146名2-11岁肺动脉高压儿童服用波生坦的安全性经验：欧洲上市后监测计划的结果

口服双内皮素受体拮抗剂波生坦已被证明可以改善成人肺动脉高压(PAH)的短期和中期病程;然而，来自儿童临床研究的数据是有限的。该分析调查了在欧洲一个前瞻性、非介入性、基于互联网的上市后监测数据库(Tracleer PMS)中波生坦在儿科患者中的安全性。将年龄在2-11岁的患儿与年龄≥12岁的患儿进行比较。在30个月的时间内，数据库采集了4994例患者，其中146例bosentan-naïve患儿(51.4%为男性)。儿童的主要病因为特发性PAH(40.4%)和与先天性心脏病相关的PAH(45.2%)。大多数儿童属于纽约心脏协会功能II级(28.1%)或III级(50.7%)，波生坦的中位暴露为29.1周。2.7%的儿童转氨酶升高对≥12岁的患者占7.8%，儿童停药率为14.4%对Tracleer PMS结果提供了欧洲儿童PAH的独特信息。他们还指出，Tracleer在儿童中的耐受性可能比在成人中更好。这个观察证实了在波生坦治疗期间每月监测肝功能的价值。

肺动脉高压(PAH)是一种罕见但潜伏的疾病在成人，以及儿童。它的特点是肺血管阻力的进行性增加，导致毁灭性的临床病程和低存活率(1.,2.）.在儿童中，PAH发生的组织病理学改变与成人相似，但有临床差异报道(3.）.

有关儿童PAH治疗的资料有限。在特发性肺动脉高压(IPAH)中，∼40%)，而成年人(∼10%）被认为对血管扩张剂试验有反应，最初可以用钙通道阻滞剂治疗(4.,5.）.对于其他患有PAH的儿童，前列腺素治疗似乎是有效的，以持续静脉或s.c.输注。这两种分娩系统都有一些缺点，可能对儿童尤其有问题。依前列醇需要中心静脉导管，因输注中断而存在感染、血栓形成和反弹性肺动脉高压的风险(6.）.在儿童中，曲前列替尼给药可能会感到疼痛且耐受性不好(7.）.

波生坦是一种口服双内皮素受体拮抗剂，已被证明可改善PAH患者的运动能力、功能分级、临床恶化时间和长期预后(8.–11)在两个关键试验中纳入青少年和成人患者，导致波生坦被批准用于治疗PAH患者≥12岁。在一项前瞻性、开放标签药代动力学研究中，对19例先天性心脏病相关的IPAH或PAH患儿在儿科患者中使用波生坦进行了评估(12）.12周的波生坦治疗导致血流动力学改善，并形成了儿科患者目前给药计划的基础(12)在一项对86名主要患有先天性心脏病相关的IPAH或PAH的儿科患者的回顾性研究中，波生坦改善或维持了世界卫生组织的功能等级，改善了血流动力学(13）.Kaplan-Meier估计1年和2年的生存率分别为98和91%。在另一项40例儿科患者的回顾性研究中，波生坦有助于IPAH患儿的病情稳定，但60%的患儿需要静脉注射epo前列醇。患有其他疾病的PAH患儿病情有所改善(14）.

波生坦在成人中的安全性已经得到很好的描述。发现肝脏转氨酶升高的发生率为12.8%，需要每月监测和剂量调整，如有必要中断或停药(8.,9）.少数≤18岁的儿童患者肝转氨酶升高的发生率相似(11.6%)(13）.

大量接受波生坦治疗的多环芳烃儿童在与欧洲药品评估机构合作设计和启动的预期欧洲上市后监测（PMS）计划中进行了登记(15）.2002年5月至2004年11月期间，共有4994名患者被纳入Tracleer PMS数据库(16）.其中，共有4623例患者对波生坦治疗naïve，包括146例2-11岁的患者。我们在这里报道了Tracleer PMS数据库中儿童亚组的安全性数据，并将其与在青少年/成人患者中观察到的数据进行比较。

Tracleer PMS是一项非干预性、前瞻性、基于互联网的监测计划，由波生坦（瑞士Allschwil Actelion Pharmaceuticals Ltd.）制造商设计.Tracleer PMS于2002年5月在18个欧洲国家与欧洲药品评估机构密切合作建立。数据库的设计已在前面详细描述(15）.

参与该计划的所有波生坦处方药均通过受控的药物分销确定。一旦注册为使用者，处方药将通过安全的互联网连接定期向中央数据库输入患者信息。在进行上市后监测时，当地法规并未重新制定对于仅为观察项目且以匿名方式收集数据的项目，需要获得参与国患者的知情同意。无完整出生日期（仅出生年份），从任何患者处收集姓名或首字母缩写。为患者分配唯一的识别号，仅由主治医师识别。没有制定就诊计划，但每次患者就诊时都会获得数据。数据库关闭后没有进行随访。收集的基线数据包括人口统计hics、病因学、纽约心脏协会（NYHA）功能分类和伴随的PAH特异性药物。信号分为潜在安全相关或非安全相关。潜在安全信号（包括一些停药原因）定义为：死亡、移植、房间隔造口术、住院、妊娠、开始静脉注射前列环素、转氨酶水平升高、其他异常实验室值、产品特征摘要中未列出的药物不良反应、其他不良事件和“其他停药原因”非安全相关信号是非医学原因导致的停药，以及患者请求和失去随访。

根据制造商的指南，要求处方医生在基线和定期（每月和任何滴定后2周）监测患者的肝转氨酶升高。升高被定义为丙氨酸或天冬氨酸转氨酶水平增加到正常上限（ULN）的3倍以上。转氨酶升高患者的管理由制造商的全球药物安全部门跟进，直至稳定或解决。

数据集和分析。

应欧洲药品评估机构的要求，患者数据被采集到Tracleer PMS数据库中，该数据库于2002年5月启动。2004年11月，经过全面审查后，欧洲药品评估机构承认履行了这一承诺并完成了该计划。在此期间之后，没有收集进一步的数据。该数据集包括Tracleer PMS数据库中2-11岁的患者（儿童，根据《人类使用药品注册技术要求国际协调会议指南》的定义），与疾病病因无关(17）.只有在数据库输入时对波生坦治疗的患者naïve被纳入分析(N= 146)，并与bosentan-naïve成人患者(N= 4443)。

两名患者暂时停止服用波生坦，但重新引入该药物，并报告了相应的潜在安全信号。

分析纯粹是描述性的。转氨酶升高的粗率计算是基于实际报道的事件数(分子)和暴露患者数(分母)。由于大多数患者无法随访1年，因此采用最大似然法对观测数据拟合指数分布，得到年化率(每年事件率)。使用SAS®软件(SAS Institute Inc.， Cary, NC)进行分析。

对于暴露时间的计算，假设波生坦一直服用到不再报告的季度访视或停药访视前的最后一天。

人口统计学和基线特征。

在30个月的报告期内，146名年龄在2-11岁（2-5岁：36.3%，6-11岁：63.7%）的儿童患者在13个国家的临床实践条件下开始了波生坦治疗，并记录在数据库中。儿童患者的基线特征与≥12 y如图所示表1。大多数患者属于NYHA功能II级或III级(分别为28例和51%)。近一半的患者(45.2%)有与先天性心脏病相关的PAH, 40.4%有IPAH。大约三分之一的儿童(30.8%)接受了前列腺素和/或西地那非的联合治疗。

曝光。

儿科患者对波生坦的平均接触量为29.1周（范围：0.1-119.6）(16); 112名（76.7%）患者接受药物治疗至少12周，84名（57.5%）患者接受药物治疗至少24周，37名（25.3%）患者接受药物治疗至少1年。儿童患者的暴露量与患者的29.7周（范围：0.0-135.1）相似≥12岁(16）.

潜在安全信号。

表2显示在儿科亚组和患者中观察到的潜在安全信号≥12年。两个亚组中潜在安全信号的发生率相似。

四名儿科患者基线检查后出现肝转氨酶升高（粗率=2.7%）(表2)，折合成年率为3.9%。所有四项升高均发生在开始接受波生坦肺动脉高压治疗后的前5个月。相比之下，Tracleer经前综合征患者的大部分升高发生在前6个月(16）.小儿患者四次升高均<5 × ULN (表3)所有病例在停药或剂量调整后均痊愈，无后遗症。

对于其他实验室值异常的两名儿科患者，其中一名被指定为轻度白细胞减少症。对于“未总结产品特征的药物不良反应”和“其他不良事件”，未收集进一步的信息。

中止的原因。

在儿科患者中，停药率低于青少年/成人组(14.4%)对分别为28.1%)。这是由于青少年/成人患者因儿童患者没有发生的原因而停用药物，如随访失败(2.3%)、转氨酶升高(3.3%)、患者要求停用药物(2.7%)、非医疗原因(1.3%)和非严重不良事件(1.2%)。两组中最常见的停药原因是死亡(儿科组为7.5%)对9.0%的青少年/成年人住院治疗(4.1%)对(分别为3.8%)和不良事件(2.7%)对分别为3.6%)。在儿科患者中，这些不良事件是:心力衰竭加重;肺动脉高压加剧;心肌病、心内血栓、心力衰竭、肺动脉高压加重;还有一项不良事件没有说明。

停药的进一步原因包括需要静脉注射前列环素(儿科组0.7%)对青少年/成人组为2.0%），需要移植或房间隔造口术（0.7%对（分别为1.0%），以及自由文本中规定的停药原因。对于儿科患者，这些停药原因包括：栓塞性梗死；肺血管发育不良；围手术期使用；缺乏疗效；诊断纠正；心肺移植。对于一名儿童，未规定停药原因。实验室值异常除转氨酶升高外，儿童仅在患者中未导致停药≥12年（1.0%）。

在儿科亚组中，没有非医学原因的停药，没有患者要求停药，也没有随访损失。

鉴于儿童数据相对较少，Tracleer PMS数据库代表了临床实践条件下儿科人群使用波生坦及其安全性的宝贵信息来源。该数据库提供了一个最大队列中病因学、NYHA功能分类和药物的流行病学数据虽然许多PAH疾病特征在成人和儿童之间是相同的，但确实存在差异，因此有必要对儿科人群的特定数据进行分析(18)在Tracleer PMS中，从儿科患者获得的安全性结果类型与在青少年/成人人群中观察到的结果一致，并且在波生坦对老年患者的关键临床试验中确定了已知的安全性特征≥12岁(8.,9）.然而，与青少年/成人患者人群相比，这些儿童患者肝脏转氨酶升高的发生率较低。

正如儿科亚组所预期的，先天性心脏病是PAH最常见的潜在病因，其次是IPAH。与老年PAH患者相比，NYHA功能级别较低的儿科患者较多。然而，幼儿NYHA分类更难评估，尽管患有严重疾病，但他们可能出现在较低的功能级别。

在儿科患者中，联合用药的频率较低对更常接受抗凝药物治疗的老年患者。这可能与缺乏数据表明抗凝对儿童患者的好处有关。此外，华法林给儿童的剂量是困难的，并有出血的风险，特别是考虑到他们的体育活动。与老年患者相比，前列腺素或西地那非联合治疗在儿童中更为常见。

儿童组和青少年/成人组的潜在安全信号频率相似。然而，儿科患者的停药率约为老年患者的一半。后一组患者停药的主要原因之一是治疗期间转氨酶升高，2-11岁患者中仅2.7%出现转氨酶升高。这一比率大大低于Tracleer PMS数据库中老年患者转氨酶升高的比率（粗率7.8%，年化率10.3%）或成人关键临床研究中12.8%的粗率(8.,9,16)只有四名儿童患者出现转氨酶升高，且所有升高均<5×ULN，这一事实表明波生坦在儿童中具有良好的耐受性。有几个观察结果也可能为儿童组转氨酶升高的发病率明显较低提供可能的解释：儿童患者使用的剂量导致药物浓度略低于成人(12);儿童患者往往比成人有更少的共病，并且可能在病程中早期治疗，在发展为严重的右心室衰竭和肝肿大之前。

不过,转氨酶海拔,内皮素受体拮抗剂类效应,在儿科患者做代表一个潜在的安全风险以及在青少年或成年人,和Tracleer PMS系统确保开处方者意识到这些参数监测的必要性,并及时报告安全信号(15）.在青少年/成人中，大多数转氨酶升高发生在治疗的前6个月，1年后，转氨酶升高的可能性大大降低(16).在成人中，转氨酶升高是可逆的，无论是在继续治疗期间还是在停药后都没有临床后果(11）.同样，少数转氨酶升高的儿童患者的发生率全部消失，无后遗症。这一观察结果表明，在波生坦治疗期间，需要每月监测肝脏转氨酶。制造商推荐的监测肝转氨酶升高的算法似乎适用于监测儿童波生坦治疗的肝安全性。

在解释结果时，应该考虑数据库的一些限制。由于数据输入是在自愿的基础上进行的，并且没有对源数据进行验证，因此不能排除漏报和错误或丢失的数据。然而，该系统的设计，包括内置的机制，在需要时立即提示报告额外的信息，很可能有助于提高数据质量。评估留给治疗医师判断，可能导致中心之间的差异，特别是在主观测量，如NYHA功能等级评估。尽管对临床医生进行了提示和提醒，但并未检查或确认是否坚持产品特性摘要中所描述的治疗转氨酶升高的推荐算法。

尽管如此，该计划在患者覆盖率方面非常全面。大多数患者被纳入数据库，信号报告比未登记人群自发报告不良事件的预期高出3倍以上(16,19)此外，尽管只有少数符合条件的患者进入临床研究，但数据库中输入了具有不同PAH病因、各种共病和伴随药物的广泛患者，提供了当前治疗模式的清晰而信息丰富的图片。这种方法确保了现实生活中的临床表现来自专家和非专家中心的ical经验，可以得出可靠的结论。

总之，在30个月的数据收集期间，PMS系统提供了丰富的儿科患者使用波生坦的数据，这一患者组以前只有有限的数据。没有检测到意外的安全信号，特别是在肝脏安全方面，波生坦在本组中耐受良好。总的来说，波生坦的安全性与更低肝转氨酶升高发生率的成人相当。然而，无论是儿童还是成人，在波生坦治疗过程中都必须每月监测肝功能。

IPAH:

特发性肺动脉高压

多环芳烃:

肺动脉高血压

PMS：

上市后监测

ULN:

正态分布的上限

Tracleer PMS数据库由瑞士Allschwil的Actelion Pharmaceuticals Ltd.维护。非常感谢所有参与该数据库的医生的贡献。

从属关系

1. 日内瓦大学医院儿科，1211-Geneva 14，瑞士

   莫里斯Beghetti

2. 德国汉诺威医学院呼吸医学系，30623

   马吕斯M Hoeper

3. 英国谢菲尔德S10 2JF皇家哈兰郡医院呼吸内科

   大卫•G•吉利

4. 丹麦哥本哈根Rigshospitalet心脏病科，DK-2100

   Joern Carlsen

5. 全球医学科学与传播，Actelion制药有限公司，瑞士CH-4123阿尔施维尔

   芭芭拉Schwierin

6. 全球药物安全和全球医疗信息，Actelion Pharmaceuticals Ltd.，Allschwil，CH-4123，瑞士

   埃莉诺年代西格尔

7. 法国克拉玛特医院Béclère医院肺炎服务中心

   马克·亨伯特

相应的作者

给莫里斯·贝格蒂的信件。

支持的Actelion制药有限公司，Allschwil，瑞士。MB曾担任顾问和研究员，参与顾问委员会，并获得Actelion Pharmaceuticals的研究资助。他曾担任Mondo Biotech、Pfizer、Encysive和GlaxoSmithKline的顾问委员会成员，并获得拜耳先灵(Bayer Schering)的研究拨款和INO Therapeutics的顾问拨款。MMH从Actelion制药公司收取咨询费和讲座费。DGK曾参与Actelion Pharmaceuticals、Encysive Pharmaceuticals、Pfizer和GSK的顾问委员会，并获得Actelion Pharmaceuticals、United Therapeutics和Schering的演讲费。JC曾担任Actelion的顾问委员会成员，并获得Actelion、GSK、辉瑞、先灵(Schering)和Swedish Orphan的演讲费。BS和ES是Actelion制药公司的员工。MH是Actelion Pharmaceuticals、Encysive、葛兰素史克(GlaxoSmithKline)、先灵(Schering)、辉瑞(Pfizer)和联合治疗(United Therapeutics)的顾问委员会成员，提供咨询服务，并担任试验研究员。

再版和权限