文章文本
PDF.
摘要
客观的为了阐明儿童发作性肺动脉高压（IPAH）的临床特征和流行病学，一种罕见的预后，儿童记录不良。此外，描述长期结果。
设计7年经验的回顾性研究。
设置英国三级转诊中心的儿童肺动脉高压服务。
病人64个孩子。
干预措施患者最初用前列腺醇（n = 15），甲磺酸（n = 23），西地那非（n = 9），组合治疗（n = 11）或钙通道拮抗剂（n = 6）处理。
主要观察指标世卫组织职业阶级，距离在6分钟内走动，治疗升级，存活，无移植生存。
结果IPAH的发病率为每年每百万儿童0.48例，患病率为2.1例百万例。31％呈现晕厥。水肿很少见。在后续行动的第一年，职业阶级和6分钟的步行距离显着提高。1,3和5年的生存分别为89％，84％和75％;移植生存期分别为89％76％和57％。预测更严重的存活的因素是呈现阶级（HR 2.4，P = 0.04）和较差的高度和重量Z评分（在呈现时为P <0.05）。
结论我们首次表现出IPAH的发病率比成年人低，临床特征可能不同。大多数患有晚期疾病和临床状况的临床证据的儿童都是预测结果。这7年的经验证实了历史控制的生存的显着改善。
- 高血压、肺动脉
- 儿科，流行病学
- 生存
- 儿科心脏病学
- 肺动脉高压（PAH）
Altmetric.com的统计数据
介绍
特发性肺动脉高压(IPAH)是一种以肺血管阻力增加(PVR)、右心室衰竭和死亡为特征的衰弱性进行性疾病。未治疗儿童的中位生存时间小于1年，12比成人矮。人们对儿童时期的这种情况知之甚少2-6儿童期IPAH的发病率没有可靠的估计。7.2001年，联合王国为儿童肺动脉高压（UKSPHC）的服务成立以照顾该国的所有儿童，并成为涉嫌或已知具有这种疾病的儿童的调查和治疗的单一推荐中心。6.我们之前已经描述了我们的治疗策略以及随着新药的出现它是如何改变的，并详细介绍了特发性和相关性肺动脉高压的生存数据。6.两年后，在本文中，我们利用单一英国中心学习深入研究了IPAH的儿童临床影片和流行病学的难以理解的机会，除了在较大的队列中的现代治疗时代的时代评估生存更长的一段时间。
方法
这是一项回顾性队列队列研究了64名IPAH的儿童，他向uksphc展示了低于16岁的Uksphc，并在2001年1月至2007年1月至2007年1月进行了处理，随访延长至2008年1月。该研究得到了机构伦理委员会的批准．
患者团体
在64名儿童中，有20名是在1986年至2000年间确诊的，在2001年1月英国sphc成立之前，并在其成立后加入了这项服务(流行群体)。从诊断到进入UKSPHC的中位时间为45个月(IQR 25-98)。其余44名儿童在2001年1月后确诊(事件组)，并在诊断后一个月(IQR 0-7)进入服务。
调查
所有患者的初步调查包括心电图（ECG），经术超声心动图和胸部射线照片。在可能的情况下进行急性血管扩张剂测试的全身麻醉下的心脏导管抑制。基于大多数情况下的测量氧气消耗来计算肺血流。使用肺血管造影（CTPA）计算的胸部断层扫描以排除慢性血栓栓塞和肺病相关的PAH。从2003年开始，在5岁以上的儿童上进行了6分钟的步行测试，他们具有执行测试的认知能力。初步评估后，患者以约三月间隔进行随访。
评估数据
6分钟的步行距离表示为基于儿童发布的参考方程式的预测百分比。8.高度和体重表示为正常英国儿童的Z分数。9.如前所述，分析心电图以证实右心室肥厚(RVH)、右心室张力和右心房扩大。10.在超声心动图中，使用以下等级对右心室功能损伤，扩张和肥大进行了主观，半定量评估：1 =正常，2 =温和，3 =中度和4 =严重影响。10.11.从研究期初开始，当肺血管阻力下降到近常正常值时，急性血管扩张剂反应被接受为正阳性（即<52），具有正常或高的心脏输出。在所有急性响应者中，肺动脉压在血管扩张试验中均降至40毫米。
统计分析
值以中位数和IQR或均值和SD呈现。使用学生T测试进行组之间的比较，配对T测试，Wilcoxon等级测试或Fisher的确切测试。为2007年1月至2007年1月至2007年1月至2007年1月的患者计算了IPAH的发病率，并参考英国童年总人口（国家统计局办公室）。使用Logistic回归评估与Syncope相关的因素。在分析WHO功能阶级的变化中，死亡的患者被分配给功能阶级IV。Kaplan-Meier生存曲线被构建用于测定中位生存期。生存时间是从演讲到我们服务到死亡时期的时间或第一次审查活动。在移植时或在研究期结束时被审查患者。使用COX比例危险模型评估与预后较差的因素。使用Schoenfeld残差测试比例的假设。 Analysis was performed using Stata version 10.0 (StataCorp). A two-sided p value <0.05 was considered statistically significant.
结果
发病率，流行，种族和人口统计学
幼稚的IPAH的估计发病率为每年百万儿童0.48（95％CI 0.31至0.66）。估计的区域发病率为0-1.09，但差异没有统计学意义。童年IPAH的患病率为每百万儿童2.07例。肺动脉高压的家族史存在于6例64名患者中的五（7.8％）。民族细分为83.9％白色，12.5％的亚洲亚洲，3.6％的混合种族和零黑色和其他族群零，与英国儿童的预期民族细分为88.1％，5.7％，2.2％，2.9％和1.1％，分别。小数字排除统计分析。女性比例为1.7：1。在诊断时，五分之一的患者低于一年（表格1）。
基线临床和调查结果
诊断症状的次数是呼吸困难75％，运动限制在31％，晕厥31％。百分之八十名患者有两种或更多种这些症状。儿童显着延迟，重量和高度的Z分数显着降低，P <0.002和P <0.001分别。大多数人在谁是谁III（表格1）（图1A)在诊断。还有15个孩子，都没有得到治疗，在他们到达我们的服务点时，已经恶化到三班了。95%的患者出现第二心音肺成分加重，80%的患者出现右心室隆起，23%的患者出现肝肿大，8%的患者出现颈静脉压升高，可能在年龄较小的儿童中观察不到，只有1例15岁的患者出现外周水肿。83%的患者有两个或两个以上的体征。脉搏血氧测量的中位外周氧饱和度为95% (IQR 90-97.5)。一个孩子患有努南综合症，一个患有三倍X综合症，另外三个患有唐氏综合症。
(a) WHO功能等级*p<0.01。(b)与基线相比，预测6分钟步行距离百分比n=19， *p=0.04， **p<0.01。
心电图显示出右心室肥厚的证据，在58％，5％患者的58％且右心室菌株中的右心室肥厚。所有这些都至少有以下超声心动图异常：右心室扩张，肥大或功能障碍。这些特征中的每一个的平均值（±SD）得分分别为3.0±0.8,2.7±0.7和1.8±-0.8。在91％的患者中存在三尖瓣反流，最大喷射速度为4.6±0.9米/秒。在34％的患者中可检测肺反流，最终舒张速度为2.8±0.7米/秒。在28（44％）患者中检测到心房间通信，在16中的17名和一个心房隔膜缺陷中，所有这些患者都有与没有心房通信的儿童相同的历史和临床发现。
十九个孩子，平均年龄为11.7±3.6岁，有一个基线步行测试。平均步行距离为285±122米（预测47±20％）（图1B.）。无法在一个有行为问题的孩子和一个在演示时生病的一个孩子进行测试。
58例患者接受首次心导管置入术(表格1）。没有导管大小的六个孩子都非常生病，30天在90天内呈现出来。平均肺动脉压（MPAP）在58±22 mm Hg处严重升高，43％超过了系统动脉压。成功测试的54名儿童中有五名被认为是真正的急性作用，因为PVRI从8.2±5.5（范围为6.4-19.3）2至4.6±2.4（范围3.0-5.1）2并且平均物产从40±9.6毫米Hg下降至22±4.5毫米。这些孩子单独用钙通道拮抗剂治疗。在另外五名患者中，PVRI下降，但保持在更高的水平，从18.8±5.3（范围为14.1-27.4）2U.m至7.0±2.0（范围6.2-9.9）2并且平均巴克从48±8.1毫米Hg下降至27.4±3.0 mm Hg。除了钙通道拮抗剂之外，这些儿童还给出了Sildenafil。没有一个孩子在导尿中死亡。
介绍时的临床关联
年龄和性别的影响
年龄之间没有相关性，意味着PAP，PVRI或CI。与4.6岁（IQR 2.4-9.5）的非响应者相比，急性响应者的中位数为8.0岁（IQR 7.1-12.8），P = 0.25。没有男性：平均年龄的女性差异（5.8 Vs 5.4岁），功能级（2.7 Vs 3.0），意味着PAP（63 Vs 55 mm Hg）或PVRI（22 VS 182）。然而，在急性血管扩张器测试中，男孩响应于女孩，并且具有更高的平均PAP和PVRI 62 Vs 45 mm Hg（P <0.01）和19.6 Vs 122（p = 0.02）。
昏厥
二十名患者（31％）在诊断时经历了晕厥。从第一次晕厥到推荐医师推定诊断的中位时间为9个月（IQR 1-19）。心房间通信与晕厥的发生率较低，未调整的或0.13（95％CI 0.03至0.50，P = 0.004）。在单变量分析中，晕厥还与年龄较大的诊断或1.14（95％CI 1.1至1.23，P = 0.03），WHO功能阶级或3.3（95％CI 1.4至7.95），超声心动图或2.1上的RV扩张评分较高（95％CI 1.0至4.6），重量Z分数或1.7（95％CI 1.1至2.6）。晕厥和性别，右心房压力，基线PVRI或对急性血管扩张试验的反应没有显着关系。在多变量测试中，仅与晕厥风险增加，调整或4.6（95％CI 1.3至16.5，P = 0.02）和3.0（95％CI 1.1至8.7，P = 0.04）， 分别。
治疗
考虑到普遍存在的群体，在介绍服务41例患者中从未接受过治疗（治疗幼稚），23次已经接受治疗，先前治疗的中位持续时间为23个月。八个孩子被给予钙通道拮抗剂。十五是前列腺素，或内皮素受体拮抗剂或西地那非，其中六个在钙通道拮抗剂上劣化。在Sildenafil和一名儿童上提到的钙通道拮抗剂的一个孩子在可以完全调查并适当地治疗之前，有四名儿童。
英国服务评估后的初步靶向治疗
如前所述，通过临床和血液动力学状态指导初始治疗的选择。6.功能分级与PVRI和治疗选择之间的显著关联显示在图2.．5例急性反应者单独使用钙通道拮抗剂治疗。另外5名儿童同时或不同时服用西地那非钙通道拮抗剂。31例给予波生坦(联合西地那非8例)，18例静脉注射前列环素(联合西地那非3例)。5名患者在转诊前进行了房间隔造口，另外17名儿童在UKPHS最初就诊时进行了房间隔造口。大多数儿童使用华法林抗凝，但最小的儿童服用阿司匹林。根据临床需要给予补氧和利尿剂。
PVRI与WHO功能课程与治疗选择的关系。（a）基线（上圆圈）和血管扩张器测试期间的肺血管抗性（PVRI）（下圆圈）。对于三个处理基团的PVRI的平均值分别为42±29％，23±23％和17±14％（ANOVA P = 0.03）。（b）表示三个治疗组的职业阶级;2.7±0.7,3.0±0.7和3.4±0.6（ANOVA P = 0.01）。CCB，钙通道拮抗剂。
随访临床课程
世卫组织职业阶级在前6个月内改善（P <0.01）。在第二个6个月内，另外18名患者改善，五名令人厌恶，一个死亡（P <0.01）（图1A）。孩子们继续增长，但没有追赶增长，重量和身高的Z分数分别为-0.87和-0.83，在最后一次评估中。平均6分钟的步行距离从预测到60％（385米）的47％（285米）在6个月（P = 0.04），并保持稳定，直至最后一次访问（33±10个月）（图1B.）。
在初步诊断时没有经历过晕船的44名患者中，七个儿童进一步发展了晕厥，当时他们达到了服务。在随访期间，进一步的九名患者在6.2年的中位时间后开发了晕厥。
32名患者的心电图显示右心室张力明显，另有9名(14%)患者在中位5.6年后出现右心室张力。21例患者至少有一次重复心导管检查。在无应答者(n=17)中，基础PVRI、血管扩张剂试验的PVRI或平均PAP均无显著变化。5例急性反应患者单独使用CCB治疗后再次插管，均维持急性血管扩张剂状态。
治疗方案的修改
47名患者中的27名患者中的27名患者在23个月的中位数后进入双重治疗，与西地那非（2），前列腺素与波斯坦坦（17）和西地那非（8）中的博斯坦素（8）。其中七种进展到三重治疗。在22例儿童中初始进行心房脱肌术，并且在随访期间进一步进行，主要指示是复发性晕厥。尽管在初始诊断导管术后15个月后，仍然存在于复制晕厥的抢救程序期间死亡。
7名儿童接受了双侧肺移植，1名接受了心肺移植，平均年龄为7.1岁。有五个男孩和三个女孩。轮候名单上的中位数(范围)时间为2.9(0.5-9.9)个月。两名患者在入院2.7个月和6.7个月后在等待移植时死亡。
生存
1,3和5年的存活率为89％（78-95％），84％（72-91％）和整个组75％（58-86％）（图3.），每年死亡率为7.6％（CI 4.6％至12.3％）。1,3和5岁的死亡或移植自由为89％（78-95％），76％（62-85％）和整个组57％（40-71％）。从事故和普遍的群体之间的死亡或移植免疫或自由无显着差异。五个急性响应者中没有死亡。在其他五名患者的平均血管血管血管血管扩张测试中跌至40毫米，但其PVRI较高，7.0±2.02因此，最初用口服pH特异性疗法治疗，一个需要的移植，一个是世卫组织职能第三级，三级持有II级（中位随访13，范围为7-24个月）。
Kaplan-Meier曲线用于生存和自由免于整个队列的死亡或移植。
将所有基线数据视为结果的预测因素（表2.“整体上，本集团的单变量存活分析表明，较差的存活与较差的官能阶级（HR 2.35，P = 0.04），重量和高度Z分数（HR 1.5，P = 0.008和HR 1.4 P.分别= 0.04）。更糟糕的生存率也与女性性别（HR 8.9，P = 0.03）有关，但在评估死亡或移植自由时，效果消失。更高比例的雄性接受移植。年龄不是死亡或移植的预后因素。
在具有较差的功能阶级（HR 2.8，P = 0.003）和较低的重量Z分数（HR 1.37，P = 0.02）的儿童中，不受移植的存活率再次恶化。在基线超声心动图中，存在间心房通信（HR 2.3，P = 0.05），增加三尖瓣流动速度（HR 1.8，P = 0.02）和右心室扩张（HR 1.7，P = 0.04）都与a相关联更糟糕的结果。初始心脏导管差异不良预后的指标包括PVRI，基础和血管扩张剂测试（HR 1.04，P = 0.03和HR 1.06，P = 0.01），以及血管扩张剂测试期间的平均PAP（HR 1.02，P = 0.05）。非响应者显着死亡或需要移植（P = 0.05）。
在多变量分析中，限于单变量分析的统计变量，低重量和更差的官能阶层的存活率差（HR 2.5，P = 0.003和HR 2.5，P = 0.05）。
讨论
IPAH是一种罕见的疾病。为整个英国建立国家临床网络提供了一个独特的机会，首次研究了IPAH在儿童中的发病率和患病率。我们发现，每年儿童IPAH的发病率为每年0.48百万例，低于成年人，估计在西方世界每年1-2百万。12-14虽然IPAH不太可能没有提到英国服务，但IPAH可能在某些孩子中仍未核糖。然而，IPAH没有成为突然，在2000年出版的儿童和青少年未解释的未解释的死亡中的突然性突然死亡的原因。15.7.8％的患者中有一个家庭历史，一个类似于以前在成年人报告的人物16-18并在墨西哥儿科学研究中。4.我们在以前的研究中找到了女性优势。24.14.16.对于婴儿以及年龄较大的孩子来说，这是真实的，这表明整个生命中的女性优势。民族简介表明亚洲儿童比例高于预期，12.5％，综合人口中的5.7％，但涉及统计分析的少数少数。
Dyspnoea是最常见的呈现特征，如成人。儿童和成人之间的介绍最引人注目的差异是晕厥的频率越大，31％与幼儿的8％，缺乏水肿。14.16.与成人报告的9mm Hg相比，在儿科队列，7.1毫米Hg的情况下，没有水肿的缺乏一致。14.16.正如预期的那样，内耳间通信似乎保护晕厥，但没有血管动力学协会。重要的是，Syncope似乎是在介绍时临床恶化的特征。然而，缺乏心房沟通与早期的介绍相关。考虑到整个队列，物理发现和调查经常表明在演示时出现了晚期疾病。大多数（75％）是在功能课程III和IV的，类似于报告的成年人的研究18.和孩子，3.并具有严重肺动脉高压的心电图，超声心动图和血管动力学特征。他们也没有茁壮成长。在五个孩子中，IPAH与综合征异常有关。其他调查人员造成了类似的观察，但协会不明白。19.
如今，治疗的主要决定因素是对血管扩张剂测试的反应，如今。直到最近，急性响应者的定义是肺血管抗性的下降，动脉压20％，无需减少心脏输出，但尽管存在这种抗性和压力可能仍然很高。我们始终用来定义积极反应，寻找抵抗近正常水平的抵抗力。2004年，据认为，长期CCB响应者可以通过一个> 10mm Hg的平均毒形纸张鉴定，导致平均PAP <40 mm Hg和正常的心输出。20.我们有10名患者表现出这样的反应。有五名患者，抵抗率为4.6岁以下2并且仍然在钙通道拮抗剂上保持良好并且稳定，其中五个卑鄙的抵抗到72谁被Sildenafil以及钙通道拮抗剂初始治疗，其中一个已经移植，并且尽管升级治疗，但仍然是世卫组织的职能第三级。这证明了任何管理指南的胜利，而且还提出了不同标准可能适用于儿童的可能性。2001年，当UKSPHC开始时，没有治疗算法，没有内皮素受体拮抗剂或磷酸二肽酶抑制剂用于治疗肺动脉高压，在研究期间改变。尽管如此，回顾性分析表明，儿童的临床评估与治疗之间存在关系。患者的特征（Who功能类和PVRI）与治疗的选择相关（图2.）。功能阶级更差，PVRI越高，给出的治疗更高。
气囊心房脱泥术是主要进行治疗晕厥，并且是早期而不是结束阶段治疗。考虑到所有疗法，对治疗的早期反应是令人鼓舞的，因为孩子们表现出了世卫组织的职业阶级和6分钟步行率的改善。然而，非急性响应者的大多数人显示出疾病进展的证据。没有追赶增长，新的同步事件每年出现7.7％。大多数儿童（83％）最初用单一疗法治疗，但在研究期结束时，64％是接受联合治疗。是否应该在诊断中开始组合治疗的所有儿童，尚未确定，但鉴于疾病的自然历史，这将是一种逻辑方法。在某些孩子中使用复杂的药物递送系统的必要性强调需要提示转诊到专业中心。
1年的总生存率为89%，3年为84%，5年为75%，与美国和日本的儿科队列相比较3.5.和成人研究。14.18.普遍存在的患者没有比事件组中的患者更糟糕，也许表明普遍存在的集团包括自选择的长期幸存者。介绍的临床和血液动力学特征是预测移植自由存活率不良 - 即贫困者，其在急性血管扩张试验检测中，基线升高的PVRI和PVRI和PAP，如成人和儿科研究所示。218.21.年轻的年龄没有赋予益处，血液动力学发现至少与年龄较大的孩子一样严重，如砂光游戏等4.也发现了。1999年Barst.2发现生存更令人越来越年轻孩子，可能由于队列中的年轻儿童中的急性响应比例较高。未来，找出特定的基因突变是否是预测儿童生存的重要性。
本研究中的一部小型发现是生长迟缓的患病率，这对预后的重要影响。介绍的低重量Z分数与多变量分析的死亡率增加有关。虽然已知低BMI与成年患者心力衰竭患者的差异有关22.此前没有在成人或儿科患者肺动脉高压患者中描述过这种关联。在第一次介绍和最终随访之间，高度或重量Z分数没有显着变化。如果进一步的研究表明，在个体儿童中，生长参数的变化与生存相关，那么增长将为评估治疗反应提供许多需要的便宜，简单的无侵入性工具。
结论
在英国的IPAH儿童组织医疗保健送货组织，围绕着涉嫌疾病的所有儿童的参考中心，已经提到了研究这种罕见病情的临床特征和流行病学的独特机会。这是第一项估计审计国家队列中儿童IPAH发病率的研究，并表明该发病率明显低于成年人。我们发现大多数儿童存在具有晚期疾病的迹象，并且在演示文稿时临床状况是预测生存。我们确认对历史控制的生存改善。
致谢
我们要感谢将孩子推荐给服务并帮助照顾他们的所有医生。
参考
脚注
联系文章195248.．
资金SM由Pha-UK肺动脉高压协会的授予支持。AAH部分资助了Actelion Ltd. Gewerbestrasse 16Ch-4123 Allschwil Switzerland Inent 3A Enterprise Court Farfield Parkmanversrothamsouth Yorkshire S63 5DB，英国。
利益争夺HF和AAH宣布没有冲突，SM从Actelion有限公司收到了一个酬金，并获得了顾问，并获得了Actelion Ltd，Encysive Pharmaceuticals，Glaxosmithkline和Pufizer的不受限制的教育补助金。
伦理批准这项工作得到了大奥蒙德街医院伦理委员会和伦敦大学学院儿童健康研究所的批准。
来源和同行评审没有委托;外部对等体审查。
请求权限
如果您希望重用本文中的任何或所有这些文章，请使用下面的链接将您带到版权清除中心的版权密码服务。您将能够快速价格和即时允许以多种不同的方式重用内容。