脉阻塞[25].
第5组:PH不明确和/或多因素机制
5.4组:复杂冠心病
这组疾病包括血液病、全身和代谢疾病、其他疾病和复杂的冠心病。儿童年龄组特别感兴趣的是与肺血管系统先天性异常有关的复杂心脏病,如节段性疾病、单心室生理和弯刀综合征(表5).在这些情况下,PH值极难定义或分类[37].经过2013年第五届WSPH的广泛讨论,儿科工作组同意将几种肺血流差异异常归为“节段PH值”类别,表明这些实体与其他形式的PH值相比具有独特的性质[38,39].
在目前的第六届WSPH期间,儿科工作组还考虑将单心室生理的患者作为另一个难以定义的群体;这一群体持续增加,在主要医疗中心的PVD受试者中占很大比例。在不同的阶段,这些患者可能有肺血流量增加或减少,当他们达到适合Fontan手术或全静脉-肺连接的年龄时,这些患者有不同程度的PVD和支气管肺侧支。随后,与方坦循环相关的慢性非搏动性肺循环可能诱发一种非常特殊的PVD形式,这与其他与PH相关疾病的PVD不同[40].Fontan循环患者通常不符合mPAP > 20-25 mmHg的PH定义,因此,这些患者以前被排除在WSPH的官方分类之外。然而,这些患者发展为明显影响生存的PVD,根据儿科工作组的说法,单心室生理学背景下的PVD值得纳入,并已被归为其他形式的5级ph。这种情况下PVD的病理生物学性质和机制迫切需要进一步研究。
在这些复杂的冠心病类别中(5.4),一般的PH值定义是不够的,应自订。目前还没有足够的数据表明靶向治疗在这一人群中是安全有效的,还需要进一步的研究[41,42].
儿科临床分类的其他特殊考虑
PH的WSPH分类最初是为PH的成年人设计的。临床分类的基本原理包括加强临床实践的能力,包括增强诊断和管理策略,并帮助为实验室、转化和流行病学研究问题的优先级提供指导。此外,改进分类系统的目标包括需要澄清疾病表型,鼓励对因果关系和疾病病理生物学的新思维,加强诊断评估,改善表型和治疗反应性的相关性,以及加强临床试验设计。
虽然WSPH分类的主要PH类别已被证明对新生儿和儿童也有帮助,但仍存在持续的重要差距,应考虑提高其在这些特定年龄组的效用。
2013年,第一个WSPH儿科工作组推断,成人和儿童的共同分类是首选,因为从新生儿到青少年年龄段被诊断为PH的儿童现在生存到成年,这种分类将促进从儿科到成人服务的过渡。然后,他们提出了几项修改,以突出儿科疾病的方面,并在现有分类的核心范围内更好地解决儿科PH的具体特征。这些修改包括将PPHN指定为第1组疾病的一个亚类,更详细地分类了CHD中的PAH,将先天性左心流入和流出道添加到第2组,将“发育性肺部疾病”类别引入到第3组,将“节段性PH”引入到第5组。
2018年,WSPH儿科工作组旨在进一步捕捉WSPH临床分类中的特定儿科特征,同时保留工作组文章表2中Simonneauet al。[25]在本期的欧洲呼吸杂志.他们提出了在前面的小节中讨论的对这些组的进一步细化,包括对导致毛细血管后PH值(2.4组)的先天性/获得性心血管疾病(3.5组)、其他肺动脉阻塞(4.2组)和复杂冠心病(5.4组)的单独指定。
最近的观察性儿科数据显示,“大龄”儿童的多环芳烃尽管存在具体差异,但与成人多环芳烃有许多共同特征。然而,新生儿出现PH常与发育性血管异常和反应相关,在目前的分类中,PH与肺部疾病和/或缺氧相关归为第3组。这些pvd与成人PH值的可比性要小得多,因为PH值对未成熟、发育中的肺的影响被认为是表现、诊断、对治疗的反应和结果的一个主要因素,无论是短期的还是长期的。很明显,虽然儿科和成人PH具有共同的特征,但新生儿和儿科PVD的病因、流行病学和表现与成人有显著不同。儿童PH的一个显著特征是损害发育中的胎儿、新生儿和儿童的肺循环[43].另一个显著特征是与染色体、遗传和综合征异常的频繁关联(11-52%),在多达33%的病例中,表型关联可能导致PH的多因素原因[5,44].
因此,目前的WSPH儿科工作组建议将发育性(血管性)肺部疾病指定为PH组3(组3.5)中的一个特殊亚类别。除了公认的PVD和PH在BPD和CDH等疾病中的频率和重要性外,这一类别还包括一个迅速扩大的新认识的遗传发育性肺疾病列表,包括表面活性物质异常、肺间质糖发生、肺泡毛细血管发育不良、TBX4突变和其他(表4).
儿科pvd通常与多种合并症有关,这些合并症可能导致PH严重程度并决定总体结果。正如所讨论的,儿科PH的遗传背景似乎与成人PH不同,伴随的遗传疾病、综合征和生长异常在PH儿童中经常出现。后者是否应被视为因果相关,疾病修饰者或无辜的旁观者往往不清楚。因此,准确的PH儿童表型和评估对合并症结局的影响在任何分类中仍然至关重要。
唐氏综合症
值得进一步关注的儿科PH合并症复杂作用的一个说明性例子是唐氏综合征。儿科工作组讨论了新生儿、婴儿和儿童唐氏综合征的独特临床表型,以及PH筛查在该组中的潜在作用.
唐氏综合征,或21三体,与儿童显著的心血管和肺部发病率和死亡率相关,包括PH、慢性低氧血症和反复呼吸道疾病。患有唐氏综合症的新生儿在出生时发生严重PPHN的风险很高,通常比没有唐氏综合症的婴儿有更严重的继发于冠心病或气道阻塞的PVD。增加患有唐氏综合症的婴儿和儿童患上更糟糕的PH值和心肺疾病的易感性的机制尚不完全清楚。过去的研究表明,死于唐氏综合症的婴儿可能有肺发育不全的证据,如肺泡化减少、周围肺囊肿和双毛细血管网络的持续存在[45].这些肺部发育受阻的早期异常可能会增加唐氏综合症患者罹患更严重的心血管和呼吸道疾病的易感性。虽然肺和肺血管发育异常的机制尚不确定,但最近的研究表明,3个抗血管生成(抗血管内皮生长因子)基因存在于21号染色体上,并且在人类胎儿和婴儿肺组织中均过表达,包括内皮抑素、RCAN-1(钙调磷酸酶-1的调节剂)和β-淀粉样肽。实验表明,血管生成信号的早期中断会降低血管生长,增加PH的风险,也会损害远端肺泡生长[46,47].总的来说,这些实验室和临床研究结果表明,唐氏综合征患者对肺血管和肺泡生长减少高度敏感,这可能会增加PH值和肺发育不全的风险。肺血管生长受损可能会增加环境刺激的风险,如血流动力学应激,特别是伴随冠心病,间歇或持续缺氧伴阻塞性呼吸暂停或肺部疾病,病毒感染,误吸等因素,导致唐氏综合征受试者PH值比其他人更快。因此,唐氏综合症的遗传后果可能与肺血管和肺泡生长的破坏有关,这表明唐氏综合症是一种“发育性肺病”。目前WSPH儿科工作组同意,与唐氏综合征相关的PH值的表型是可变的,并不普遍适用于单一分类组,但唐氏综合征儿童在没有冠心病的情况下将被归类为3组(1组或2组)。
儿科PH值诊断
由于PH的病因是非常多样的,一个系统和全面的诊断方法是至关重要的,以达到准确的诊断和治疗方案。此外,IPAH是一种“每排除”的诊断,只能通过排除已知的ph原因来做出。尽管如此,最近的登记表明,大多数儿童没有进行完整的评估[48].一种更新的儿科综合诊断算法图1.特殊情况可能导致多环芳烃的发展,应予以考虑。
右心导管
儿科工作组讨论了几个关于右心导管(RHC)在确认儿童PH或PAH诊断中的风险和益处的问题,以及哪些儿童可能在RHC期间发生不良事件的风险最高。
RHC仍然是明确诊断和多环芳烃性质的金标准,进行AVT,并为风险分层提供有用的数据。这种必要性应与相关风险相平衡。据报道,PH儿童RHC相关的主要并发症为1-3%,通常与临床状况和年龄较小(新生儿和婴幼儿)有关[49- - - - - -52].因此,强烈建议在经验丰富的儿科PH中心进行儿科PAH心导管置入术,采用预防这些潜在并发症的策略,并具有通过积极干预(如体外生命支持(ECLS))管理包括PH危机在内的并发症的能力。在极少数情况下,儿童可能因病情过重而不能安全地接受心导管插入术(如。在这些情况下,当多环芳烃的怀疑程度高且非侵入性成像高度支持时,应首先稳定病情,并在仔细观察下谨慎地开始适当的PH治疗,通常是在重症监护病房。当患者病情足够稳定时,RHC可以更安全地进行。对于患有IPAH/HPAH的儿童,应尽一切努力安全地进行RHC和AVT,以便确定他们是否对血管反应性测试有急性反应,并可以从CCB治疗中获益。对于那些反应灵敏但心功能较差的患者,除非功能改善,否则不会使用CCB。
PH儿童重复心导管的适应症尚未明确,但包括治疗效果评估、临床恶化、早期疾病进展的检测、肺移植的清单和预后预测。然而,尚不清楚血流动力学参数的变化是否与临床结果的变化相关,因此这些参数不符合作为既定治疗目标的要求。
治疗策略和临床终点
目前,一种以目标为导向的治疗策略被建议用于治疗儿科多环芳烃。尽管在儿科多环芳烃中缺乏有效的治疗目标,但针对多环芳烃儿童提出了各种治疗指南,主要基于专家意见[53- - - - - -56].这些意见明显缺乏共识,导致报告的儿科治疗建议存在重大差异,强调了证据的必要性。
2013年,第五届WSPH儿科工作组总结了儿童高风险的决定因素,其中包括右室衰竭的临床证据、症状进展、晕厥、发育不良、WHO FC III或IV、脑钠肽(BNP)水平显著升高或升高、严重右室增大或功能障碍的超声心动图征象、心包积液、mPAP/平均全身动脉压(mSAP)比值>0.75,平均右房压(mRAP) >10 mmHg, ppvi >20 WU·m等血流动力学参数2[54].最近的一项系统综述和荟萃分析得出结论,WHO FC、n端BNP前(NT-proBNP)/BNP、mRAP、ppri、心脏指数和急性血管扩张剂反应一直被报道为评估儿科PAH长期结果的有用预后因素,因此可用于初始风险分层,并因此纳入建议和指南[57,58].
然而,具有预后能力的参数并不自动适合作为治疗目标。治疗目标要么是有临床意义的参数,反映患者的感觉或功能,因此可以作为治疗的目标,要么应该是生存的替代品。生存替代品的定义是与生存密切相关的参数,可通过治疗改变,而这种改变应表明疾病恶化或改善,并应预测长期结果。
WHO FC用于患有PAH的儿童,表明儿童的感觉和功能,已被证明也是无移植生存的一个强有力的预测指标。此外,世卫组织FC最近在儿科多环芳烃中也被证明是生存的替代品WHO FC有资格作为治疗目标,尽管其缺点是可能是一种主观评估[53].2011年提出了专门为儿童设计的功能类,但由于其复杂性和合并症的影响,仍在考虑中,因此尚未广泛使用[59,60].
在患有PAH的成人中,6分钟步行试验(6MWT)已被用于证明药物疗效。虽然其作为晚期结果的替代终点的能力是有争议的,但是6MWT可作为能够进行检测的儿科患者的治疗目标(6岁儿童>)[61,62].不幸的是,年龄较小的儿童不能可靠地进行测试,因此在全年龄范围儿童的研究中,这是一个次优的主要终点。心肺运动测试(CPET)在发展技能方面要求更高,且缺乏与结果相关的CPET儿科参考值[63].
超声心动图似乎是监测ph儿童治疗效果的一个明显工具。它提供心脏功能和结构评估以及肺血流动力学估计,广泛使用,非侵入性和儿童耐受性良好。不幸的是,超声心动图也有很大的操作和解释差异[64].有几个超声心动图变量被建议作为儿科PAH结局的预测因素,今天只有三尖瓣环形平面收缩偏移(TAPSE)被显示与治疗期间生存率的提高有很强的相关性,表明其作为治疗目标的潜在用途[53].用于评估右心室功能的新超声心动图方法(三维超声心动图,应变和应变率,以及右心室卒中工作)以及右心室容量和功能的磁共振成像(MRI)评估在这里都有希望,但需要更多的儿科人群的数据来确定这些技术在建立临床结果的预测价值或替代价值方面的价值[65,66].
除了右心室功能外,右室肺血管耦合反映了右心室后负荷,被认为是衡量患者心血管状态和预后的重要指标。MRI和超声心动图是无创伤监测这种耦合状态的潜在候选。
在心室-动脉耦合的肺动脉侧,肺动脉硬度参数作为PAH的预后指标越来越受关注。最近,肺血管僵硬指数已被证明可以预测晚期PAH的发展和儿科PVD的死亡率[67- - - - - -71].
血清生物标志物具有在外周血中相对容易获得的优势,一些生物标志物已被研究用于儿科多环芳烃。两种血清生物标志物已被反复证明在儿科PAH中具有预后能力:NT-proBNP和尿酸。最近的一项荟萃分析证实,NT-proBNP与多环芳烃患儿的生存率密切相关且一致,因此可用于该人群的风险分层。然而,要用作治疗目标或临床终点,生物标记物应能代表疾病过程及其演变,这通常很难证明。然而,最近研究表明,治疗开始后NT-proBNP水平的变化可预测儿科PAH的生存,这表明NT-proBNP有资格作为治疗目标[72,73].基线尿酸水平先前已被证明与儿科多环芳烃的生存率相关[74].最近的研究表明,随着时间的推移,尿酸水平的发展与儿科多环芳烃的结局相关[75].这些发现表明,尿酸不仅能够预测PAH的基线结果,而且在疾病过程中也能预测结果,因此也可能有资格成为治疗目标。
最近,临床恶化已被引入为成人多环芳烃大型随机对照试验(rct)的复合终点。临床恶化的组成部分包括明确的事件,如死亡或肺移植,这与较软的事件,包括住院,需要额外的治疗和功能恶化相结合。临床恶化作为终点已在PAH成人患者中得到验证,软临床恶化终点成分被证明对随后的死亡率具有高度预测性。这些结果现在已经在儿科多环芳烃人群中重现,使用临床恶化因素:死亡,肺移植,非选择性多环芳烃相关住院,包括房间隔造口住院,开始注射。前列腺素和功能恶化(WHO FC恶化,6MWD下降≥15%或两者均有)[76].此外,这项研究表明,在儿科PAH中,临床恶化发生的事件率很高,这表明临床恶化可能作为未来儿科试验的合适终点。
监测日常身体活动也被建议作为评估儿童功能能力的替代工具。最近一项对29名PAH儿童和60名对照儿童使用三轴加速度计的初步研究表明,PAH儿童的身体活动明显减少,加速度计输出与临床疾病严重程度标志和预测结果相关[77].更大规模的研究正在进行中,以验证加速度计输出作为儿科PAH临床试验中有临床意义的终点的使用。
总之,新出现的儿科数据为WSPH儿科工作组在2013年提出的风险分层模型提供了越来越多的证据和支持,并在2018年进行了一些小的修改。例如,晕厥的预后意义无法证明,因此被质疑为不良结果的高危因素。重要的是,即将出现的证据表明,在儿科PAH中,使用WSPH儿科风险评估工具来争取低风险,也可以用作治疗目标,正如最近在成人中建议的那样[78- - - - - -80].
儿科治疗算法更新
在过去的十年中,由于新的治疗药物和积极的治疗策略,多环芳烃儿童的预后有所改善。然而,在儿童中使用靶向肺多环芳烃治疗几乎完全基于成人研究的经验和数据,而不是来自儿科患者临床试验的证据。由于多环芳烃患儿病因复杂,数据相对缺乏,选择合适的治疗方法仍然困难。我们在专家意见的基础上提出一种实用的治疗算法,最适用于患有IPAH的儿童(图2).治疗的最终目标应该是提高生存率,促进儿童的正常活动而不限制自己。
背景:利尿剂、吸氧、抗凝和地高辛治疗应根据个体情况考虑。由于右心室的预负荷依赖,应注意不要过度减少血管内容积。在对PH的所有原因进行全面评估后,建议使用AVT来帮助确定治疗方法。
AVT反应阳性的儿童可开始口服CCBs [2- - - - - -4].对于反应持续改善的儿童,CCBs可继续进行,但患者病情可能恶化,需要重复评估和额外治疗[81].临床经验表明,这些儿童除了靶向PAH治疗外,还会继续使用CCBs。对于AVT反应为阴性的儿童或CCBs反应失败或非持续的儿童,风险分层应确定额外的治疗(表6).虽然驱动治疗选择的低风险或高风险标准的具体数量尚不清楚,但两者中任何一个的较大比例都应被视为治疗的理由。与成人患者一样,儿童高危因素包括右心室衰竭的临床证据、症状进展、WHO FC III或IV、BNP/NT-proBNP水平显著升高或升高、严重的右心室增大或功能障碍以及心包积液。预测高风险的其他血流动力学参数包括mPAP/mSAP比值>0.75 [82], mRAP >10 mmHg, ppri >20 WU·m2[83].其他高风险参数包括无法茁壮成长。对于急性血管反应性反应阴性且风险较低的儿童,建议开始口服单药治疗。治疗选择为内皮素受体拮抗剂(波生坦[83- - - - - -90], ambrisentan [91,92])或5型磷酸二酯酶抑制剂(西地那非[93- - - - - -One hundred.],他达拉非[101,102])。
使用内皮素受体拮抗剂或PDE5抑制剂后病情恶化的儿童可考虑早期联合治疗(附加或预先)。如果儿童仍然属于低风险类别,则添加吸入性前列素(依洛前列素[103- - - - - -106],曲前列尼[107])对背景治疗可能是有益的。这是至关重要的是要强调的重要性,持续重复评估疾病进展的儿童在任何这些治疗。在高危儿童中,开始注射。epoprostenol [108,109]或treprostinil [110应该被强烈考虑。使用经验南卡罗来纳州。儿童Treprostinil用量也在增加[111- - - - - -113].在病情恶化并伴有高危特征的儿童中,早期考虑肺移植和介入性姑息性桥是重要的。
介入性姑息性桥梁
心房septostomy
IPAH患儿房间隔造口术用于治疗晕厥,提高心排血量和系统载氧能力,特别是在不易获得靶向PH药物或IPAH难以药物治疗的国家,或作为肺移植的桥梁[114].房间隔造口术可改善儿科PAH的症状和生活质量,并可作为肺移植的桥梁[56].在有经验的中心,它似乎是安全的,一项研究报告了无肺移植和无重复球囊房间隔造口(BAS)的30天、1年和5年生存率分别为87%、61%和32% [115].
然而,在大多数情况下,BAS后BNP水平没有变化,而与BAS相比,Potts分流术(见下节)的建立可能最终是首选的手术,因为它卸载了肺血管床,以及右心室,保留了对上半身包括冠状动脉和脑血管的氧合。房间隔造口的相对禁忌症有:1)mRAP >20 mmHg; 2)静卧动脉血氧饱和度<90%;3)严重右心室衰竭;4)濒死患者。
尽管有最佳的药物治疗,但对于PAH恶化的儿童,可以考虑房间隔造瘘,但应在风险增加的晚期之前考虑。在联合药物治疗中出现WHO FC III和IV症状和复发性晕厥的患者,可以考虑进行房间隔造口术,作为移植前的姑息性桥梁,增加等待供体器官时的生存机会。
反向波茨分流
儿科工作小组还讨论了是否应向对药物治疗难治的严重IPAH/HPAH儿童提供反向Potts分流。
外科创制姑息性反向Potts分流术(左肺动脉至降主动脉)已被描述为患有系统性上IPAH的重症儿童的新选择[56,116].该手术意味着在左肺动脉和降主动脉之间建立连接,允许从右向左分流,类似于动脉导管未闭相关的艾森曼格综合征患者。与房间隔造口术相比,在系统上PH值时使用反向Potts分流术被认为是有利的,因为它为冠状动脉和中枢神经系统提供了高氧饱和的血液,并且只引起下半身的去饱和。另一个好处来自于它对血流动力学的影响,通过缓解收缩期和部分舒张期的右心室压力过载,随后减少室间隔向左心室的移位,改善收缩期和舒张期左心室的表现。如果通过波茨分流的流量过大,则应避免肺灌注减少和下体极度去饱和,从而导致心肌和脑供血不足。对于任何药物治疗(包括伴有WHO FC IV症状的联合治疗)均难治的系统上酸碱度患者,可考虑采用该手术。
发表的最大的系列包括24例药物难治性PAH儿童,其中建立了永久性的Potts分流(19例手术左肺动脉-降主动脉,6例通过持续动脉导管支架植入术)[117].6例患者经历了严重的术后并发症,3例与低心排血量相关的早期死亡。在中位随访2.1年之后,21名幸存者表现出持续的功能改善,没有患者出现晕厥或明显的右心室衰竭[76].这些有利的长期结果表明,至少在某些病例中,Potts分流术是一种有价值的选择,或双侧肺移植的桥梁。
近期,多个病例系列证明了纯导管介入实施左肺动脉与降主动脉连接的可行性[118].最优雅的方法显然是在仍然未闭的持续动脉导管中植入支架,这种方法在婴幼儿中并不少见。在有导管依赖循环的冠心病患者中,该手术是一种公认的方法,在有经验的中心,该手术的围手术期风险相当低。的介入新创用左肺动脉或降主动脉一侧的有盖支架建立左肺动脉-降主动脉连接[119]已被证明是可行的,但目前必须被认为是一种高危手术,适用于病情严重无法接受手术的终末期多环芳烃患者,并且只能在具有实施该手术专业知识的项目中进行。年代alna等.[120]描述了一种新颖成功的方法,在患有IPAH的年轻成人中使用从肺动脉主动脉到降主动脉的单向有瓣分流,这种方法的优点是,当PAP是亚体制性的和舒张期时,可以防止来自主动脉的回流。这是否会被证明是一种可取的方法还有待观察。目前的WSPH儿科工作组决定将Potts分流术纳入治疗算法,但警告说,它只能在具有专业知识的中心的选定患者中进行,包括ECLS备份(图2).这种方法是否优于房间隔造口术还需要进一步的经验和研究。
临床试验设计
儿科工作组进一步讨论了我们是否可以在临床试验设计中开发新的儿科特异性临床终点。
在过去的20年里,我们对儿童PH的病理生物学和治疗有了很大的了解,但治疗仍然基于来自成人临床试验数据、个人临床经验、注册数据、短期试验和开放标签研究的疗效临床试验证据。尚未进行随机对照试验。在成年人中进行的临床试验在对最同质、“最纯粹”的疾病进行时最有帮助,即。IPAH,但这在儿童中很少见。生长和发育需要持续的激素和代谢变化,需要进行与年龄相关的研究,了解对长期结果的影响至关重要,而终点的选择是困难的[121].欧洲药品管理局(EMA)和美国FDA都要求进行随机对照试验,但EMA强调需要进行药代动力学和安全性研究,在某些情况下已经进行了这些研究,而美国FDA寻求包括有效性证据的临床终点。相关临床终点包括死亡、移植和住院,以及确定儿童的感觉。传统的成人评估方法,如6MWT,显然不适用于幼儿。儿童的潜在替代终点包括体重、超声心动图、生物标志物(主要是NT-proBNP)、MRI和运动测试。这些可能性都没有得到充分证实。血流动力学评估似乎不是一个合适的终点,因为有伦理方面的考虑,而且已知序次研究与长期结果无关。招募、保留和评价不断成熟的少数儿童是一项相当大的挑战。
然而,自第5届WSPH以来,对儿科特异性生物标志物,如功能分类、TAPSE和NT-proBNP、生长和复合临床终点进行了评估。TAPSE、NT-proBNP和WHO FC在70例PAH患儿中发现无移植生存[53].身高对体重的影响也被确定为临床终点[122].巴拿马“儿科功能等级”与结果相关性良好[60].确定了由死亡、肺移植和开始肠外前列腺素治疗组成的临床恶化的复合终点[53,76].一种临床评估治疗效果或疾病进展的新方法可能是使用家庭加速计,一项初步研究表明,与对照组相比,多环芳烃患儿的自发体力活动存在差异[77].因此,儿科特异性临床终点和试验设计正在演变。
结论
尽管有许多独特的特点,儿童PH值通常是根据成人PH值指南进行评估和管理的。本届WSPH儿科工作组有机会进一步强调儿童和成人PH之间的一些固有差异,自2013年第五届WSPH会议以来儿科PH的新发现,并制定额外的当前儿科特定建议。目前的2018年第6期WSPH分类纳入了患有发育性肺部疾病的儿童人数不断增加,如BPD和CDH、复杂CHD和新突变。儿科工作组提出了儿童PAH和AVT的新定义,一种带有反向Potts分流的新型姑息性桥入路,以及临床试验设计。儿科PH领域仍然需要未来的儿科特异性临床试验,以便为患有PH的儿童制定具体的治疗策略和临床终点。
脚注
第12篇“第六届世界肺动脉高压研讨会论文集”,由N. Galiè、V.V. McLaughlin、L.J. Rubin和G. Simonneau编辑
利益冲突:E.B. Rosenzweig报告了Actelion、GSK、Gilead、Bayer和United Therapeutics/Lung Biotech在提交工作之外的机构资助。
利益冲突:S.H. Abman报告来自Shire和United Therapeutics的资助,在提交的工作之外。
利益冲突:I. Adatia报告了Actelion的个人费用(用于儿童selexipag试验的数据和安全监测委员会的工作,以及用于儿童macitentan试验的临床监督委员会的工作),Asklepion的个人费用(用于儿童柑橘碱试验的数据和安全监测委员会的工作),以及Eli Lilly的个人费用(用于儿童他达拉非试验的临床监督委员会的工作),这些都在提交的工作之外。
利益冲突:M. Beghetti报告了Actelion提供的资助和个人费用,拜耳医疗保健提供的资助、个人费用和非财务支持,以及GSK、礼来、默沙东和辉瑞提供的个人费用。
利益冲突:D. Bonnet报告了Actelion Pharmaceuticals Novartis、Bayer Healthcare和Eli Lilly在提交工作之外的个人费用。
利益冲突:S.霍沃斯没有什么可透露的。
利益冲突:D.D. Ivy:科罗拉多大学医学院与Actelion、拜耳、礼来和联合治疗公司签订合同,D.D. Ivy担任顾问并进行研究。
利益冲突:R.M.F. Berger:格罗宁根大学医学中心与Actelion和礼来公司就R.M.F. Berger的咨询和顾问委员会活动签订合同。
- 收到了2018年10月6日。
- 接受2018年10月9日。
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