文摘
本研究的目的是评估儿童应用波生坦的时间埋葬的体验与肺动脉高血压(PAH)。回顾,观察研究了英国儿童的儿童肺动脉高压服务(伦敦大奥蒙德街儿童医院、英国)在组合,应用波生坦作为单一疗法或从2002年2月到2008年5月,随访≥6个月。
详细研究了101名儿童与特发性肺动脉高压(IPAH) (n = 42)和多环芳烃与先天性心脏病(n = 59)。在治疗之前,世界卫生组织(世卫组织)功能类,6分钟步行距离(6随钻测量),身高、体重和血液动力学的测定数据。每年6个月后评价分析,最多5年。
平均治疗时间是31.5个月。最初的改善功能类和6随钻测量是谁维护3年。身高和体重增加,但z分数没有改善。3岁后,应用波生坦继续作为单一疗法与IPAH只有21%的儿童,但在修复病例的69%和56%的Eisenmenger综合症。kaplan meier生存估计96年101例,89年,83年和60%,1,2,3和5岁。
应用波生坦治疗方案,包括似乎是安全的,有效地减缓疾病进展与多环芳烃的孩子。
Endothelin-1 (ET)是重要的病理学肺动脉高血压(PAH) [1- - - - - -3)和等离子体水平升高与PAH在成人和儿童。其行为是由两个受体介导主要等一个和等B。双重内皮素受体拮抗剂应用波生坦已被证明是安全、有效的治疗成人多环芳烃(4,5]。最近的研究表明,好处是通常持续≥1年(6- - - - - -9]。儿童的证据效力是有限的。2003年,一个小,19个孩子的12周的审判10)表明,药物是有效的,可以安全使用。2年之后,罗森茨维格et al。(11]报道了86儿童特发性肺动脉高压(IPAH)和多环芳烃与先天性心脏病或结缔组织疾病。应用波生坦中值时间,接触的是14个月,该药物被认为是有效的,无论是作为单一疗法或前列腺素类。2006年,我们报道了40儿童治疗平均12.7个月的英国肺动脉高压的服务。在那些IPAH,临床保持稳定或实现,但60%的孩子也需要epoprostenol [12]。那些有关联的多环芳烃(APAH) 6分钟步行试验的距离有显著改善(6随钻测量)和世界卫生组织(世卫组织)功能类,应用波生坦多数人接受单药治疗。在目前的研究中,我们描述一个时间埋葬使用应用波生坦都作为单一疗法的经验,并结合前列腺素类和/或磷酸二酯酶抑制剂西地那非与IPAH和APAH 101名儿童。
患者和方法
2002年2月到2008年5月,101名儿童IPAH (n = 42;两例家族性)或APAH post-repair (n = 31)或Eisenmenger综合症(n = 28),应用波生坦治疗。32名患者,20 IPAH和12 APAH,一直在我们以前的报告的主题的短期疗效应用波生坦(12]。20个孩子称21三体综合症,其中多数在Eisenmenger综合征(表1)。
在所有患者中,调查证实了多环芳烃的存在并确定其因果关系。心电图,经胸廓的超声心动图、胸部x光照片,显示,胸部计算层析成象技术进行了介绍。心导管在全身麻醉下进行。肺血流量计算是基于测量耗氧量在大多数情况下,急性血管舒张药进行了测试使用吸入一氧化氮。基线血液动力学的数据记录(表1)。
处理算法是基于欧洲心脏病学会成人患者的管理算法IPAH和国家指导方针13,14),适合儿童。少数患儿积极应对急性血管舒张药测试与一氧化氮在心导管钙通道拮抗剂,硝苯地平。为nonresponders IPAH术后肺动脉高压,所有功能四级患者接受epoprostenol表示,第三是功能的严重症状的儿童类。少第三类是应用波生坦治疗有症状的儿童作为单一疗法或结合西地那非,升级治疗,如果他们没能证明一个响应。未修理的先天性心脏病患儿应用波生坦收到应用波生坦或添加到西地那非他们之前接收转诊服务。IPAH和术后肺动脉高压与华法林实际上,但年轻的孩子们给予阿司匹林。治疗方案是根据每个孩子的需要,根据响应调整。应用波生坦的目标剂量为31.5 -125毫克b.i.d。根据重量(11,12]。孩子< 10公斤的体重有15毫克b.i.d。如果病人恶化应用波生坦单方然后西地那非或epoprostenol需要时添加。所有孩子都已知正常肝功能和血液学的研究应用波生坦处方之前。
应该注意的是,管理改变了新药物的研究期间,从2002年初。
IPAH和先天性心脏病的101例病例中,应用波生坦给67儿童作为单一疗法与IPAH 43 APAH (24)。这些孩子没有以前治疗的58(治疗天真)和9应用波生坦药物改变了。34例(18 IPAH和16 APAH),应用波生坦被添加到现有的肺hypertension-specific疗法,西地那非或前列腺素类,或两者兼而有之。立即开始治疗前,体重、身高和功能类测定。6随钻测量是测量在这些孩子年龄和发育能力进行测试成功(n = 51)。在59岁的101名儿童(24 IPAH, 16修复缺陷和19 Eisenmenger综合症),身高,体重,功能类和6随钻测量也曾记录∼6个月(平均±sd应用波生坦4.9±2.8个月)开始之前,和23(39%)的这些孩子已经替代具体治疗肺动脉高压。
在所有的孩子中,体重,身高,功能类和6随钻测量评估在6个月(6.3±1.4个月),1年(12.2±1.5个月),2年(23.9±2.02个月),3岁(35.5±1.8个月),4年(47.9±1.7个月)和5岁(60.3±1.8个月)后开始应用波生坦治疗。肝功能测试是在每月的间隔。19个孩子第二个心导管研究。应用波生坦起始,额外的治疗和中断的。
统计方法
数据意味着±sd或中位数(四分位范围),适当的。身高和体重表示为标准差分数(z分数)基于数据从正常的英国儿童15与唐氏综合症儿童)或数据具体(16]。6随钻测量表示为%预测基于出版儿童回归方程(17]。
克鲁斯卡尔-沃利斯检验是用于比较变量诊断组之间。比较身高z分数,体重z分数和6之间的随钻测量基准和后续访问进行配对t检验。Wilcoxon匹配成对测试用于测试的意义变化功能类在适当的时间间隔。从开始应用波生坦死亡或生存,评估结束的研究,总结了使用kaplan meier估计。应用波生坦在移植患者审查,中断或后续的结束。单药治疗组的治疗失败被定义为时间从开始应用波生坦为任何原因,应用波生坦中断启动额外的医疗治疗,移植或死亡。执行统计分析使用GraphPad棱镜版本4.0 (GraphPad软件公司,圣地亚哥、钙、美国)。这项工作是大奥尔蒙德街医院伦理委员会批准和伦敦大学学院儿童健康研究所(英国伦敦)。
结果
基线特征
应用波生坦发现的(基线)所示表1。均值±sd年龄为9.7±5.5岁开始治疗。最小的孩子是1月。女性的性别比例是在APAH IPAH 1.63: 1和1.35:1。
身高和体重都低于正常(表1和图1)。孩子们修复先天性心脏病(CHD)的特别低体重。平均基线功能类是谁2.8 (图2),平均和类分布在不同的子组(类似表1)。51岁的孩子能够可靠地6分钟步行试验的测试执行。他们的平均年龄是11.7岁。均值±sd行走距离为258±127 (pred年龄40.7%)(图3)。不同的诊断组之间没有显著差异。比较儿童和没有唐氏综合症,没有差别在基线% pred 6随钻测量和功能类。
79个孩子有心导管研究(表1)。肺动脉压力和肺血管阻力明显高于那些IPAH比修复或Eisenmenger综合症冠心病病例。
启动应用波生坦治疗前临床变化
59岁的孩子(意味着±sd年龄10.3±5.4岁)评估∼6个月(平均4.9个月)开始应用波生坦治疗恶化之前这段时间间隔。他们未能茁壮成长。高度恶化的z分数从-0.81±1.65,-1.08±1.4 (p = 0.08),体重下降的分数从-0.76±1.6,-0.93±1.7 (p = 0.02) (图1)。意思是谁得分恶化从2.5到2.8的时候应用波生坦治疗开始(p = 0.04) (图2)。6随钻测量记录治疗前15的这些孩子,pred 39%,明显没有改变的时候开始被应用波生坦(图3)。
临床治疗反应
应用波生坦的平均持续时间为31.5个月(范围6 - 73个月)。没有严重的副作用。肝功能测试成为三个孩子不正常,需要减少剂量,暂停治疗1个月的西地那非和替换的第三个孩子。
身高和体重的z得分没有显著改变在随访期间,表明没有进一步恶化未能茁壮成长意义重大的赶超增长(但没有图1)。6个月治疗后功能类改进,从平均的2.8减少到2.4±0.8 (p < 0.001)。幸存者,改进保持长达3年(n = 48) (图2)。所有三个子组显示功能的改善类和类似的模式的反应是应用波生坦是否被视为单一疗法或附加的联合治疗。
锻炼宽容也有所改善。6随钻测量从一个基线增加40.9%的pred (258;n = 51) pred(312)在6个月时的49.3% (p < 0.01),增加维持在1、2和3岁(p < 0.01年;n = 51岁,分别为n = 48 n = 39) (图3)。pred 6随钻测量从42.9增加到58.6% (p < 0.01)在那些IPAH 6个月,而修复pred病例有显著提高到57%,但1年(p < 0.01) (图3 b)。尽管三个子组之间没有显著差异的应用波生坦治疗,那些Eisenmenger综合症改善少比其他两组在6个月和1年(p < 0.05)。
在整个人群中,没有显著差异或没有唐氏综合症患者对治疗的反应,或特别Eisenmenger综合症患儿的集团内,绝大多数的唐氏综合症患者。
在重复心导管(n = 19),平均后17个月(范围8-33个月),要么意味着±没有显著变化sd肺动脉压(48.8±16.6与48.3±16.2毫米汞柱)或肺血管阻力指数(16.5±2.6与14.1±2.0 U·m2)。应用波生坦15,这些患者的单一疗法,和catheterisation进行确认他们保持稳定,不需要强化治疗。他们确实发现是稳定的。
59岁的子群的孩子被评估∼应用波生坦治疗前5个月,6个月的治疗后,有一个小但无意义的z分数对身高和体重增加,增加6随钻测量和减少功能类。应对应用波生坦没有这么大的集团作为一个整体图4)。然而,这些前59岁患者的生存没有明显不同于其他情况下(94.8,90.8,85.9和60.2%与97.6、86.8、79.6和74.3%,1,2,3和5岁,分别;p = 0.83)。
治疗的变化
应用波生坦在七个孩子停止。一个孩子有一个持续提高丙氨酸转氨酶水平超过正常上限的3倍,即使应用波生坦剂量减少,但成为正常的药物时停止。一个孩子Eisenmenger综合症患者有轻度全身低血压,一个是成功脱离毒品和四个一再拒绝肝功能测试执行。
升级的治疗
的24个孩子IPAH开始单一疗法,14(58%)需要额外的治疗恶化的症状(图5)。七个孩子,在添加西地那非静脉epoprostenol六个孩子,这两种药物一个孩子。的43例APAH开始单药治疗,16例(37%)需要一个额外的药物(图5)。添加西地那非在12个孩子,epoprostenol两种,这两种药物两种情况。
应用波生坦在那些孩子谁是添加到现有的药物,在治疗没有进一步的改变。七个孩子,所有与IPAH联合治疗,双边肺或心肺移植,应用波生坦在平均时间为18.4个月。所有还活着的意思是37个月之后。因此,在后续的过程中,应用波生坦在七个病人停止,额外的治疗给30,七个病人接受移植和21患者死亡。应用波生坦的人停止还活着在研究结束的时期。
生存
101例,95年,kaplan - meier生存估计89年,83年和60% 1、2、3和5岁。八个孩子与APAH IPAH和13个孩子死了。IPAH的生存价值是95、95、95和55%,修复97例,86年,78年和58%,Eisenmenger综合症是92,84,74,74%,在1、2、3和5岁,分别为(图5 b),两组之间没有显著差异。transplant-free生存数据的1、2、3和5岁的IPAH集团是94年,83年、75年和56%。
讨论
我们的研究表明,应用波生坦治疗方案,包括长期安全有效的管理与多环芳烃的儿童。我们已经延长了早期研究的结果(11,12)表明,应用波生坦是有效的平均时间为31.5个月儿童群体的多环芳烃。我们之前报道的40个孩子,那些IPAH显示稳定后,应用波生坦平均随访12.7个月,而那些APAH显示显著改善在纽约心脏协会(NYHA)功能类,6随钻测量和重量(12]。在当前一系列的101名儿童和IPAH APAH由于先天性心脏病,改善被认为在6个月内,可以保持长达3年,给应用波生坦作为单一疗法或结合其他具体的疗法。应用波生坦10个孩子成功地保持在5岁,有一半接受药物作为单一疗法。药物安全,出现在天冬氨酸转氨酶水平成为持续升高在只有一个孩子,早些时候确认儿科研究[11,12]。最近的上市后监测报告转氨酶升高2.7%的孩子,相比之下,7.8%的病人> 12岁的年龄(18]。年轻的时候不应该阻止应用波生坦治疗。最小的孩子在本研究1月接受治疗。我们的经验证实,其他的19]。此外,一个新的儿科配方刚刚试验成功,制定批准,宽松的管理(婴幼儿20.]。
应用波生坦最广泛用于儿童和成人IPAH和先天性心脏病,我们关注这些诊断组摘要。这些101儿童的平均随访31.5个月,比较积极和平均随访24个月在成年人群IPAH [8)和29个月的中位成年人Eisenmenger综合症(9]。在目前的研究中,1 -和生存时颁发新加坡莱佛士学院集团与IPAH APAH与先天性心脏病相关组合分别是95和89%,诊断组之间没有显著差异的生存或唐氏综合症和正常的孩子。这些数字相比,只有其他类似的儿科研究,显示91%的生存时颁发新加坡莱佛士学院集团与11]。与IPAH成年人,应用波生坦患者的生存作为一线治疗的其他药物表示报道92和89%在欧洲的一项研究[1和2年8),89%和96,分别在美国研究(21]。在最近的一次儿童IPAH的详细研究,我们发现事件之间没有差异的生存和普遍的情况下22]。
我们有59个孩子被评估数据∼应用波生坦治疗开始前5个月。在此期间,这些孩子迅速恶化,根据他们的身高、体重,功能类。需要及时转诊中心肺动脉高血压专家是不证自明的,即使轻微的症状。成人早期治疗已被证明是有益的(23]。59儿科在这些病例中,应用波生坦恢复的临床状态,它被当孩子第一次提出了近5个月前,是否作为单一疗法或添加到现有的疗法。然而,他们没有赶上。他们的重量值,在后续功能类和6随钻测量儿童都不到及时治疗了,虽然每个参数没有明显较贫穷和生存数据没有显著不同(p = 0.83)。这反映了发现的开放式扩展Bonsentan Ramdomized试验研究内皮素拮抗剂疗法(呼吸)5成人Eisenmenger综合症,那些曾经在安慰剂的手臂没有增加6随钻测量与应用波生坦多达24周治疗后患者应用波生坦从一开始(24]。评估药物的疗效在肺动脉高压是困难的,尤其是孩子。积极的影响通常被认为是改善运动能力(通常是6随钻测量成人和年长的孩子),功能类,不需要给其他疗法或移植,和改善生存。我们发现那些功能类和6随钻测量6个月内开始治疗,改善和完善保持至少3年,这比之前报道的长。与IPAH成年人,6随钻测量是在4个月的改善和维护1年(8],同时改善≤2年在那些Eisenmenger综合症和其他类型的先天性心脏病(9]。一项小型研究报道,改善6随钻测量4个月治疗后维持在成人而不是儿童Eisenmenger综合症或术后多环芳烃(25]。然而,其他研究人员发现,应用波生坦改善或稳定NYHA功能类儿童(11,18,26]。增长儿童治疗疗效的可能是一个额外的标记(22]。使用这些标准,我们发现孩子们持续增长但是没有z得分身高和体重的变化。孩子们recatheterised相对较少但那些重新考证并没有显示血液动力学的变化。其他人已经报道有所改善,尽管绝对压力和阻力的变化通常是温和的在儿童和成人8,10,11]。鉴于肺血管疾病是一种进步的疾病,它是让人放心的发现病人血液动力学不显示恶化。
在目前的研究中,39%的儿童开始应用波生坦单方需要额外的西地那非或epoprostenol,或两者兼而有之。大约65%的儿童IPAH依然风平浪静在1年和2年,38%没有额外的治疗症状恶化,移植或死亡。治疗失败时间中值为18个月。成人的研究发现,61年,44%的患者不需要前列腺素类疗法或移植在1和2岁,分别为(8),数据不明显不同的自己的孩子。正如所料,先天性心脏病的孩子表现好于那些IPAH:只有37%的应用波生坦在单一疗法需要额外的治疗和治疗失败时间中位数为长(39.2和54.2个月对于那些Eisenmenger综合症和post-repair肺动脉高压,分别)。因此,尽管生存在三个诊断组相似,与先天性心脏病相关的肺动脉高压患儿需要更少的额外治疗比IPAH维护改善。
总之,这些研究表明,应用波生坦单独或与其他肺高血压治疗可以有效与多环芳烃的长期管理孩子。至少前3年,结果治疗至少一样好那些成年人和儿童随访时间(≤5年)(8]。副作用是不寻常的,但每月肝功能测试仍然是强制性的。然而,肺血管疾病是一个进步的疾病,因为大多数的IPAH其中很大一部分患者APAH需要更多的药物来维持改进,这些孩子确实需要密切随访。随访5岁儿童的数量相对较少,但它确实出现在IPAH,生存3年的治疗后显著下降,尽管升级治疗。这强调了需要一个积极主动,积极的管理方法IPAH与联合治疗儿童,治疗三个已知信号通路参与了肺血管疾病的病理学。
基于我们的经验我们建议:1)密切跟踪监督;和2)联合治疗在演讲开始。IPAH患者,双口服治疗可以使用如果病人在功能I或II类,或在第三类相对较好。所有四级和严重症状第三类的儿童应该接受静脉注射epoprostenol,理想情况下应用波生坦和西地那非。在那么关键的情况下,家庭通常需要几周在联合口服治疗开始适应一个生病的孩子他们先前认为正常,开始前静脉注射治疗。的生活质量,为孩子和家庭,是极其重要的,特别是当这种疾病不能治愈。
我们需要新的药物目标的信号通路。这将需要专门为儿童设计的临床试验来确定安全、疗效和最佳剂量标准。需要长期随访,以发现任何不利影响越来越多的孩子不证自明的,和适用于所有现有的和新的药物用于治疗儿童肺动脉高压。
确认
我们感谢医生提到孩子到英国儿童肺动脉高压服务(伦敦大奥蒙德街儿童医院、英国),帮助照顾他们。我们还要感谢y弗林(英国肺动脉高血压服务),我们的临床专科护士,她所有的支持。
脚注
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- 收到了2010年4月6日。
- 接受2010年11月30日。
- ©2011人队