摘要
肺动脉高压(PAH)患者的长期预后仍然很差,尽管在过去的几十年里治疗选择已经取得了进展。最近的证据表明,世界卫生组织功能级别I或II的患者比功能级别更高的患者有明显更好的长期生存率,从而为早期诊断和治疗PAH提供了依据。然而,早期诊断是具有挑战性的,在症状发作和诊断之间经常有延迟。筛查方案在PAH检测中发挥重要作用,专家意见倾向于对可能发展为PAH的无症状患者进行超声心动图筛查(IE。具有全身硬化或镰状细胞疾病的人,虽然目前的指导方针仅推荐症状患者的年超声心动图筛查。本文审查了目前可用的筛选计划,包括其局限性,并描述了替代筛选方法,可以更有效地识别那些需要正确的心脏导管的患者进行最终的PAH诊断。
尽管有最新的指南和治疗进展,肺动脉高压(PAH)患者的长期预后仍然很差。即使在现代管理时代,特发性、家族性/遗传性或厌食症相关PAH患者的1年死亡率估计为8-15% [1那2]而且是∼30%的多环芳烃与结缔组织疾病相关[3.].目前的指导建议对PAH进行早期诊断和早期治疗干预可能会改善长期预后[1那4.-6.].法国肺动脉高压登记网络招募了2002年10月至2003年10月期间在法国17所大学肺血管中心就诊的肺动脉高压患者。随访3年。一项研究旨在评估诊断为特发性、家族性/遗传性或厌食相关PAH的前瞻性队列患者的死亡率。结果显示,世界卫生组织功能级(WHO-FC) I/II PAH患者的长期生存率明显优于WHO-FC III/IV患者[1].对艾森曼格尔综合征患者的一项回顾性、非随机、单中心研究提供了额外的证据,该研究表明,WHO-FC III/IV患者的5年累积死亡率明显高于WHO-FC I/II患者(32.2%)与(14.1%, p = 0.006)6.].此外,来自英国国家登记的数据显示,who - fc III/IV级多环芳烃相关性系统性硬化(SSc)患者的死亡风险是who - fc I/II级患者的两倍(p=0.002) [5.].最近的证据表明,SSc中的PAH筛查项目能够识别出病情较轻的患者,从而允许更早的治疗干预和更好的生存[7.].这些发现为PAH的早期诊断和随后的早期治疗提供了有力的理论依据(图1)。[1那2那4.那5.那8.].
然而,由于一些原因,及时诊断肺动脉高压具有挑战性。最初,PAH的症状通常非常轻微和非特异性,这就是为什么在这个阶段很难识别患者。随着病情发展,出现呼吸困难或疲劳等非特异性症状。因此,PAH的诊断是具有挑战性的,其他情况,如哮喘,慢性心力衰竭,甚至缺乏健康或抑郁通常是在PAH之前考虑的[9.]在SSc患者中,同时存在的肌肉骨骼特征和间质性肺病使PAH的诊断更具挑战性。这通常导致症状出现和PAH诊断之间的延迟。平均而言,症状出现和诊断之间的延迟是≥2年[10],与25年前并无本质区别[11].这意味着在PAH发展到晚期和预后较差之前很少被怀疑[9.].尽管无创检测的选择正在扩大,肺动脉高压的明确诊断仍然需要右心导管(RHC)。
筛查多环芳烃
筛查的定义是对无症状个体进行临床前疾病的系统检测。筛查和早期发现的目的是识别轻度症状患者以及那些有临床前疾病的患者,以便通过早期治疗预防或延缓疾病进展[12].筛查计划在某些高危人群的PAH检测中发挥重要作用,并可能使患者比常规临床实践更早地被发现[13]目前的欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲呼吸学会(ERS)指南建议每年对症状性心脏病患者进行超声心动图筛查188bet官网地址(IE。气喘、乏力、无力、心绞痛、晕厥、腹胀)患者。此外,该指南还指出,对于无症状患者,“可以考虑”每年进行一次超声心动图筛查;未经临床数据证实的建议,而是由专家意见证实的建议[8.].某些医疗条件和遗传易感性被认为是诱发PAH的因素。这些包括但不限于,骨形态发生蛋白受体(BMPR)2突变、BMPR2突变的一级亲属、HIV感染、先天性心脏病分流、SSc、镰状细胞病和近期急性肺栓塞[14].来自美国心脏病学会基金会(ACCF)/美国心脏协会(AHA)的美国共识文件的PAH危险因素和相关筛查指南见表1.ACCF/AHA指南建议有足够风险发展肺动脉高压的患者进行定期筛查,包括已知BMPR2突变的患者、镰状细胞病患者、SSc患者和正在进行肝移植评估的门静脉高压患者。
多环芳烃导致近30%的ssc相关死亡[3.].在SSC患者中筛选PAH的价值被最近的H突出了umbertet al。[7.]在这项前瞻性研究中,对16例在筛查/早期检测计划中检测到PAH的SSc患者与16例在常规临床实践中诊断出PAH的SSc患者进行比较。在PAH诊断时,通过筛查发现的患者的肺血管疾病进展程度低于常规日常实践中发现的患者,表现为其较低的平均肺动脉压、较低的肺血管阻力和较高的心输出量[7.].在诊断时,通过筛查发现的患者中有6%为WHO- fc I型,44%为WHO- fc II型,50%为WHO- fc iii型,而在WHO- fc IV型中没有患者(图2a和b).这些结果与常规诊断的患者形成鲜明对比,其中大多数患者在诊断时已处于WHO-FC III或IV(分别为69%和18.5%)此外,在常规实践中诊断为PAH的患者在诊断时均未在WHO-FC I中。早期检测SSc患者的PAH和早期治疗干预可能会对长期结果产生重大影响。筛查计划中确定的PAH SSc患者的Kaplan–Meier su显著较高rvival估计值在8岁时比常规日常实践确定的患者高(64%与17%;p = 0.0037)(图2 c).这些数据强调了早期发现和可能的早期干预对PAH-SSc患者长期预后的重要性。
现有筛查方案的局限性
尽管PAH筛查是有道理的,但也并非没有挑战。尽管共识小组提出了建议,并制定了针对高危人群的年度筛查指南,但支持该指令的证据有限。仍然存在许多未回答的问题。哪些人群应该进行筛查,多久进行一次筛查?应该使用哪些工具这些工具可以有效地结合起来,以更好地预测PAH的风险?任何测试的最大问题是如何校准筛查工具。如果使用具有高特异性的筛查测试,这将确保确定的大多数患者确实患有PAH。然而,高特异性往往以低灵敏度为代价y、 更多的PAH患者可能被遗漏。例如,在ItinérAIR-Sclérodermie筛查研究中,算法特异性为97%。通过多普勒超声心动图筛查的570名患者中有33名被转诊为RHC(三尖瓣返流峰值速度(TRV)>3.0 m·s)-1或>2.5 ~≤3.0 m·s-1呼吸困难不可归因于其他原因)。14名患者(患病率为2.5%)证实了PAH。这仍然代表了相当大的假阳性率(接受不必要的RHC的患者),并且很可能许多PAH患者被遗漏[13].如果将筛查试验重新调整到较低的特异性,将会发现更多的PAH患者,但这是以更多的假阳性为代价的,因为更多的患者将会经历不必要的RHC。要在RHC转诊数量和PAH误诊率之间取得正确的平衡,对所有相关人员来说都是一个临床和可能的经济困境。因此,正在开发与超声心动图相补充的其他筛查手段。例如,在多环芳烃- ssc中,这些包括一个基于常规临床观察的简单评分系统[15]及确定肺功能的风险分层公式[16];这两种方法都有助于改善SSc患者对RHC的选择。
仅使用多普勒超声心动图的当前筛选程序具有局限性。Itinérair-sclérodermie的研究表明,超声心动图较少可依赖于TRV介于2.5和2.8 m·s之间的PAH的指标-1(IE。病情较轻的病人)[17]此外,在最近的一项研究中,研究了TRV检测镰状细胞病成人无症状肺动脉高压(PH)的敏感性和特异性,将TRV阈值从≥2.5至≥2.9m·s-1阳性预测值从25%提高到64%;然而,假阴性诊断的数量至少为42% [18].因此,对于TRV在2.5 ~ 2.8 m·s之间的无症状患者-1,单独使用超声心动图可能不足以筛查PH值,可能需要使用额外的筛查工具。
另一个需要考虑的问题是任何筛查测试在不同患者群体中的表现;高危人群中PAH的患病率很大程度上影响了该检测的预测价值。表2提出了一个假设的最佳筛选工具的例子,假设敏感性为96%,特异性为80%。在本例中,每发现1例SSc患者确诊肺动脉高压,需要进行2.5例RHCs;大多数临床医生都能接受这个比例。然而,在系统性红斑狼疮人群中,一个PAH阳性诊断需要41个RHCs,在特发性PAH中,需要101个RHCs;无论从临床角度还是财务角度来看,大多数人都无法接受这个比例。这个例子,虽然是假设的,但强调了校准筛查算法对正在评估的患者群体的重要性。此外,筛选工具在不同人群中的作用也不同,例如降低了肺对一氧化碳的扩散能力(D.L,有限公司)在PAH SSc中表现出特别的歧视性,但在特发性PAH中没有相关性。在最近法国对镰状细胞病相关PH患者的研究中,6分钟步行距离(6MWD)似乎具有歧视性价值,而该工具在SSc人群中没有显示出相关性[18].尽管有报道称超声心动图具有很高的敏感性和特异性,但这种说法是没有证据的;当被研究人群中的实际病例数量未知时,敏感性无法准确估计,而且仅在一个筛查人群中解决了真实阳性率[17],根据目前对PAH的定义,该比例小于50%。其他研究对特异性的估计没有集中在筛查人群,而超声心动图在晚期疾病患者中更准确。
替代筛查方案
当前筛查策略对高危人群的敏感性和特异性不够理想,这就强调了有必要采用其他方法来改善RHC转诊和确诊患者的选择。目前可用的筛查工具包括多普勒超声心动图、呼吸困难评估、肺功能测试(pft)和血清生物标志物,如n端脑利钠肽前体(NT-proBNP) [15那16那19].这些测试使用不同的生物机制筛选多环芳烃。目前,尚不清楚两种或两种以上工具的组合是否可以提高筛查分析的特异性或敏感性。在ItinérAIR-Sclérodermie筛查研究中,195例患者的症状与PAH一致。气体传递分析确定D.L,有限公司162例患者预测为≤60%,其中13例(8%)为PAH。D.L,有限公司在404名患者中有60%,其中五(1.2%)确认PAH [13].这表明超声心动图和气体转移分析的结合可能用于丰富筛查人群。
生物标志物也可以用于PAH的筛查。A的发现llanoreet al。[20.建议使用PFT和NT-ProPNP的测量的组合可以是评估患者的有用手段,用于患者的存在或不存在PAH。看来,在未来,临床医生将使用临床,血清学和超声心动图标记的组合,以及一些新颖的指数(例如肺血管的分形维数)来筛查肺动脉高压患者。
在最近一项关于镰状细胞病疑似PH患者的研究中,采用分类和回归树(CART)分析(使用超声心动图参数、NT-proBNP和6MWD的顺序组合)来确定患者是否应该进行RHC。例如,TRV≥2.5和<2.9 m·s的患者-1使用NT-proBNP测量进行分类;NT-proBNP≥164.5 pg·mL-1而NT-proBNP <164.5 pg·mL-16MWD进一步表征。对于6MWD <333 m的患者,可进行RHC治疗[18].在此基础上,该方法检测PH的阳性预测值为62%,假阴性率至少为7% (图3).
由于迄今为止还没有在整个患者队列中进行系统的RHC研究,因此在之前描述的任何筛查研究中都无法确定PAH诊断的漏诊率。DETECT研究在SSc患者中进行D.L,有限公司pred <60%)是第一个前瞻性研究,评估广泛变量预测系统性RHC SSc患者PAH的能力。考虑到超声心动图的局限性,目前的筛查建议是基于超声心动图的,这项研究代表了一个重要的倡议,有可能提供关于不同工具在PAH早期检测中的价值的宝贵信息[21]。然而,为了利用任何能够早期发现PAH的工具,首先必须提高初级保健医生的意识,以便及时转诊到专科中心。
早期治疗干预
由于越来越多的证据支持早期治疗干预在这一患者群体中的作用,因此通过有效的筛查方案对PAH患者进行早期识别至关重要。目前的ESC/ERS指南反映了早期治疗的重要性,其中循证治疗包括对WHO-FC II患者进行治疗干预的具体建议[8.].一些关键临床试验的结果为这个不断增长的证据基础增加了砝码。例如,SUPER-1的非控制开放标签延长试验SUPER -2(西地那非用于肺动脉高压)表明,在3年的研究期间,大多数(60%)进入SUPER-1的患者的功能状态得到改善或维持,46%的患者保持或改善了6MWD [22].大多数进入SUPER-1的患者属于who - fc II型(39%)或III型(58%),即患有“轻”至“中度”疾病的患者,此后从西地那非的早期和长期治疗中获得显著益处。PHIRST(肺动脉高压与他达拉菲反应)试验显示,他达拉菲(每日一次口服,选择性5型磷酸二酯酶抑制剂)治疗改善了PAH患者的运动能力和生活质量,并减少了临床恶化。其中大部分为WHO-FC II或III [23].
早期(轻度症状性肺动脉高压患者的内皮拮抗剂试验)研究清楚地表明了早期治疗管理的影响[24].在早期研究之前,在WHO-FC III或IV的患者中对内皮素受体拮抗剂(ERAS)和其他PAH特异性疗法进行了大多数临床研究。早期被突破,因为它招募了WHO-FC II的轻微症状PAH患者。这项随机,双盲,安慰剂对照研究旨在评估博斯坦坦(口服活性,双时代)在WHO-FC II PAH患者的6个月内的影响。结果表明,在6个月内,膈肌基团的基线值为83.2%(95%CI 73.8-93.7%),107.5%(95%CI 97.6-118.4%)的基线值安慰剂组(治疗效果-22.6%,95%CI -33.5- -10.0%; P <0.0001)(图4).此外,波生坦组的平均6MWD较基线增加(11.2 m, 95% CI -4.6-27.0 m),而安慰剂组的平均6MWD减少(-7.9 m, 95% CI -24.3-8.5 m),平均治疗效果为19.1 m (95% CI 3.6-41.8 m;p = 0.0758)。EARLY的一个关键信息是,尽管该研究旨在鼓励纳入病情较轻的患者,但安慰剂组的血流动力学、激素和临床变量在6个月以上仍出现恶化[24].因此,即使在较不晚期,PAH也是一种进展迅速的疾病。
在早期研究的6个月末结束时,允许患者进入开放标签扩展研究。平均暴露于苄孢洲为3.6±1.8越,73%和62%的患者接触到波丝坦≥3yrs≥4yrs [25].到第4年末,有~ 30%的患者接受了额外的治疗。在延长阶段开始时,94%的患者属于WHO-FC II型。在研究结束时,大多数患者维持了WHO-FC: 17.1%的患者从WHO-FC II改善到WHO-FC I, 56.3%的患者维持在WHO-FC II, 20.9%的患者恶化到WHO-FC III/IV。此外,在整个研究期间,大多数患者的6MWD保持稳定。基线时,平均6MWD为443±90.5 m,扩展研究结束时为439±119.7 m。总之,早期研究表明,WHO-FC II型PAH患者如果不进行治疗,病情会迅速恶化,并提示波生坦等药物将延缓疾病进展。这项开放标签延伸研究显示,在长期单独使用波生坦或额外使用PAH药物治疗期间,大多数患者仍处于WHO-FC I/II状态。
早期治疗干预对于长期预后是重要的。在最近对49例PAH-SSC患者的前瞻性分析中,先前用博斯坦坦治疗4个月的患者,他在4月4日在WHO-FC I / II中进行了更好的预后,而不是WHO-FC III或IV的患者在第4个月[26].Kaplan-Meier分析表明,在WHO-FC I / II的患者中,1,2和3 YRS的整体存活估计分别为100%,100%和86%,78%,38%和38%,分别在WHO-FC III / IV的患者中,在一线博氏植物治疗4个月后(P = 0.007)。然而,应该注意的是,由于临床医生判断它是必要的,因此不能仅归因于单独的植入植物单疗法,而是由于组合治疗方法是由于组合治疗方法。因此,不可能将结果归因于任何特异性治疗剂。此外,该研究有几个限制,包括其开放标签设计,这意味着结果需要谨慎地解释。然而,本研究确实强调了在治疗开始后4个月进行血液动力学评估的重要性,因为这可能提供长期预后的指示。
显然,早期诊断和治疗PAH是至关重要的,特别是在高危人群,如BMPR2突变的无症状携带者。据估计,有~ 10-20% BMPR2突变的患者将发展为PAH。DELPHI-2研究(临床试验网站NCT01600898)是对一组无症状BMPR2突变携带者的3年前瞻性随访。本研究的目的是:1)评估PAH发展的预测因素;2)监测临床、功能、生物学、超声心动图和血流动力学特征;3)评估PAH的发生风险;4)在疾病的早期筛查肺动脉高压患者,从而为他们提供早期治疗干预。人们热切期待着这次试验的结果。
摘要和结论
总之,尽管取得了一些进展,但在PAH患者的诊断、特征和管理方面仍有明显的、未满足的改进需求。最初确诊往往从症状出现后推迟长达2年,这仍然是一个重大挑战。有令人信服的证据表明,在高危人群中筛查PAH可以实现早期诊断,早期发现和干预提供了改善患者预后的良好机会。然而,临床实践中常规使用的筛查方法有局限性,可能需要结合筛查工具或参数来提高当前筛查方案的敏感性和选择性。PAH是一种进展迅速的疾病,即使是症状较轻的患者,及时的治疗干预对影响PAH患者的长期预后至关重要。
致谢
我们得到了L. Quine (Elements Communications Ltd, Westerham, UK)的编辑协助,Actelion Pharmaceuticals Ltd (Allschwil, Switzerland)提供支持。
脚注
出处
本文由瑞士Actelion制药有限公司(主要赞助方,欧洲呼吸评论问题126)。
感兴趣的语句
M. Humbert与包括Actelion、Aires、AstraZeneca、Bayer、Bristol-Myers Squibb、GSK、Merck、Novartis、Nycomed、Pfizer、Stallergènes、TEVA和United Therapeutics等制药公司有合作关系。除了在涉及这些公司的试验中担任研究员,还包括咨询服务和科学顾问委员会的成员。J.G. Coghlan获得了Actelion、辉瑞、葛兰素史克、礼来、诺华和联合治疗公司在咨询工作、讲座、会议出席、员工职位和研究方面的支持。D. Khanna获得Actelion、Genentech、Gilead、Pfizer、Intermune和United Therapeutics的咨询费。他任职于Actelion和United Therapeutics的发言人局。他获得了Actelion、Gilead、硬皮病基金会和United Therapeutics的研究资助。
- 收到了2012年9月3日。
- 公认2012年9月19日。
- ©2012人队