文摘
目标。吸入一氧化氮的时代之前广泛使用,以确定的患病率持续肺动脉高压(PPHN)多中心队列,人口占人口的描述符,使用治疗,这些治疗的结果,和实践的变化以及中心。
研究设计。总共有385新生儿接受≥50%氧气和/或机械通风和记录的证据PPHN (2 d超声心动图或preductal postductal氧差异)在12级跟踪从入学三世新生儿重症监护病房。人口统计资料、治疗方法和结果记录。
结果。PPHN的患病率为1.9每1000个活产儿(基于71 558天生的)宽变化观察到在中心(点- 6.82每1000个活产儿)。新生儿有PPHN水平三世新生儿重症监护病房的意思是12小时的年龄(标准差:19小时)。巨大差异的使用所有治疗研究中心被发现。整体换气过度被用在65%,但中心范围从33%到92%,使用和连续注入碱75%,27%到93%的新生儿。其他常用的治疗方法包括镇静(94%;范围:77% - -100%),麻痹(73%;范围:33% - -98%),inotrope管理局(84%;范围:46% - -100%)。血管舒张药药物,主要是苄唑啉,被用于新生儿的39%(范围:13% - -81%)。尽管在临床上有很广泛的变异,中心的死亡率没有显著差异。 Mortality was 11% (range: 4%–33%). No specific therapy was clearly associated with a reduction in mortality.
确定治疗方法是等价的,新生儿接受换气过度与碱灌注治疗进行比较。换气过度降低的风险没有增加使用体外膜氧合氧在28天的年龄。相比之下,使用碱灌注增加使用体外膜肺氧合(优势比:5.03,相比之下,那些接受换气过度)和增加使用氧气在28天的年龄。
结论。换气过度和碱灌注不等效的结果与PPHN新生儿。需要随机试验来评估这些常见的治疗的作用。
- PPHN=
- 持续肺动脉高压•
- 美国儿童健康与人类发展研究所=
- 国家儿童健康和人类发展研究所•
- NICU=
- 新生儿重症监护室•
- HFV=
- 高频通气•
- 医学界=
- 体外膜肺氧合•
- 鼎晖=
- 先天性膈疝•
- 或=
- 优势比•
- CI=
- 置信区间
新生儿持续肺动脉高压(PPHN)导致新生儿血氧不足,这通常是耐火材料和相关的高死亡率(11% - -48%)。1 - 3然而,这些数据来自报告十多年老代表从单中心经验。没有尝试前瞻性与PPHN描述新生儿人口,因此信息的关键设计未来的介入试验对患病率和人口缺乏描述符,比如种族或性别特征。此外,最近没有PPHN自然历史的描述。
的最佳治疗方法PPHN仍然是有争议的。1978年,换气过度主张PPHN的治疗。4,5它仍然是治疗的基石,尽管缺乏对照试验和Wung和他的同事们的挑战。6介绍了新疗法,如碱灌注没有随机试验的支持。有些新生儿学专家认为碱灌注相当于在其影响换气过度和使用它管理PPHN除了或代替换气过度。有一个奇异的缺乏了解这些不同的管理风格如何影响病人的结果。7 - 10
1993年,大型对照试验的吸入一氧化氮在计划阶段。鉴于大量的治疗与PPHN新生儿使用前一个孩子被认为是治疗在吸入一氧化氮,我们希望PPHN文档处理和结果的治疗前吸入一氧化氮的广泛传播。因此,我们进行了前瞻性观察研究文档PPHN患病率,治疗和结果在一个人口众多的婴儿治疗12个中心的国家儿童健康和人类发展研究所(NICHD)新生儿研究网络。进一步,我们试图比较换气过度治疗和碱灌注治疗。
方法
这项研究是1993年10月至1994年12月进行12个新生儿重症监护病房(nicu)参与NICHD新生儿研究网络(指定为中心一个l)。所有的中心都是大学附属儿科居民积极培训和新生儿的家伙们。总共有71 558名新生儿天生的研究中心。11点12级三世中心,运输更多的新生儿护理。先进治疗PPHN可用在所有中心:高频通气(HFV)获得中心和体外膜肺氧合(ECMO)中可用的机构中心和9点在3中心运输到其他机构(B、D和L)。吸入一氧化氮是一个新的治疗这个研究的时候,可以在只有6中心(a, B, C, F,我和H)。
入选标准
新生儿与妊娠年龄≥34周人<产后7天的年龄包括是否符合以下标准:1)机械通风和/或部分灵感氧> 50;和2)记录要么肺动脉高血压所定义的二维超声心动图肺动脉压力升高的证据(从右到左或双向分流),或preductal postductal氧梯度> 20毫米汞柱。第一个24小时内的婴儿筛查和随访直到入学标准得到满足或者直到他们到达7天的时代,哪个先发生。F的通气条件io2≥。50是故意选择低于Fio2≥。90年typically reported in works of PPHN, because we wished to detect all neonates with disease, although we postulated that few neonates receiving Fio250 -。89会被录取。婴儿主要的先天性异常,除了先天性膈疝(CDH)或动脉导管未闭,心房或心室中隔缺损,被排除在外。
数据收集和研究端点
训练有素的新生儿护士的医院记录收集人口、围产期、新生儿信息。诊断的方法和时间有记录在案的诊断以及治疗这些疗法的使用和结果。
呼吸诊断被编码为呼吸窘迫综合征、肺炎、胎粪吸入综合征、特发性肺动脉高压、肺发育不全、鼎晖,或其他。具体的治疗记录包括通风机实践(换气过度定义为有限公司2< 35毫米汞柱> 12小时,最大峰值吸气压力、平均气道压力最高,最大通气速率),碱灌注(碳酸氢钠、三羟甲基氨基甲烷(hydrixymethyl)甲胺液或两者都有),inotrope政府(多巴胺、多巴酚丁胺、isuprel、肾上腺素、或其他),麻痹,镇静,静脉血管舒张药(苄唑啉硝普酸钠,腺苷,前列腺素E1或其他),表面活性剂管理、HFV吸入一氧化氮和医学界。病情的严重程度评估的氧气水平最低的前7天的生活。主要研究终点是死亡,氧气使用率在28天的年纪,插管时间和持续时间的氧气。治疗结果被指定在放电、死亡或120天的年龄,无论哪个先发生。
统计方法
这项研究的主要目的是准确地描述PPHN和获得一个准确的估计的人口的死亡率。因此,400例的先验样本大小计算来估算死亡率在5%与95%的信心基于死亡率估计的20%。普遍计算使用只有天生的病人,因为没有准确的估计总outborn患者出生的。所有其他的分析包括先天和outborn病人。
综述了连续变量与标准差和范围意味着变量正态分布时,非正态分布时和中位数。与学生的分类变量进行了分析t测试或方差分析。结果风险估计使用一分为二变量与优势比(0 rs)和95%置信区间(CIs)。意义是在所有分析α= . 05。
中心排名为了生存和编码(中心存活率最低的)通过L(存活率最高的中心)。治疗实践这个排名比较的函数。
在分析中,我们发现,生存是显著降低新生儿与鼎晖(n= 38),而所有其他诊断。因此,所有分析治疗结果进行与鼎晖不包括新生儿。
研究设计和协议是在每个机构批准。因为这项研究是观察性而不是实验,综合匿名结果,参与并不是寻求父母的同意。
结果
研究人群
总共71 558新生儿出生在研究中心。总共有1351新生儿筛查研究其中385(139的)PPHN符合研究标准。的患病率PPHN(基于先天出生)是1.9每1000个活产儿与广泛流行的变化在中心(点- 6.82每1000个活产儿)。
的新生儿登记在这项研究中,36%(范围:13 - 100)出生在网络中心,和64% outborn。平均出生体重是3.3±0。6公斤(范围:1.8 - -6.7公斤)和平均妊娠年龄为39±2周(范围:34-43)。队列是58%为男性,33%是黑人,49%的白人,19%的其他种族。百分之六十四没有公共保险或保险。
围产期历史
队列的特点包括一系列的高危状态的标志。285新生儿产前胎儿心率监测,139年(49%)胎儿心动过缓(38%)、胎儿心动过速(7%),或两者兼而有之(4%)。一百八十九例(50%)有meconium-stained羊水,其中70%交货前收到由产科医生口咽吸入身体,和80%的人从气管插管出生后去除胎粪。研究中百分之四十九的婴儿是由阴道路线,和51%的剖腹产。值得注意的是,32%的母亲,由剖腹产,没有劳动的交货时间。
异常的阿普加分数很常见:54%的群体有一个1分钟的阿普加分数≤5日和21%有5分钟的阿普加分数≤5。登记人口经常收到干预产房。的人口,91%收到氧气,55%是由包和通风面具,42%有一个复苏的气管插管,9%收到胸外按压,12%有1或更多剂量的紧急药物(肾上腺素、碳酸氢钠、钙、阿托品、纳洛酮,或体积膨胀机)。
诊断PPHN
新生儿患有PPHN获准进入第三级nicu的意思是12±19小时的年龄(范围:0 - 167小时)。的新生儿,77%被诊断出患有PPHN在第一个24小时,93%在48小时内,97%通过72小时的年龄。的诊断PPHN证实了二维超声心动图在72%,pre-postductal氧差17%,在11%。这些注册的主要呼吸诊断胎粪吸入综合征(41%)、特发性肺动脉高压(17%)、肺炎(14%)、呼吸窘迫综合征(13%)、肺炎和/或呼吸窘迫综合征(分为这样当2不能区分;14%),鼎晖(10%)和肺发育不全(4%)。尽管所有的婴儿接受Fio2≥。5没有机械通气是PPHN的筛查诊断,大多数婴儿(365/384;95%)通风和接收Fio2≥。9。
死亡率
总体存活率是88%。中心(n= 6)存活率最低(67%),和中心L (n= 23)存活率最高(96%)。这些差异没有统计学意义。没有存活率之间的相关性,在任何个人中心(PPHN的患病率表1)。
生存的诊断类别之间存在着显著的差异。生存与胎粪吸入综合征,其中94% 91%那些RDS或肺炎,61%在那些与鼎晖(P< .0002)。由于这种差异,婴儿与鼎晖被移除所有后续的分析治疗的影响。
治疗和使用的变化
大量的治疗被用于PPHN之间有相当大的变化在实践中12个中心。换气过度(定义为一个Pa有限公司2< 35毫米汞柱> 12小时)是用于治疗新生儿的66%与中心之间的巨大差异(范围:33% - -92%)(图1)。换气过度使用时,平均pH值达到7.63±.09点(范围:7.58 - -7.85)。至少1婴儿被pH值超过7.7在所有12个中心。连续注入碱用于75%的新生儿患有PPHN(92%碳酸氢钠,三羟甲基氨基甲烷(hydrixymethyl)甲胺液2%,和6%)。同样,在使用上有很显著的不同中心(范围:27% - -93%)(图1)。新生儿接受换气过度是2.8倍更有可能得到碱灌注比没有换气过度管理。
同样的变化也出现在变力的使用代理(意思是:84%;范围:46% - -100%)和静脉血管舒张药(意思是:39%;范围:13% - -81%)(表2)。那些接受静脉血管舒张,53%收到苄唑啉。使用镇静是普遍和相对更加统一的中心(意思是:94%;范围:77% - -100%)。使用瘫痪是高度变量(73%;范围:33% - -98%)。表面活性剂在36%(范围:12% - -71%)和HFV (39%;范围:0% - -763%)。HFV处理,72%收到振荡通风和26%收到射流通风。吸入一氧化氮,新的治疗在这项研究中,使用在6中心和人群的8%。 ECMO was used in 34% of neonates (range: 0%–85%).
治疗对死亡率的影响和肺的结果
死亡率
所有治疗评估,没有单独的治疗可大大降低死亡的风险(或:.97点- 2.84)。在全部人群中2疗法与死亡率增加有关风险:神经肌肉麻痹(OR: 2.84;95%置信区间:1.12,7.16)和医学界(OR: 2.12;95%置信区间:1.46,3.94)。一个额外的治疗找到意义:HFV (OR: 1.83;3.40,95%置信区间CI: .98)。然而,在子群分析排除鼎晖的患者,与这些治疗相关的死亡风险大幅减少(表3)。这表明高死亡风险最初看到的主要原因是疾病严重程度的增加和鼎晖。由于微分影响鼎晖的子群,所有后续的分析治疗效果进行排除那些与鼎晖(n= 38)离开347新生儿的队列。
肺的结果
在鼎晖的群体排除在外,新生儿气管插管10±12天。百分之七的人仍然在28天的年龄接受氧气。平均住院时间为19±16天住> 28天的18%。
换气过度使用66%的人群排除鼎晖,和碱用于75%。的队列,13%是换气过度治疗,仅21%,碱,换气过度和碱53%,13%与换气过度和碱(表4)。出生体重、胎龄、和呼吸诊断被类似地分布在4组。正如预期的那样,患者没有换气过度或碱适度少生病比独自换气过度或碱处理,根据最低氧气水平在生命的前7天(45±22毫米汞柱,对43±11日vs 39±21;P< . 01)。同样,换气过度和碱都是温和的患者比那些接受只有1的治疗(37±11毫米汞柱)。虽然这些结果具有统计学意义,目前尚不清楚氧化差异在这个范围内都具有临床意义。在四组死亡率相似。与只有换气过度治疗的病人接受ECMO治疗的可能性较小,而接受换气过度和碱,并演示了使用最低的氧气在28天(表4)。相比之下,碱灌注治疗组有大大增加的机会接受ECMO治疗(OR: 5.03,相比之下,那些接受换气过度),和增加氧气的速度在28天(OR: 2.4;P< . 01)。因此,碱治疗并不等同于换气过度治疗。
讨论
这项研究是第一个前瞻性,多中心流行病学评价PPHN自然历史的群体的新生儿和定义中使用的类型的治疗时代之前的引入吸入一氧化氮。感兴趣的几个人口特征。首先,有64%的人出生在网络中心。其次,母亲与公众或没有保险严重(64%的队列)表示。本协会并没有之前报道,可能代表一个未识别的风险因素。或者,它可能是人口的代表在nicu NICHD网络转诊中心的高危人群。第三,胎粪吸入综合征诊断类别仍然是最大的。预防围产期的干预将是最有效的,如果集中在这一类。第四,患者最终在生命早期诊断出患有PPHN礼物。未来的研究可以限制筛查努力第一个72小时的生活和招收97%的所有可用的患者。
尽管流行病学数据收集很重要,实践的多样性记录在这12个学术nicu这个队列的也许是最有趣的方面。尽管实践的巨大的多样性,没有统计上的显著差异存活率(67% - -96%)的中心。我们推测,治疗变化不影响死亡率,因为大多数失败的任意组合治疗的新生儿一般都提供ECMO治疗的最后选择,因此死亡率降到最低(11%在这个队列)。因此,研究评估治疗PPHN一起医学界必须使用结果措施除了死亡率来评估这些治疗方法的疗效。适当的措施包括中间结果和候选人长期措施肺和神经发育的发病率。此外,新疗法的使用ECMO的影响及其相关的风险是一个合法的测量结果。
我们进一步分析关注换气过度和碱灌注:2疗法被广泛接受的标准做法。无论是在一个随机对照试验研究。两人经常利用(换气过度65%;范围:33 - 88)和碱灌注74%(范围:30 - 93)。这些分析在自然和探索性设计生成假设在今后的试验中进行测试,而不是对有效性得出明确的结论。尽管我们认为新生儿学专家可能使用这些疗法在不同的患者群体,我们发现相似的人口出生体重、胎龄、呼吸诊断的分布。相关的死亡率或1.0这两种治疗方法,既考虑独处时表明疗法既有益也有害对死亡率。然而,进一步的分析表明,换气过度可能会减少使用医学界不增加肺发病率以使用氧气在28天的年龄(表4)。
结果数据注入碱的影响,据我们所知,第一个分析估计使用碱和随后的结果之间的关联与PPHN新生儿。许多新生儿学专家推断,碱中毒引起的代谢途径是相当于换气过度。这些数据表明,代谢和呼吸性碱中毒的影响并不是等价的。碱可能不会减少死亡率和可能与风险增加有关医学界和长时间的使用氧依赖性。我们推测,使用碱在新生儿肺实质疾病可能提高Pa有限公司2,促使吸气压力峰值的增加,从而加重气压性创伤。这些数据表明需要进一步评估的使用在PPHN代谢性碱中毒。
两种治疗方法与统计相关分析死亡的风险增加,包括整个队列:瘫痪和医学界。此外,HFV也导致死亡率升高,接近统计学意义(OR: 1.83;3.40,95%置信区间CI: .98)。当新生儿与膈疝从队列中删除,死亡风险升高,再也没有出现。我们认为风险是由于疾病严重程度的增加在鼎晖队列。这些数据提供额外支持的实践分析结果PPHN治疗的诊断子类。
死亡的风险增加相关的瘫痪是令人困惑和担忧。相关的死亡或瘫痪(2.84)超过HFV)有关(1.8)或医学界(2.1)。虽然差异不再是重要的鼎晖队列删除时,我们相信这个话题权证限制额外的调查,因为信心是如此广泛的在这个队列(OR: 1.95;95%置信区间:大于5.18)和,因为治疗相关死亡率超过任何其他治疗。麻痹的潜在有害影响的机制是未知的。Runkle和Bancalari11研究急性心肺泮库溴铵在49机械通气新生儿的影响。在51%的婴儿,氧化提高了≥10毫米汞柱,而49%没有改变或恶化。协会瘫痪死亡风险增加在我们的研究应该导致一个复审的惯例。
通过设计,本研究随机评估之前执行NICHD新生儿吸入一氧化氮的研究网络中心12允许的评估标准的引入新的治疗前治疗。我们相信,我们的研究结果很重要,即使是在一个时代的广泛可用性吸入一氧化氮。新生儿由于PPHN目前不接受吸入一氧化氮作为第一治疗;是用于治疗新生儿没有其他治疗方法如换气过度和/或碱灌注。因此,新疗法吸入一氧化氮除了,不是代替,其他疗法。新生儿的最终结果将取决于之和他或她接收的所有治疗的风险。
分析中心的变化实际上是有趣的和突出了未来可能的区域试验。只有麻痹药剂的使用的频率接近中心之间的一个统计上的显著差异;4中心与生存超过88%的意思是使用瘫痪较少(67±28%)比其他中心。(74%±18%;P= 0。06)。其他实践趋势在4中心最高的生存包括减少换气过度的使用和碱灌注和增加HFV的使用。
有几种可能的解释实践的变化。一种解释可能是实践的多样性反映了在PPHN异质性程度及其诊断的疾病。然而,胎粪吸入综合征诊断类别是最大的在每一个机构,和诊断没有差别的分布中心。因此,诊断似乎并没有解释实践的变化。第二个可能的解释是,部分治疗变化也是由个体医生偏好。
练习变化不是PPHN独有。Wennberg和他的同事们13,14是第一个关注实践良性前列腺肥大的多样性。随后,类似的实践变化已经被记载在许多其他疾病包括冠状动脉搭桥手术和颈动脉内膜切除手术。15、16最近的工作吸引了注意力练习新生儿学的变化。
Horbar和同事17集中注意力在极低出生体重婴儿的死亡率的差异在不同的nicu,由人口因素或原因不明的疾病的严重程度。类似的研究表明广泛实践之间的差异主要学术围产期中心2邻新英格兰各州输血和麻醉剂的使用管理。18,19岁我们理解的因素,相反同样合格的医师选择治疗相似的病人是不完整的。O ' conner等20.认为实践变化的主要原因之一是大部分医生的固有隔离做法:1医生和病人。因此,特别是不太常见的疾病,像PPHN 1医生无法制定一个足够大的人口有一个准确的频谱的结果在一个病人的人口。另一个因素的缺乏是导致PPHN实践变化的随机试验的治疗。
我们的研究有一定的局限性,我们愿意承认。我们的研究是在第三级进行中心和只可概括的病人相似的中心。整个人口的新生儿PPHN包括婴儿不太生病和不运送到第三级中心以及危重婴儿运输前死亡。10因此,最和最生病的婴儿并不代表在这个队列。重要的是要认识到,这项研究是观察。因此,治疗分配随机生成的,因此可能是不带偏见的许多因素,包括疾病的严重程度和医生的偏好。在这项研究中一个重要的变量是疾病的严重程度。我们分析了疾病的严重程度使用最低氧值记录在第一个7天。其他严重疾病的措施,如氧化指数更健壮的,并有可能进一步加强了设计。
本研究的目的是为探索生成假设在未来的研究。通过设计我们评估PPHN治疗前的广泛介绍吸入氧化nictric治疗。尚不清楚是否吸入氧化nictric将取代旧的治疗用于PPHN还是将使用除了这些治疗方法。本研究文件练习前吸入nictric氧化,可用于判断的影响的一部分吸入氧化nictric使用其他治疗方法。
我们的研究中,唯一多中心流行病学调查的一群新生儿PPHN分析,表明最优治疗的新生儿PPHN之前使用吸入一氧化氮是未知的。它强烈表明,注入碱诱导代谢性碱中毒不等效换气过度的影响。这次调查强调评估治疗的困难,引入实践没有随机临床试验。我们必须检查测试治疗疗效和质疑的证据的使用治疗失败的这次考试。我们的研究表明,在PPHN,换气过度的角色的重新评估,碱灌注,麻痹是十分必要的。
确认
这项工作是支持的研究所合作协议U10 HD27881, U10 HD21373, U10 HD27851, U10 HD27853, U10 HD21397, U10 HD19897, U10 HD21415, U10 HD27856, U10 HD21364, U10 HD27880, U10 HD27904, U10 HD27871,和U10 HD21385与国家儿童健康和人类发展研究所和一般临床研究中心资助MO1 RR00997, MO1 RR08084, MO1 RR00750, MO1 RR00070,和MO1 RR06022。
脚注
- 收到了1997年5月21日。
- 接受1998年2月24日。
转载(M.C.W.)请求彩虹婴儿和儿童医院,3020房间,欧几里得大街11100号,克利夫兰,哦,44106 - 6010。电子邮件:mcw3在}{po.cwru.edu
引用
- 版权©2000美国儿科学会