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抽象的
摘要目的:英国儿童肺动脉高压服务存在的前5年的回顾性研究。
设计和患者:回顾性分析216例特发性肺动脉高压(IPAH)及相关性肺动脉高压(APAH)患儿的临床资料。建立了不同诊断组和不同治疗方法的Kaplan-Meier生存曲线。
结果：在心脏导热术中，只有7.4％的IPAH和APAH的6％且APAH的6％对血管扩张试验进行了响应，因此用硝苯地平治疗。需要治疗的其他需要治疗，单独或组合给予连续的静脉内εε，苄醇或西地那非。对于IPAH生存率分别为1,3和5年的85.6％，79.9％和71.9％，而历史未经治疗的控制中的生存时间不到一年。静脉内ε均升烯醇与波丝沙坦或西地那非，或两者的组合似乎达到了最佳结果。六个孩子接受了肺移植。在APAH存活率中，分别为术后先天性心脏病，术后先天性心脏病分别为92.3％，83.8％和56.9％，具有最严重的肺动脉高血压。
结论:新的肺动脉高压特异性药物提高了儿童和成人的生存率。这一系列的结果与国际结果数据相比是有利的。
来自Altmetric.com的统计数据
持续肺动脉高压与肺血管疾病的发展有关，如果进展到一定程度会导致右心衰竭和死亡。肺动脉高压又细分为特发性肺动脉高压(IPAH)和伴有其他疾病的相关性肺动脉高压(APAH)。1如果不进行治疗，患有IPAH的儿童的情况不如成人。与成人2.8年的预测生存率相比，诊断后的预测生存率不到一年。2肺动脉高压特异性治疗的引入改善了成人和儿童的预后。在1996年对成人进行静脉注射依前列烯醇的最终试验之前，唯一可用的药物是钙通道拮抗剂，它仅对少数人有效。三年后，依普前列烯醇对IPAH患儿的有益作用得到证实。3.抗凝治疗过去和现在都被认为对成人IPAH有帮助。45口服药物波生坦，一种双内皮素受体拮抗剂，于2002年被发现对成人有效，6后来我们和其他人表明它在儿童中也有效。78磷酸二酯酶V（PDE-5）抑制剂西地那非在成人IPAH的12周试验中被证明是有效的。9一项研究这种药物对儿童影响的试验正在进行中。
我们在英国建立了一个临床网络来护理所有患有严重肺动脉高压的儿童，试图使用新的和新兴的疗法来优化这一患者群体的治疗。该网络由卫生署全国专家谘询小组于2002年指定。专责小组已于2007年4月资助这项服务。
儿童肺动脉高压服务是在讲枢纽的原则上组织的，该中心是儿童伟大的奥蒙德街医院（GOSHC）。辐条是英国的六个主要的儿科心脏病学中心 - 即弗里曼医院，纽卡斯尔·泰恩，利兹通用医院，布里斯托儿童医院，伯明翰儿童医院，Yorkhill医院，格拉斯哥和贝尔法斯科皇家儿童医院。CGH与当地儿科心脏病专家的这些医院在这些医院举行了联合诊所。我们希望所有与IPAH的孩子都提到了这项服务。被APAH提到的儿童通常具有严重的肺动脉高压。轻度PAH的病例通常不会提及该服务。例如，患有轻度术后PAI的儿童通常由自己的医生在本地管理。生命的第一个月内的肺动脉高压被特别排除在服务之外，少数例外情况，例如IPAH的文件或疑似家族史。
我们展示了对举办的治疗的回顾性分析，并在本服务于前5年期间治疗的儿童存活方面对治疗的响应。
方法
2001年4月至2006年3月期间，共有216名患有IPAH或APAH的患者接受治疗。所有儿童均通过临床检查、心电图、胸部x光片和超声心动图进行初步评估，以确认诊断并确定右心室损害的程度。五岁以上的儿童进行了6分钟的步行测试。对146名儿童进行了心导管插入术，其中90%患有IPAH，53%患有APAH。10%患有IPAH的儿童被认为病得太重，无法接受心导管插入术。最近的一份出版物详细介绍了PAH儿童的管理。10
初步治疗
iPah.
采用的治疗算法基于欧洲心脏病学会IPAH患者管理算法和国家指南。1112少数患有在心脏导管诱导的急性血管舒张试验中具有急性血管区检测的少数儿童进行钙通道拮抗剂，硝苯地平。那些没有回应的人最初与口腔药物博斯坦坦或者更具症状和II级或IV级功能状态，静脉内ε均己烯醇。治疗方案适用于每个孩子的需求，并根据反应调整。接受双内皮素受体拮抗剂的儿童每天靶剂量为31.5-125mg，根据重量。昆虫的主要副作用是肝酶的升高，在实施治疗前检查肝功能和在治疗时按月间隔。对于第一个月的治疗剂量为靶剂剂量的一半。根据症状学，Sildenafil的剂量为0.5-1.5 mg / kg，很少更多。静脉内ε的起始剂量为2ng / kg / min，并在一些儿童获得令人满意的临床反应直至获得令人满意的临床反应，或者在某些孩子中获得60ng / kg / min或更高。这种药物在儿童中的主要副作用是在机构或加强治疗和下巴不适的腹泻。大多数儿童都是用华法林杀灭的，但小孩子接受了阿司匹林。
在初次置管研究中对晕厥患儿行房间隔造口术。
APAH
治疗方案取决于心脏导管呈潜状况，症状和调查结果。使用与IPAH的儿童相同的理由和欧洲心脏病学算法治疗术后肺动脉高压，患有肺动脉压和高抗性的肺动脉压力和高抗性的肺动脉压力和高抗性的人。患有艾森梅格综合征和慢性肺病的症状儿童单一疗法，药物根据年龄，性别和接受血液检测使用博斯坦坦。
IPAH和APAH随访
总人口的最大随访时间为5年，最低1个月，中位数为1.79岁。儿童每1-4个月评估每1-4个月，以监测对治疗的响应，以便根据需要进行进一步的调查和修改治疗。常规调查包括ECG，超声心动图，并在可行时进行6分钟的步行测试。在临床上表明并且不是常规的情况下进行重复心脏导管性研究。
统计方法
患者年龄，血液动力学数据和Who功能类的表达为均值和标准偏差。也给出了中位数和范围。使用单向ANOVA和Pearson相关性进行诊断组。从2001年4月开始使用Kaplan-Meier分析（SPSS）来计算存活，对于已经诊断出PAH的人以及从第一次介绍此日期之后的所有这些展示的那些。对于所有存活，估计患者在移植时审查，并在分析结束日期，2006年3月31日。
生存曲线的测定是：（1）所有病例，（2）所有IPAH和APAH病例，（3）APAH的特定亚组，（4）根据治疗方案的IPAH，（5）根据治疗方案的术后先天性心脏病（CHD）引起的APAH。存活时间以平均值（SE）表示。
演示文稿的患者特征
特发性肺动脉高压
5年期间，60名儿童患有IPAH (表格1）.女性：雄性比例为1.6：1。二十三名儿童具有小的心房通信，一般认为是牧民卵形专利。五有偶然的心室隔膜缺陷。五个孩子患者唐氏综合症，呈现了两年或更少的介绍。介绍该服务的平均年龄为7.37（5.7）年，中位数6.34岁。函数类的均值为3.3（0.55）。所有人都有ECG和超声心动图的右心室肥厚。心脏导管（54例）显示平均肺动脉压（PAP）为61.9（20.2）mm Hg和22.01（10.9）单位/ m的肺血管抗性（PVR）2．在早期的研究中，四名患者(7.4%)在吸入NO或100%氧气的情况下，耐药性下降到接近正常水平。6名患儿因入院时病情危重而未进行导尿管置入术。其中三人已经死亡。
相关性肺动脉高压
调查共156宗个案，详情如下表2.. 所有儿童的平均发病年龄为7.89岁（5.9岁），中位数为7.46岁。女性与男性的比例为1.1:1。她们属于世界卫生组织功能性2-4级，平均2.95（0.61）。心脏导管插入术（82例）显示平均PAP为48.8（16.03）毫米汞柱，平均PVR为15.6（11.3）单位/米2值的范围很广。4例患者PVR小于4单位/米2．其中三种具有术后肺动脉高压，并且患有复杂的CHD，并且已经成功了肠内修复。六个亚组中每一个的平均毒率在39.8mm Hg和58.4mm Hg之间，平均pvr为7.9单位/ m之间2和22.7单位/ m2（表2.）.
治疗启动和维持
通过肺动脉高压和父母的愿望和国际指南确定治疗的选择。1112
特发性肺动脉高压
开始治疗
根据欧洲心脏病学算法学会的理由，根据孩子的临床状况和当时可用的药物，诊断后45名儿童在单药治疗。在心脏导管呈心脏导管阳性阳性血管扩张器反应的四个儿童接受了硝苯地平，其余的Epoprostenol或Bosentan。13个严重生病的儿童立即给予联合治疗，因为它们对他们目前的药物造成恶化。在所有儿童中，治疗被修改为必要时。两个孩子没有治疗;在介绍后立即死亡，一个有多个涉及的涉及的涉及，其父母决定不应该被治疗。
在研究结束或死亡或移植时，25名儿童接受单药治疗，29名儿童接受联合治疗(表格1）.二十四个儿童需要心房脱泥术，用于晕厥和/或右心力衰竭。13
相关性肺动脉高压
共有156名儿童78％的人治疗疾病特异性疗法，22％未治疗（表2.)，要么是因为他们相对没有症状，要么是因为他们的父母认为副作用和/或强制性血液检查会降低他们的生活质量。方法部分给出了选择治疗的决定因素。
47例术后肺动脉高压患儿中，40例接受疾病改良治疗，25例接受波生坦或西地那非治疗，症状较严重者接受波生坦治疗。另外11名儿童接受了联合治疗。最后一组中有5人接受静脉注射epo前列醇:4名儿童单独使用硝苯地平治疗，7名儿童未经治疗。因此，术后患者的症状学和血流动力学差异很大，但与IPAH患者相比，更少的患者需要联合治疗。38例艾森曼格综合征患儿接受口服单药、西地那非或波生坦治疗。一名儿童在另一家机构开始服用硝苯地平，这种情况下不建议使用这种药物。其他组的治疗取决于疾病的病因和症状学。
只有一名患有结缔组织病的儿童进行了房间隔造口术。
结果
全组IPAH(60例)和APAH(156例)1、3和5年生存率分别为90.5%、82.8%和64.2%。这些数字包括少量未经治疗的病例。IPAH与APAH的生存率无显著差异(图。1）.
特发性肺动脉高压
1年、3年和5年生存率分别为85.6%、79.9%和71.9%。在评估的5年期间，平均预测生存时间为4.07年（SE 0.25）(图。1). 11例（18%）患者死亡，其中8例在发病后一年内死亡。其中四名年龄不到2岁。6名儿童成功进行了双肺或心肺移植。移植前，所有患者均接受了长达4年的依前列烯醇和波生坦治疗。所有人都活得很好。6年、7年、8年和15年前确诊的4名患者仍在接受波生坦、硝苯地平或依前列烯醇（n = 2） 分别为。
根据治疗方法分析生存情况(图2单药治疗组的预测生存期分别为3.25年(SE 0.84)和3.9年(SE 0.67)。在评估的5年期间，22名儿童接受了epo前列醇与波生坦或西地那非或两者联合治疗(5名接受三联治疗)，其预测生存率为4.61年(SE 0.25)。6名接受波生坦和西地那非联合治疗的儿童均存活。
相关性肺动脉高压
1、3、5年生存率分别为92.3%、83.8%和56.9%。所有APAH病例的平均预测生存时间为4.06年(SE 0.17年)。图。1）.23名儿童(14.7%)死亡。结果取决于潜在的条件(图3.）.各亚组的累积生存曲线显示，结果最好的患者患有艾森曼格综合征(图3.). 预测的5年生存率为95.3%。术后先天性心脏病患儿的预后最差，47名患儿中有11名（23%）死亡，而结缔组织病患儿的预后最差，9名患儿中有3名死亡。先天性心脏病术后1年和3年的预测生存率分别为88.2%和73%，结缔组织病术后1年和3年的预测生存率分别为85.7%和64.3%。
在术后病例中，波生坦是最常用的药物。波生坦治疗组的预测生存率为3.67 (SE 0.4)，在可能的4.88年中，26%的儿童死亡。波生坦与epo前列醇或西地那非联合使用的生存率略好，为4.11 (se0.7)年，在可能的5年中，死亡率为20%。西地那非单药治疗的预测生存率为2.21 (SE 0.5)，在可能的3.07年治疗时间中，10例患者中有2例死亡。
讨论
这是对儿童英国肺动脉高压服务的第一个5年报告。该国家临床网络成立于2001年，唯一可用于大多数IPAH患者的治疗方法是连续的静脉内εε。在5年的研究期间，其他药物变得可用。APAH患者也受益，因为随着新药的治疗IPAH的经验延伸到它们。我们对IPAH和APAH的儿童的生存数据与其他欧洲和美国研究的人比较有利。不可避免地，本研究的主要限制是短暂的随访期，平均时间为1.98（1.39）年。
比较不同系列的生存数据是很困难的，尤其是在新药物被引入的时代。大多数研究集中在IPAH中使用环氧前列醇治疗的结果，而其他研究则分析了对一种新药的短期反应。在IPAH患儿中，我们的1年生存率为85.6%，3年生存率为79.9%，5年生存率为71.9%14和85％，63％和55％在另一个。15一项儿科研究16报告的存活率为94％，88％和81％，5岁，20.9％的儿童接受了移植，而我们的系列中的10％。治疗成功率在该研究中，死亡，移植和心房渗透术治疗事件的审查发生了83％，66％和57％，在1,3和5年。因此，似乎小儿生存率与成人中的速率与那些人和我们的系列中的那些与本时出版的主要研究的率不同。孩子们已经从新疗法中受益，就像成年人一样，所以在考虑到IPAh的时候，儿童没有治疗的预后更糟。
在APAH中，潜在的诊断影响预后。1年、3年和5年的生存率分别为92.3%、83.8%和56.9%，与结合IPAH（72%）和APAH的成人研究相似，其中1年和3年的生存率分别为93%和79.9%。17只有53％的心脏导管术，主要是患有术后PAH，结缔组织病和患有症状患者的患者综合征。大多数患有该服务的术后肺动脉高压患者的患者严重疾病，许多患者都很严重。七十七个百分之六烯醇，膀胱素，西地那非或这些药物的组合。不需要心房脱泥术，因为具有高PVR的症状性儿童已经具有心房通信。令人认识到，肺血管抗性升高的患者手术修复可以加速肺血管疾病的发育，而艾森曼格综合征患者可以在未经治疗的情况下存活多年。18在本研究中，预测的5年生存率在患有术术后肺动脉高血压的儿童中更好。然而，应该强调的是，在操作后轻度肺动脉高血压可以持续一段时间，并且随着时间的推移或保持不变。如果孩子有额外的病变，则只能需要疾病改性治疗治疗，这使得它们增加风险增加。这些患者在本地照顾，但如果有疾病进展或任何关注的原因，可以提交服务。少数有结缔组织疾病的儿童的结果差，因为它在成年人中。19
有APAH的孩子们受到治疗，因为它们是对症的，并且药物已被用来在具有相同病症的成年人中效果，如艾森梅格综合征，20.21结缔组织疾病19间质性肺病22都用波生坦治疗。患有慢性肺病的婴儿服用西地那非。有相当多的经验，使用这种药物治疗婴儿肺动脉高压。23
患有IPAH的儿童按照他们提出时的现行指南进行治疗，111224考虑到童年的限制。
大多数儿童接受华法林抗凝治疗，尽管幼儿接受阿司匹林以尝试预防原位血栓形成。该实践基于成人IPAH的疗效4但是没有关于儿童的数据。治疗的主要决定因素是（现在仍然是）心导管插入术时使用一氧化氮进行血管扩张试验的反应。在接受导管插入术研究的IPAH患儿中，只有7.4%显示出积极的血管舒张反应，因此适合使用钙通道拮抗剂进行治疗。到目前为止，没有人复发。直到最近，阳性反应者的定义是肺动脉压和阻力下降20%，但尽管如此，PAP和PVR可能仍然很高。我们一直对积极回应使用更严格的定义。最近一项欧洲成人研究发现，12.6%的IPAH成人表现出反应性，但只有6.8%对钙通道拮抗剂有良好的长期反应。在急性血管舒张试验中，钙通道拮抗剂长期作用组的平均肺动脉压为33（8）毫米汞柱。25
在我们的IPAH患者中，47例，昂贵的单药治疗的47名中，最初留在单药治疗直至研究期结束。在赋予蕨类植物和白杨烯醇的那些，与5年的研究期的3.25岁相比，存活率在3.9岁的比较方面可比较，但在发起的时间治疗时，赋予孔丹的临床状况更好。我们之前报道，博斯坦坦有助于改善和稳定临床状态，但在60％的病例中也需要Epoprostenol，表明需要在单独用博斯坦坦治疗的儿童进行密切监测。7这些发现与北美研究中的结果类似，其中一半患者也需要前列腺和25％的PDE-5抑制剂。890%接受波生坦单药治疗的成人临床和血流动力学改善持续一年以上。26用博泊丹开始治疗的长期后果，然后加入Epoprostenol应该发生恶化在儿童中不确定。然而，在成人中，加入Epoprostenol改善的存活率和存活率可与通过从开始时用Epoprostenol治疗而达到的相当。27IPAH患儿仅接受依丙烯醇治疗的情况似乎比成人更糟，但根据接受治疗的儿童数量较少，尚不能得出明确的结论。这些病例早于内皮素受体拮抗剂和PDE-5抑制剂的应用。单用西地那非治疗的儿童结果也不令人满意。所有的病人在转入我单位之前都服用过这种药物，到我单位时都病入膏肓。鉴于这一经验，尽管在一项为期12周的短期研究中证明了西地那非对成人有效，但我们尚未对任何IPAH患儿进行长期单药西地那非治疗。9一项国际多中心儿科研究正在进行中。
在研究的相对较少的儿童中，给予依前列烯醇和波生坦联合治疗（含或不含西地那非）的儿童的存活率高于单药治疗的儿童。额外治疗的适应症要么是对初始治疗（依前列烯醇或波生坦）的反应不满意，要么是临床恶化。在一些成人研究中显示的益处支持了使用单一药物（最好是口服药物）开始治疗，然后在必要时添加不同药物的概念。111728联合治疗的开始尚未正式评估。联合治疗是一种合理的治疗方法，因为它针对不同的信号通路，如前列环素、内皮素和一氧化氮通路，这些通路在肺动脉高压中都有异常功能。在给予联合治疗时，我们没有遇到任何药物相互作用的问题。2930.
英国肺动脉高压服务提供了一个结构化的临床网络，可以迅速治疗儿童，并提供所有患有所有新药的儿童。肺移植不是一个令人满意的替代品。目前预测儿童肺移植的50％存活率为4.3岁，一年存活75％，31而且捐赠者太少了。新的药物在被证明对成人安全有效之前很少给儿童使用，但是有组织的临床网络提供了一个探索新的治疗选择的框架。
致谢
我们感谢将孩子推荐给服务并帮助他们的医生。我们还感谢Yvette Flynn，我们的临床专家护士，为她所有的支持。
参考资料
脚注
资金：AAH的部分资金来自Actelion Ltd.。
竞争利益：SGH担任顾问，并从Actelion Ltd、Encive pharmaceuticals、葛兰素史克和辉瑞获得了不受限制的教育资助。
道德认可：这项工作得到了伟大的奥蒙德街道医院和UCL儿童健康研究所的伦理委员会。
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