文摘
能够设计面向目标的治疗策略在儿科肺动脉高血压(PAH),我们通过调查旨在确定治疗目标的预后价值treatment-induced transplant-free生存的无创性预测的变化。
66连续,首次治疗儿科PAH患者在荷兰国家儿科肺动脉高压网络开始服用PAH-targeted 2000年1月至2013年4月进行了前瞻性,标准化的后续。临床、生化和纵向超声心动图措施收集在起始治疗和随访,和各自的预测值transplant-free生存进行评估。此外,treatment-induced变化的预测价值评估。
确定组的基线预测,世界卫生组织功能类的变量(WHO-FC),氨基端pro-brain利钠肽(中位数水平以上病人)和三尖瓣环平面收缩偏差(TAPSE)确认为后续treatment-induced变化与生存相关的预测。这些变量改进治疗后的病人显示更好的生存(p < 0.002)。
因此,WHO-FC,中位数水平以上病人和TAPSE不仅预测在儿科PAH transplant-free生存,但也可以作为治疗目标,作为treatment-induced改善这些变量与改善生存。这些变量的识别允许介绍儿科PAH的面向目标的治疗策略。
文摘
改善WHO-FC、中位数水平以上病人和TAPSE儿科肺动脉高血压是有效的治疗目标http://ow.ly/y4GJn
介绍
肺动脉高压(PAH)是一种严重的进行性的疾病前毛细管的肺血管,导致增加肺血管阻力(PVR),右心室(RV)衰竭和死亡1,2]。自从最近引入特定PAH-targeted药物,在儿童和成人的生活质量和生存已经有所改善,但仍不满意(3- - - - - -11]。在成人PAH患者,一个目标明确的治疗策略建议的临床和实验室验证变量用于指导临床医生在治疗的时机升级或肺移植12,13]。儿童,这样的策略是受到缺乏验证的治疗目标(14]。
在定义这样的治疗目标的第一步是评估哪些变量成为生存的代理人。一个真正的替代至少满足下列标准:1)很强的相关性与生存;2)值可以影响治疗;和3)treatment-induced变化反映在生存变化15,16]。理想情况下,内部interobserver变异性低和代理是疾病的因果通路的一部分(15]。随后可以定义使用临床治疗目标和影响预后相关阈值对于这样一个变量。
几个简单的生存预测已确定在两个成人和儿童但验证生存代理人稀缺。生存的预测因子包括世界卫生组织功能类(WHO-FC), 6分钟步行距离(6随钻测量),静息心率,血清脑利钠肽(BNP)水平或其前体n端pro-brain利钠肽(中位数水平以上病人)、去甲肾上腺素,尿酸,临床心血管和血液动力学的变量,如心脏指数、混合静脉氧饱和度,右心房压力和PVR指数(4- - - - - -11,17- - - - - -27]。此外,措施得到了超声心动图和心脏磁共振成像(CMR)显示有预后价值,包括三尖瓣环平面收缩偏差(TAPSE),从右到左心室的比例尺寸(RV /左心室(LV)比率)和心包积液的存在28- - - - - -32]。然而,这样的生存预测只能用作治疗目标当treatment-induced变化也与生存15,16]。它最近被证实在改善WHO-FC成年人,中位数水平以上病人,心脏指数和混合静脉氧饱和度与改善生存,支持他们作为治疗目标在成人(33,34]。
没有这样的治疗目标尚未被确认与多环芳烃的孩子。因为儿童系列后续catheterisations的缺点(需要麻醉和相对较高的并发症率),有一个特别需要侵入性治疗目标(35]。目前的研究旨在识别非侵入性治疗目标在儿科PAH调查的预后价值treatment-induced transplant-free生存的无创性预测的变化。
方法
前瞻性观察研究,我们进行了基于注册。与多环芳烃在荷兰,所有的孩子被称为格罗宁根大学医学中心,荷兰全国网络的国家转诊中心儿科肺动脉高压(5]。患者遵循和注册前瞻性根据标准化协议。伦理批准这个正在进行的医学伦理审查委员会的注册中心获得了格罗宁根大学医学中心和主题(和/或其监护人)在入学时提供书面知情同意。
病人
所有连续,首次治疗儿童PAH开始PAH-targeted药物包括2000年1月和2013年4月之间。PAH-targeted疗法包括内皮素受体拮抗剂,phosphodiesterase-5抑制剂,环前列腺素类似物或两者结合。多环芳烃与心导管证实诊断,定义为平均肺动脉压力≥25毫米汞柱的平均肺毛细血管楔压≤15毫米汞柱,PVR指数≥3木单位·m2。在临床不稳定的情况下,是由超声心动图诊断,定义为从右到左的存在分流的先天性心脏病或最大收缩期三尖瓣回流的速度> 2.8 m·s−1伴随着隔压扁和/或房车肥大(36]。排除标准是LV功能障碍的存在还是PAH-targeted治疗的开始> 3个月前确认诊断。
基线和临床随访
治疗开始被定义为基线和治疗效果评估治疗后随访≥2个月开始。WHO-FC 6随钻测量、血压、心率、中位数水平以上病人,肌酸激酶、肌酸kinase-MB分数,尿酸,肾上腺素,去甲肾上腺素,(高灵敏度),临床超声心动图包括TAPSE RV / LV比率(胸骨旁的极震区end-diastole视图)和心包积液的治疗和随访评估。血流动力学变量收集心导管的诊断。主要结果参数被定义为肺transplantation-free生存。
数据分析
数据意味着±sd中位数(四分位范围(差))或频率(百分比)。在分析、对数变换被用来正常化中位数水平以上病人的分布。为了确保6随钻测量的可靠性,只执行这些测试在一个年龄≥7年进行分析(37]。特色治疗前后开始成双样本t检验比较,McNemar检验法测试或Wilcoxon符号秩检验在适当的地方。
的联合终点transplant-free生存估计从治疗开始到最后访问时间。Cox回归分析变量的预测价值评估治疗前后开始,和中间的变化。后续的测量和treatment-induced变化作为协变量分段时间为了纠正潜在的时间变异性的后续访问。风险的比率treatment-induced变化修正初始基线值时启动治疗。单变量模型中的变量与p < 0.100调整了年龄、性别和诊断。
在后续的重要预测因子treatment-induced变化也与生存相关,影响预后的阈值估计使用生存时间接受者操作特征(ROC)分析38]。生成的kaplan - meier曲线来说明生存区别最高价和最低价。研究的预后影响的增加和减少,我们进一步估计kaplan meier曲线根据四个预定义的风险概况,正如前面提出的成人PAH患者(33]。我们这些概要文件定义为1)低风险开始之前和之后的治疗,2)高风险治疗开始之前但低风险之后,3)低风险,但高风险治疗后启动,4)高风险前后治疗开始。log-rank生存差异比较的测试。
统计分析了使用SPSS 18.0版(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)和RStudio 0.98.501 (www.rstudio.com)。所有统计测试是两面被认为具有统计显著性,p值< 0.05。
结果
70连续,首次治疗的孩子们开始PAH-targeted药物2000年1月至2013年4月。66个有资格入选,四个被排除在外:两个LV功能障碍和其他两个情况下,治疗开始> 3个月前确认PAH的诊断。在59岁的情况下,多环芳烃与心导管证实(差)的中值0.3(0 - 6.4)个月前开始治疗。在剩下的7例,诊断是echocardiographically证实。
治疗开始
病人特点在治疗起始(基线)所示表1。中位数(差)为8.0(2.9 - -13.7)岁,38例≥7岁。大多数患者被诊断为特发性肺动脉高压(IPAH)或遗传的多环芳烃,或先天性心脏病(CHD)相关的多环芳烃(APAH)。24 CHD-APAH病人,两个pre-tricuspid, 17 post-tricuspid和五个纠正分流。所有患者治疗天真对PAH-targeted治疗基线;三个已经钙通道阻滞剂。治疗由单一治疗或联合治疗内皮素受体拮抗剂(56%)、phosphodiesterase-5抑制剂(30%)或前列腺素类(24%)。随访观察患者的平均(差)的39(10 - 75)个月。在此期间,25例(38%)患者死亡和6(9%)接受了肺移植。
单变量cox回归分析在全部人群中揭示了基线变量诊断、心率、WHO-FC,中位数水平以上病人,去甲肾上腺素,肌钙蛋白,TAPSE RV / LV比率和心包积液预测结果(在线补充表S1)。没有联系与生存证明了变量性别、年龄、血压、6随钻测量、肌酸激酶(总和MB分数)、尿酸或肾上腺素。
Treatment-induced变化
治疗效果评估的值(差)4(3 - 5)个月后开始治疗。治疗开始至第一随访9例(14%)患者死亡,留下57例(86%)患者基线和随访比较。表2显示了这些比较临床、生化和超声心动图变量,以及变量之间的treatment-induced变化在基线和随访。WHO-FC收缩压,中位数水平以上病人和RV / LV比例显著降低治疗后启动,而6随钻测量增加了。
最临床相关candidate-predictors来自时间Cox回归分析所示图1。完整的时间Cox回归分析表所示S2。在调整了年龄、性别和诊断,并考虑到基线和随访测量,和treatment-induced的预后价值变化,只剩下三个预测因子与生存相关:WHO-FC,中位数水平以上病人和TAPSE。
生存的差异
WHO-FC、中位数水平以上病人和TAPSE估计kaplan - meier曲线为高值与低价值相比治疗起始和第一随访(无花果2- - - - - -4)。WHO-FC较低和中位数水平以上病人,患者和更高的TAPSE存活率高,测量治疗开始时或者在第一个后续治疗后启动。最优阈值确定使用生存时间ROC分析中位数水平以上病人≤1200 ng·L−1和TAPSE≥12毫米。根据基线分析、单变量阈值kaplan meier WHO-FC设置为≤3的分析。个人改变WHO-FC幸存者和nonsurvivors所示图5。
treatment-induced预后的影响变化根据四个预定义的风险概况也说明图2- - - - - -4。患者WHO-FC低、中位数水平以上病人和高TAPSE保持稳定治疗后启动(概要1)最好的存活率。患者改善从最初的高WHO-FC、高中位数水平以上病人治疗后和低TAPSE起始(概要文件2)存活率几乎同样配置文件1相比,在概要文件4中,而病人没有改善和保持在高风险(WHO-FC IV,中位数水平以上病人> 1200 ng·L−1或TAPSE < 12毫米),显示明显恶化生存(p < 0.001, p < 0.001, p = 0.002)。治疗后启动“恶化”概要文件(profile 3)是例外:除了从一个病人恶化WHO-FC≤3 4和5个月内死亡,没有恶化从低到高值中位数水平以上病人TAPSE或高到低的值。
讨论
高角度的未满足的需要目标明确的治疗策略在儿科PAH,治疗目标的识别具有重要的临床重要性。虽然预测的生存可能是多环芳烃的重要开始治疗时,这并不意味着他们可以作为治疗目标。资格作为治疗目标,当务之急是变量是改变了治疗,这种变化与结果的变化(15,16]。在当前的研究中,确定了基线预测符合之前的报道。其中,只有WHO-FC,中位数水平以上病人和TAPSE treatment-induced与生存相关的变化。这些结果表明,改善WHO-FC,中位数水平以上病人TAPSE成为儿童的治疗目标和多环芳烃。
世界卫生组织功能的类
我们发现WHO-FC预测的结果与先前的儿科治疗开始的时间是一致的和成年结果研究[5- - - - - -8]。增强的预后价值WHO-FC治疗后启动之前的研究已经证实,在成人儿童但现在也确认了。Treatment-induced WHO-FC变化也预测结果的儿科队列,这是符合N的结果ickelet al。(33在成人IPAH队列),改变WHO-FC transplant-free生存的独立预测指标。我们发现改进从第四WHO-FC下层阶级与增加有关生存也符合最近的数据显示(注册表来评估疾病早期和长期PAH管理)显示,成人PAH患者改善WHO-FC从III I或II有更好的生存34]。这些发现在当前的研究中加强重复WHO-FC评估的临床重要性还与多环芳烃的儿童。在成人中,建议实现WHO-FC≤2治疗期间。我们的研究表明,WHO-FC IV儿童应避免。尽管目前的研究不能证明额外的价值提高WHO-FC三世,这可能是由于缺乏统计力量。作者当然不是想建议在儿科PAH WHO-FC III是可以接受的。成人和临床数据的基础上,它似乎是显而易见的,尽一切努力达到WHO-FC≤2儿童治疗期间。
的适用性WHO-FC过去在儿童已经受到质疑;然而,WHO-FC已被证明是一个强有力的预测生存在一些儿科研究。WHO-FC的概念来描述症状各级体育工作。在用力时呼吸困难的症状在儿童和成人多环芳烃是相似的,而物理工作应该适当调整与儿童的年龄(如。喂养婴儿的身体努力和保持与同行在幼儿园幼儿)。使用这种方法,评估WHO-FC已被证明是可靠和可再生的在每一个年龄组。
氨基端pro-brain利钠肽
中位数水平以上病人可能是有关房车功能障碍的程度和可能从而表明PAH pathobiological过程之一,这是一个主要的生物标志物(39]。它已经从几个成人和儿科研究BNP和中位数水平以上病人都是基线预测生存,基线值和变化与WHO-FC, 6随钻测量和血液动力学的变量(20.- - - - - -24]。Our study adds that NT-proBNP is also a follow-up predictor and that treatment-induced change predicts a change in survival.
与最初的中位数水平以上病人先前表明,成人水平> 1800 ng·L−1随后达到值低于这个阈值有相同的结果患者在基线水平较低,在后续仍然很低(33]。我们发现了同样的模式在多环芳烃的孩子使用一个阈值时1200 ng·L−1。因此,中位数水平以上病人似乎适合儿童的合并在一个目标明确的治疗策略。虽然在大儿科人群可能需要进一步的研究来验证当前的研究结果,我们认为它是合理的努力实现中位数水平以上病人的,至少,低于1200 ng·L−1治疗儿科多环芳烃。
超声心动图
超声心动图和CMR先前已被证明在成人和儿童(收益率影响预后的重要措施28- - - - - -32]。CMR相比,超声心动图是一个通常访问的后续工具在年幼的孩子也是可行的,不需要镇静或麻醉。
变量TAPSE, RV / LV比率和心包积液是房车功能的决定因素,在基线,显示出与生存。在最近的研究中,treatment-induced改善TAPSE往往与生存。患者的不良预后TAPSE谁没有改善与治疗≥12毫米表明目标更高TAPSE值< 12 mm患者似乎是一个相关的治疗目标。然而,由于众所周知,绝对值TAPSE在儿童可能相差很大,这样绝对的适当性切断可能质疑在< 3岁的儿童40]。然而,额外的分析在当前队列证明变化在TAPSE z得分和绝对值携带类似的预后信息(表S2)。
其他潜在的治疗目标
基线和随访的价值观,和心率的变化已经被证明与多环芳烃(成人预后价值18,19,41]。在儿童、心率和心率变异性诊断时已被证明预测生存(17]。我们的研究证实了心率的预测价值,但不能证明treatment-induced发生了重大改变,反对一个角色定义治疗目标。
6随钻测量是死亡率的预测在成人多环芳烃和作为一个端点在临床试验中42]。然而,成人PAH患者的预后价值6随钻测量是辩论的一个主题,因为最近的一项荟萃分析表明,6的变化随钻测量结果不能反映变化(43]。虽然treatment-induced的预后价值仍在变化的问题,它还应该认识到,6随钻测量提供了一种直接测量患者的功能的能力,这可能被视为生活质量的一个重要方面44]。起始PAH-targeted治疗是改善6随钻测量的平均为22米,可视为临床有意义的效果。考虑生活质量,6随钻测量可以扮演一个角色在孩子面向目标的治疗策略,尽管6随钻测量的知识变化不一定涉及生存的变化。
创性获得血液动力学的措施经常研究和建立预测结果在成人和儿科PAH (5- - - - - -11]。心导管证实诊断所需的多环芳烃。然而,连续随访catheterisations争议在儿科PAH由于经常需要镇静或儿童全身麻醉和相对较高的并发症发生率(35]。因此,本研究旨在评估非侵入性治疗的价值目标,不论血液动力学的数据的可用性。
临床意义
本研究显示大量的生存差异阈值与多环芳烃上方和下方的儿童WHO-FC≤三世,中位数水平以上病人≤1200 ng·L−1和TAPSE≥12毫米。未能达到值低于(WHO-FC和中位数水平以上病人)或以上(TAPSE)这些阈值导致明显恶化的生存,表明治疗应该在这些孩子迅速升级。没有之前验证治疗目标,确定这些变量允许介绍儿科PAH的面向目标的治疗策略。
优势和局限性
作为儿科肺动脉高压是一种非常罕见的疾病,生存数据代理人是极其有限的。荷兰全国注册在童年包含所有诊断肺动脉高压患儿多环芳烃在荷兰,代表国家群,和长期的前瞻性和标准化后续让这群唯一合格的儿科PAH确定治疗目标。尽管绝对的病人数字可能相对较小,他们允许至少有三个非侵入性治疗目标的识别。我们可以对所有临床相关的非侵入式变量进行纵向分析;然而,数量和跨度为后续心导管没有预定义的协议。因此,选择偏见和时间变异性禁止调查treatment-induced的预后影响血流动力学变量的变化。开始治疗的类型是否会影响观察治疗效果没有研究。简介3特殊的研究群体,这妨碍了结论关于恶化的预后价值确定的变量。然而,生存的区别和nonimprovers清晰,和突显出有用的变量作为治疗目标。
结论
WHO-FC,中位数水平以上病人和TAPSE不仅是预测在儿科PAH transplant-free生存,但也可以作为治疗目标,作为treatment-induced改善这些变量与改善生存。这些变量的识别允许介绍儿科PAH的面向目标的治疗策略。
脚注
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- 收到了2014年2月14日。
- 接受2014年6月6日。
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