儿童和成人肺动脉高压的急性肺血管扩张剂反应:比较三种反应标准时的发生和预后价值

摘要

目标

采用三种不同的反应标准，评估急性血管扩张剂反应(AVR)在儿童vs成人肺动脉高压、特发性/遗传性肺动脉高压(iPAH/HPAH) vs先天性心脏病相关肺动脉高压(PAH-CHD)中的发生和预后价值。

方法与结果

99例PAH患者接受AVR检查(37例儿童，62例成人;70 iPAH/HPAH, 29 PAH-CHD)。临床实践中的三个反应标准被用来定义AVR。根据年龄、诊断和有无非限制性三尖瓣后分流，分别在亚组中评估应答者的数量。使用不同的标准，反应者的数量有很大差异，但与PAH-CHD相比，iPAH/HPAH的反应者数量总是更高。儿科和成人iPAH/HPAH应答者的数量没有差异。三尖瓣后分流患者无反应。急性血管扩张剂反应与生存率的改善相关。低基线平均右心房压(mRAP)与成人生存率的改善相关(P< 0.001)。高基线平均肺动脉压(mPAP)/平均全身动脉压(mSAP)和肺血管阻力(PVR)/全身血管阻力(SVR)与较差的生存率相关，与年龄、诊断和有无三尖瓣后分流在统计学上无关。

结论

AVR患者的比例在很大程度上取决于所使用的标准，但在儿科和成人iPAH/HPAH之间没有差异。目前的反应标准不适用于三尖瓣后分流的患者。在没有三尖瓣后分流的儿童和成人中，AVR与生存率的提高无关。然而，个别患者的预后价值是有限的。基线mRAP与成年PAH患者的生存率有良好的相关性，但对儿童则没有。高基线mPAP/mSAP和PVR/SVR与较差的预后相关，与年龄、诊断或是否存在三尖瓣后分流无关。

简介

肺动脉高压(PAH)是一种以进行性肺血管重构、肺血管阻力(PVR)和压力严重升高为特征，最终导致右心室衰竭和死亡的疾病。¹肺动脉高压可发生特发性(iPAH)，遗传性(HPAH)，或与潜在疾病相关，如先天性心脏缺陷(PAH-CHD)。²根据国际指南，右心导管插管时急性肺血管对血管扩张剂刺激的反应[急性血管扩张剂反应(AVR)]是评估PAH的重要因素。^3.钙通道阻滞剂(CCB)治疗仅推荐用于急性反应(反应者)患者。^4，5此外，AVR的存在已被报道与更好的生存率相关。^4，6最后，在冠心病和流量相关PAH患者中，AVR测试用于评估肺血管疾病的进展，以评估心脏缺陷的可操作性。^7，8

虽然AVR具有重要的临床后果，但其定义仍存在争议。通常使用三个标准:根据Barst的标准，⁹有钱了,⁵和Sitbon。¹⁰里奇标准是第一个常用的成人标准，于1992年提出。⁵2005年，Sitbon等．¹⁰基于对成年iPAH患者队列的回顾性评估，提出了成人iPAH的新标准。在国际指南中，这些Sitbon标准目前推荐用于成年PAH患者，但不适用于儿童。^3.在儿童中，通常使用Barst标准。⁹据报道，在iPAH中，儿童AVR患者比例较高(根据Barst标准为42-56%)。^4，9，11高于成人(根据富人标准，为12-26%)。^5，10一般来说，根据Sitbon标准，5-17%的成年iPAH患者有AVR。^10，12，13但是，由于使用不同的反应标准，很难直接比较这些研究的数据。

AVR的数据主要来自iPAH/HPAH患者。^{4，5，9，10}目前尚不清楚反应标准是否适用于多环芳烃的其他子类。在PAH-CHD和三尖瓣分流术后患者中，这些反应标准的适用性尤其值得怀疑。无论肺血管疾病的进展如何，根据这些标准，他们的血流动力学生理学禁止符合急性反应者的资格。⁸

本研究的目的是评估儿童和成人AVR患者比例、iPAH/HPAH和PAH-CHD患者比例、有无非限制性三尖瓣后分流患者比例在使用三种标准之间的潜在差异。此外，研究了AVR和孤立的血流动力学参数对预后的价值。

方法

病人

我们回顾性回顾了患有iPAH/HPAH和PAH-CHD的成人和儿科(0.3-18岁)患者的心导管检查数据。1990年1月至2008年7月期间，患者在格罗宁根大学医学中心、儿科多环芳烃国家转诊中心和阿姆斯特丹自由大学医学中心接受导管插管。PAH的诊断定义为平均肺动脉压(mPAP) >25 mmHg，肺毛细血管楔压≤15 mmHg, PVR >3Woods单位。^3.在我们的PAH转诊中心，所有PAH- chd患者都是晚期PAH，被认为是不能手术的。仅纳入有完整侵入性血流动力学数据的患者，包括急性肺血管扩张剂挑战。在接受过一次以上导管的患者中，选择第一次可用的导管。非限制性室间隔缺损、完全性房室间隔缺损、动脉导管未闭或单心室心脏肺血流通畅的患者被确定为三尖瓣后分流患者。孤立性房间隔缺损定义为三尖瓣前分流。未行分流术、行矫正分流术或行三尖瓣前分流术的患者被分为未行三尖瓣后分流术的患者组。在研究期间，患者接受了与不断发展的指南一致的治疗，最终形成了“ESC PAH诊断和治疗指南”。^3.所有患者都在中心、儿科和成人多环芳烃转诊中心定期进行标准化随访。¹⁴我们的机构医学伦理委员会在这项研究中放弃了对患者同意的需要，因为它是回顾性的，因为个体患者没有被确定。

基线评估

基线评价包括病史、世界卫生组织(WHO)功能分级、第一次完全性右心导管检查。儿童在全身麻醉下进行心导管插入术，成人不使用全身麻醉。基线血流动力学测量包括平均右心房压(mRAP)、mPAP、平均全身动脉压(mSAP)、平均肺毛细血管楔压和肺动脉、肺静脉、全身静脉和全身动脉混合饱和度以及氧压。当无法到达肺静脉时，假定肺静脉饱和度为98%。采用Fick方法测定肺和全身血流量，并以体表面积(Qpi和Qsi)为指标。耗氧量(VO)₂)采用两种方法进行估计:(i)对于<7岁VO患者₂= 1.39 ×身高(cm) + 0.84 ×体重(kg)−35.7和(ii) >和7岁患者的Lafarge和Miettinen。^15，16肺和全身血管阻力指数(pri和SVRi)分别由肺或全身动脉-静脉压差除以Qpi或Qsi计算。^8，17

急性反应测试

在这段不断发展的诊断指南时期，使用几种不同的药物测试肺血管扩张剂反应:吸入一氧化氮(NO;用量40 - 80ppm在格罗宁根，20ppm在阿姆斯特丹)，100%氧气(O₂)，即NO和100% O的组合₂静脉注射前列环素(4 - 20ng /kg/min)， CCB(硝苯地平10 mgr)和西地那非(50 mgr)。急性反应的存在是根据三个常用的标准来评估的:在血管扩张剂刺激期间，通过从血管扩张剂刺激期间测量的值减去基线值来计算血流动力学变量的变化(绝对值或百分比)，结果是在血管扩张剂刺激期间，变量值为负值，变量值减少，变量值为正值，变量值增加。

1. 1986年的Barst标准:mPAP降低≥20%，心脏指数不变或升高，肺与全身血管阻力比(PVR/SVR)降低或不变;^4，9

2. 丰富的标准，1992年:mPAP和PVR降低≥20%;⁵

3. 2005年Sitbon标准:mPAP降低≥10 mmHg，达到mPAP≤40 mmHg，心排血量增加或不变。^3.，10

在后续使用不同药物进行血管扩张剂试验时，对每种试验分别评估急性反应。在所有患者中，选择了在血管扩张剂挑战中达到的最佳值。

统计分析

患者随后被分配到不同的亚组，以进行三个比较:(i)儿童vs成人(年龄组)，(ii) iPAH/HPAH vs PAH-CHD(诊断组)，(iii)非限制性三尖瓣后分流患者vs无三尖瓣后分流患者(数字1)．

采用SPSS统计软件(版本16;SPSS 2007，芝加哥，伊利诺伊州，美国)。数据以平均值±标准差或患者数(百分比)表示。对急性肺部血管扩张剂试验和血流动力学值的应答者数量(在基线和使用血管扩张剂后)在三组亚组之间进行了比较，使用fisher精确试验(应答者数量)和独立样本t检验(连续正态分布基线变量、血流动力学变化和最佳达到值)。

生存评估从血流动力学评估开始。为了确定与生存相关的持续血流动力学变量，采用单变量Cox回归分析评估血流动力学变量。考虑到研究小组的规模，多变量生存分析以保守的方式进行。在连续的多变量Cox回归分析中，在单变量分析中与生存显著相关的血流动力学变量中，分别添加年龄、诊断和有无三尖瓣后分流的协变量。根据Cox回归分析中发现的所有三个标准和与生存相关的血流动力学变量，使用Kaplan-Meier曲线对所有患者、各亚组、有反应者与无反应者进行生存描述。对数秩检验用于分析Kaplan-Meier曲线中描述的各个亚组的生存率差异。由于随访超过7年的患者数量较少，在随访7年时，生存曲线和log-rank检验被截断。所有统计检验均为双侧和P-值<0.05为显著性。

结果

研究小组

这项研究包括99名患者(37名儿童，62名成人)。iPAH/HPAH患者70例，PAH-CHD患者29例。有20例患者接受三尖瓣后分流术(表格1)．用于AVR测试的血管扩张剂包括吸入NO (n= 73)， 100% o₂（n= 61)， NO和100% O₂（n= 53)、静脉注射前列环素(n= 34)、西地那非(n= 18)及CCB (n= 4).大多数患者(n= 81)的人接受了不止一种血管扩张剂的测试。排除那些只接受100% O测试的患者后，所有结果保持不变₂（n= 7)。

急性反应人数

当使用不同的反应标准时，急性血管扩张剂反应的数量差异很大(数字2；P< 0.001)。儿童和成人应答者的数量没有差异。此外，为提高与以往研究的可比性而进行的亚分析显示，儿童和成人iPAH/HPAH患者的应答者数量没有差异(Barst标准:13 vs. 24%，P= 0.35;丰富的标准:29%对28%，P= 1.00;Sitbon标准:8% vs. 13%P= 0.71)。

在不同的诊断亚组中，有14个(Barst标准;20%)， 20(丰富的标准;29%)和8 (Sitbon标准;iPAH/HPAH组的急性反应率为11%。在PAH-CHD组中，有一个无三尖瓣后分流的应答者(11%)。三尖瓣后分流患者无反应。

根据所有三个标准，AVR的存在取决于mPAP (mmHg或%)和/或ppv(%)的降低。这些变量在儿童和成人基线时没有差异。在没有三尖瓣后分流的PAH-CHD患者中(n= 9)，在使用血管扩张剂时mPAP下降(最大mPAP变化:−3.3±6.1 mmHg;百分比:−6.1±13.8%;表格2)．在伴有三尖瓣后分流的PAH-CHD患者中，mPAP在任何血管扩张剂挑战下均未显著降低。

生存

在整个研究组中，1年、2年和5年生存率分别为94%、88%和72%，中位随访时间为3.8年(范围0.0-14.3;表格1)．无患者失访。数据不允许为治疗调整生存分析。在本系列研究中，儿童与成人以及iPAH/HPAH与PAH-CHD患者之间的生存期没有差异。有三尖瓣后分流的患者往往比没有三尖瓣后分流的患者有更好的生存，尽管在该系列中没有达到统计学意义(数字3.一个)．

在iPAH/HPAH患者中，有应答者的生存率优于无应答者，尽管没有达到统计学意义(Barst标准:P= 0.11;丰富的标准:P= 0.09;Sitbon标准:P= 0.50)。我们随后分析了所有没有三尖瓣后分流的患者(iPAH/HPAH和PAH-CHD)有应答者与无应答者的生存期。三尖瓣后分流的患者被排除在分析之外，因为在该组中没有发现应答者，他们表现出更好的生存。根据三个标准，没有三尖瓣后分流的应答者的生存率往往比无应答者更好，尽管没有达到统计学意义(Barst标准:P= 0.08;丰富的标准:P= 0.06;Sitbon标准:P= 0.38;数字3.B)．在亚组分析中，这些结果在无三尖瓣后分流的儿童和成人亚组中持续存在。在儿童中，Barst和Sitbon应答者的生存率极好(100%)，尽管由于应答者人数较少，与无应答者相比，生存率的差异没有达到统计学意义(P= 0.23和0.32)。

在Cox回归分析中，在基线和血管扩张剂测试期间，较低的mPAP/mSAP和PVR/SVR与生存率的提高有关，分析表明异常值可能决定了生存分析的结果。Cox回归分析显示，这些相关性在统计学上独立于年龄组、诊断组和是否存在三尖瓣后分流(表格3.)．年龄组、诊断组、有无三尖瓣后分流与mPAP/mSAP和PVR/SVR之间分别无统计学上的交互作用。然而，在基线mPAP/mSAP和PVR/SVR的多变量分析中，包括三尖瓣后分流的存在，三尖瓣后分流与生存具有独立的相关性(HR 3.8)P= 0.073, HR 5.9P= 0.025)。因此，由于存在这种三尖尖后分流对mPAP/mSAP和PVR/SVR比值的生理重要性，mPAP/mSAP和PVR/SVR与生存率的关系，如Kaplan-Meier曲线所示(数字4)，因存在三尖瓣后分流而分层。

ESC指南的预后mRAP临界值(mRAP <8 mmHg和>分别为15 mmHg)^3.与成人生存率高度相关(P< 0.001)。在儿童中，这些mRAP临界值与生存无关，因为在我们的研究系列中，儿童的mRAP几乎从未达到如此高的值(81%的儿童mRAP <8 mmHg，只有一名儿童mRAP >15 mmHg)。Cox回归分析显示mRAP与成人生存率相关(HR 1.19，P< 0.01)，但儿童没有(HR 1.02P= 0.82)。

讨论

与一般看法相反，在儿童和成人iPAH/HPAH患者中，被确定为对AVR测试有应答的患者比例没有观察到差异。由于应答者的数量似乎高度依赖于所使用的标准，先前报道的儿科PAH应答者数量高于成人可能是由于在不同的研究中使用了不同的标准，并且缺乏先前的比较研究。在目前的研究中，所有亚组中应答者数量最多的是使用Rich标准，其次是Barst和Sitbon标准。iPAH/HPAH组反应最明显。相反，在伴有三尖瓣后分流的PAH-CHD患者中未观察到反应。在所有没有三尖瓣后分流的患者中，有应答者的生存期往往比无应答者的生存期要长。平均右房压仅与成人生存率相关，而与儿童无关，因为该年龄组mRAP升高的发生率较低。高基线PVR/SVR和mPAP/mSAP与较差的生存率相关，在统计学上独立于年龄组、诊断和有无三尖瓣后分流。在基线或使用血管扩张剂时，没有其他血流动力学变量与生存率相关。

我们观察到反应者的数量高度依赖于所使用的标准，PAH诊断，三尖瓣后分流的存在意味着在比较不同研究之间的反应者数量时应谨慎。通过确定不同年龄和诊断组的应答者，并使用目前使用的所有三个标准，我们能够进行更适当的比较。在我们的系列研究中，iPAH/HPAH患者的反应率最高。此前，据报道，iPAH/HPAH患者中儿童应答者的比例比成人高30%。然而，在两组中使用相同的标准，我们发现患有iPAH/HPAH的儿童和成人之间的AVR没有差异。

在患有iPAH/HPAH的成年患者中，我们观察到反应者的百分比(13-28%)与之前报道的使用Rich标准的成年iPAH/HPAH患者相似(12-26%)。^5，10和Sitbon标准(5-17%)。^12，13然而，在iPAH/HPAH患儿中，我们观察到与最初报道的iPAH/HPAH患儿(Barst标准42-56%)相比，反应者数量较低(使用Barst、Rich和Sitbon标准分别为13%、29%和8%)。^4，9这些较低的比例与最近报道的10-15%的儿童iPAH/HPAH相一致。^3.，18综上所述，我们得出结论，儿科iPAH/HPAH患者发生AVR的比例并不比成人大。

与iPAH/HPAH患者相比，PAH-CHD患者较少的应答者可能是由于这两种疾病实体之间血管疾病特征的差异或循环生理学的差异。首先，重要的是要认识到，在PAH转诊中心就诊的PAH- chd患者一般都是晚期血管疾病患者。相比之下，早期诊断为冠心病的患者可能患有较低程度的血管疾病，并且可能更频繁地对血管活性药物表现出急性血管反应性反应，这表明手术封闭缺陷的可能性。在本系列研究中，多环芳烃-冠心病应答者较少，因此可能不能推广到所有的多环芳烃-冠心病患者。

为了明确PAH-CHD患者的不同循环生理，我们对有无三尖瓣后分流的患者进行了评估。在三尖瓣后分流患者中，使用的标准不能识别急性血管扩张剂反应，因为mPAP在使用血管扩张剂时没有下降。在这些患者中，肺循环和体循环在心室或动脉水平连接。因此，肺动脉压只能随着全身动脉压的降低而下降，因此无论肺血管床的状况如何，都不能满足当前要求mPAP降低的响应标准。因此，基于mPAP的标准不适用于该患者组。然而，PVR可能是这些患者的一个重要因素。改进的标准，侧重于PVR降低与Qpi增加，可能允许识别三尖瓣后分流患者的反应。最近,Budts等．¹⁹提示在伴有晚期血管疾病的PAH-CHD患者中，不符合手术纠正缺陷的条件，NO的急性反应(定义为PVR下降)表明选择性肺血管扩张剂治疗的治疗窗口。此外，AVR测试有助于评估伴有三尖瓣前分流的PAH- chd患者心脏缺损闭合的可能性，即使是长期存在PAH的患者。^20.然而，这种评估缺乏有效的标准。我们观察到，在没有三尖瓣后分流的PAH患者中，应答者的生存率更好，这表明这些标准可能不仅在iPAH/HPAH中具有预后价值，而且在没有三尖瓣后分流的PAH- chd患者中也具有预后价值。

根据所有三种反应标准，iPAH/HPAH患者的生存率似乎比无反应者更好。这一趋势证实了之前的研究报告，改善了反应者的生存率。^4，10我们的研究缺乏统计学意义可能是由于患者人数相对较少。然而，这项研究在70例iPAH/HPAH患者中未达到统计学意义，这对急性反应作为单个患者预后工具的价值提出了挑战。最初的积极回应并不能保证更好的结果。Sitbonet al。，¹⁰因此，强烈建议密切监测接受CCB治疗的应答者，当CCB的效果不持续时，应毫不犹豫地将其视为无应答者。

Barst和Sitbon标准似乎更具体地选择了生存率提高的PAH患者(根据这些标准，应答者中有一人死亡;分别为7%和11%)，与Rich标准相比(应答者中有3例死亡;14%)。这与Sitbon的发现是一致的等．¹⁰只有一小部分富应答者对口服CCB有持续的长期治疗反应并改善了生存率。这三个标准之间的差异可能是由于他们的设计。与Rich标准相反，Barst和Sitbon标准要求心排血量不变或增加，以确定患者为响应者。这些标准排除了mPAP下降(随之而来的PVR下降)不是由于肺血管扩张剂反应，而是由肺血流量减少引起的患者。

为了鉴别有优先肺血管反应的PAH患者，平均肺和全身压力和阻力的比值(mPAP/mSAP和PVR/SVR)，代表对全身反应校正后的肺反应，可能是有用的。对于患有三尖瓣后分流的患者尤其如此，因为他们的体循环和肺循环直接相连。先前的报告显示，较低的基线mPAP/mSAP和PVR/SVR与改善的生存率相关。^21，22在我们的研究中，我们从统计学上证实了这种相关性，分析表明mPAP/mSAP和PVR/SVR(在基线和使用血管扩张剂期间)与生存的相关性是由mPAP/mSAP和PVR/SVR的最高值驱动的。因此，mPAP/mSAP和PVR/SVR的预后价值可能仅限于这些比值最高的患者比例。

基线mRAP被证明是一个与成年PAH患者生存率高度相关的参数。在儿童中，这个参数没有预后价值，因为他们的mRAP很少增加。

本研究的局限性包括患者数量相对较少，这阻碍了我们对AVR的预后价值做出更明确的陈述。然而，在罕见的多环芳烃疾病中，关于急性肺血管扩张剂反应者的数量和定义的数据有限，特别是在儿童和多环芳烃-冠心病患者中。这项研究提供了关于这些问题的重要信息，并为将当前标准的适用性扩展到越来越多的PAH患者群体，而不是患有iPAH/HPAH的成年人提供了基础。此外，在这项研究中，儿童和成人导尿期间的条件不同(全麻vs镇静)和VO₂是假设的而不是测量的。然而，这些方法反映的是真实的临床实践，因此对研究的临床相关性影响很小。此外，使用不同的血管扩张剂进行急性血管扩张剂试验，而目前的指南建议使用NO，避免使用CCB。^3.在所有研究患者中使用一种血管扩张剂，例如NO，可能是更理想的。然而，定义AVR的三个标准也是使用不同的肺血管扩张剂设计的，目前没有数据表明使用吸入no来识别AVR在预测CCB反应或预后方面优于其他血管扩张剂。^{4，5，9，10}最后，未获得纳入患者的个体化治疗资料。然而，由于所有患者均按照ESC肺动脉高压指南进行治疗，治疗被认为不是患者组间的混杂因素。

总之，急性肺血管扩张剂反应的PAH患者比例在很大程度上取决于所使用的标准。在这项比较研究中，使用相似的标准，儿童和成年iPAH/HPAH患者的应答者数量没有统计学上的显著差异。根据目前的标准，iPAH/HPAH的应答者数量最高，而伴有三尖瓣后分流的PAH-CHD患者则没有应答者。目前使用的急性反应标准不适用于有三尖瓣后分流的PAH-CHD患者，但对于没有三尖瓣后分流的PAH-CHD患者可能是有用的预后工具。这三种反应标准似乎都能选择生存率提高的反应者，尽管其对个别患者的预后价值可能有限。基线mPAP/mSAP和PVR/SVR与生存率相关，在统计学上独立于年龄组、诊断组和是否存在三尖瓣后分流。在成人中，基线mRAP与生存密切相关，但在儿童中没有。

利益冲突:没有宣布。

参考文献