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摘要
摘要目的:描述使用双内皮素受体拮抗剂嗜吻糖丹的早期治疗40名儿童的经验，已知在具有肺动脉高压（pH）的成年人中是安全和有效的。
设计:在这项回顾性的观察性研究中，英国儿童肺动脉高压服务中心治疗了40名患有波生坦的儿童，20名患有特发性肺动脉高压(IPAH)的儿童(平均年龄8.03岁，范围1.2-17岁)和20名伴有其他疾病(先天性心脏病、实质肺或结缔组织疾病、或艾滋病毒)。他们的平均年龄为8.3岁(0.6-16岁)。
病人:39例患者属于世界卫生组织(WHO) III和IV级，所有患者近期均出现病情恶化。在IPAH中，平均肺血管阻力(PVR)为21.7单位2(范围5.6 - -42.8)。在次级PH中，平均PVR为18个单位2(范围4.9 - -49)。没有儿童对一氧化氮血管扩张剂试验有积极反应。
干预措施：波生坦作为一线治疗给25人。9例静脉注射依前列醇。患儿平均治疗12.7个月(范围2-24个月)。
主要结果测量:治疗反应由WHO功能等级、6分钟步行试验、体重、心电图和超声心动图检查结果判断，并需要增加额外的治疗。
结果:博森坦得到了很好的容忍。在IPAH中，19例(95%)患者接受波生坦治疗后病情稳定，但12例(60%)患者需要用依前列醇联合治疗。二级PH值、WHO级、六分钟步行试验和体重增加显著改善。
结论：波斯坦帮助稳定患有IPAH的儿童，但静脉内ε也需要60％。具有次要pH的儿童改善。
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Altmetric.com的统计数据
肺动脉高压(PH)是一种衰弱性疾病，其特征是肺血管阻力(PVR)增加，导致病情进行性恶化、右心室衰竭和死亡。没有明显病因的散发性肺动脉高压(PAH)称为特发性肺动脉高压(IPAH)。1非IPAH的儿童PH通常由心脏或实质肺疾病的先天性异常引起，较少由结缔组织和其他疾病引起。2在世界卫生组织分类（第二届世界肺动脉高血压研讨会上，Evian，1998）“继发性肺动脉高压”被遗弃，有利于更精确的解剖和功能性定义。但该术语已被用于本研究中，作为讨论一组有不同潜在的疾病的肺高血压儿童的手段。
儿童的治疗选择比成人更有限。只有一小部分儿童提交到英国儿童服务与肺动脉高压已经适合治疗口服钙通道拮抗剂。对于其他儿童，唯一被证明有效的药物是依前列醇，作为一个持续静脉注射的所有缺点。1，3.内皮素受体拮抗剂波生坦的引入提供了一种急需的替代口服治疗。
内皮素在PAH发病机制中起重要作用。4 -6它的作用是由两个受体，内皮素A和内皮素b介导的。双内皮受体拮抗剂波生坦减少或消除内皮素诱导的平滑肌细胞收缩、肥大、增生和纤维化，并降低血流动力学和结构对实验性诱导的PH的反应。7，82002年，波生坦被证明是安全有效的治疗肺动脉高压的成人，而且受益通常持续至少一年。9-11肝功能紊乱(肝转氨酶浓度升高)是最常见的副作用。后来的一项研究表明，该药物对儿童使用是安全的，其安全性与成人类似。12在本研究中，我们报道了40例儿童波生坦(Tracleer;Actelion股价)。他们被转到英国肺动脉高压服务中心。
方法
病人的人口
有四十个患有PAH的孩子接受了波斯坦治疗。所有人都在世卫组织职业二级和IV，除了一名患有IPAH的患者，在心脏骤停后用静脉内ε持续治疗，现在在II级。20名患者的IPAH和20例具有次要pH（表1-3）。所有孩子们最近显着恶化，运动耐受性差。年龄较大的孩子停止了上学。有三个有IPAH的孩子患有了同步攻击。慢性肺病的三个孩子依赖于氧气。IPAH的开始时的平均年龄为8.03岁，继发pH值为8.3岁。IPAH中存在女性优势，但不在次级pH中。表1提出了在他们开始接受波斯坦时收到儿童的药物。 Seven children with IPAH and two with secondary PH were receiving intravenous epoprostenol and deteriorating on a mean dose 39 ng/kg/min when treatment with bosentan was started. Table 1 summarises the ECG and transthoracic echocardiographic findings.
IPAH组心电图上无明显右房和右心室肥厚征象，75%的患者存在右心室应变型。超声心动图显示所有儿童右心室肥厚，60%的儿童收缩功能受损。95%的儿童出现三尖瓣反流，流速超过4 m/s。52%有肺返流。
55%的儿童存在心房沟通，要么卵圆孔未闭，要么房间隔缺损，要么房间隔造口。有5名儿童接受了鼻中隔造口术，其中一名是在波生坦引入时因复发性晕厥而做的。在心导管检查时(表1和2)，大多数儿童的肺动脉压与全身动脉压相似或更高。平均PVR(测量氧气消耗)在5.6至42.8单位•任内2（平均21.7单位2)．5岁以下儿童10例，PVR与5岁以上儿童相同(23.26v20.22单位⋅米2) 6名已接受依前列醇治疗的世卫组织III级和IV级儿童的平均PVR为28.7单位⋅m2，与本集团其他地区的不同之处没有显着差异。通过响应于受激励氧浓度和吸入的一氧化氮的施用的增加来评估肺血管反应性。没有孩子有积极的回应。
在患有继发PH ECG的群体中显示出贫瘠患者的肥大症状，患有45％的患者的应变模式。超声心动图显示出血浆脑室的肥大，并在60％的儿童中患有所有和减损的收缩功能。三尖瓣重新脉冲射流总是存在，速度超过4米的儿童。52%有肺返流。在心脏导管（表1和3），所有患者均严重pH，平均pVR为18个单位2(范围4.9 -49套⋅m2)．没有儿童血管扩张剂反应阳性。
治疗及跟进
患儿平均治疗12.7个月(范围2-24个月)。波生坦口服，按体重给药:< 10 kg, 15 mg，每日2次;10-20公斤，31.25毫克，每日两次;20-40公斤，62.5毫克，每日两次;40公斤，125毫克，每日两次。12治疗前进行肝功能检查和全血计数，治疗后每月进行一次。
最初几天在医院开始治疗，剂量为目标剂量的一半，并监测全身动脉血压和生命体征。目标剂量在一个月内达到。除钙通道阻滞剂外，所有患者都继续接受夜间吸氧和其他药物治疗。8例采用华法林抗凝(表1)。儿童在门诊接受评估，间隔1 - 2个月或更少。对他们进行了世界卫生组织(WHO)班级、体重、身体活动的变化，以及临床状况的稳定(由改善的健康状况和重返学校或学前班显示)的评估。年龄在5.5岁以上的儿童每次就诊都要做6分钟的步行测试。同时评估心电图和超声心动图检查结果。临床恶化需要静脉注射依前列醇。
统计分析
通过使用一个样本，我们比较了6分钟锻炼从预处理基线到当前处理后评估的改善百分比t配对检验和平均距离差t测试。计算基线和终点的体重(与实足年龄和性别相匹配)的标准偏差得分，然后成对比较t测试。运动试验中体重增加百分比和改善百分比与PVR相关。采用Wilcoxon配对检验计算治疗前后WHO分类变化的显著性。
结果
所有患者对该药耐受性良好，包括同时接受依前列醇治疗的患者。肝功能测试仍在正常范围内，但有1例患者的天冬氨酸转氨酶略有升高，低于正常上限的两倍。先前在接受波生坦治疗的一小部分成人患者中发现的其他不良反应，包括头痛、头晕、咳嗽、呼吸困难和潮红，在儿童中没有出现。10该研究包括4名艾森曼格尔综合征患者，这些患者中没有一例出现系统性动脉氧饱和度显著下降。在研究过程中，任何患者的心电图和超声心动图检查结果都没有明显变化。孩子们还没有重新接受导管治疗。
IPAH患儿的结局
在接受博斯坦作为唯一治疗的11名儿童中，除了波丝坦之外，随后需要给予Epoprostenol的五个（表2）。一切都是5岁或更少。五个孩子中的三个最初改善了波斯坦坦，两次回到学校，但所有五个最终临床上劣化，并在均匀的四个月（2-6个月的范围）后开始治疗。这些儿童的内容也有一个心房脱盐术用于复发晕厥。一个孩子在三个月的治疗后突然死亡（患者1）。因此，只有11名患者中只有五名患者继续接受博斯坦坦作为唯一的治疗方法。
在与博森坦的治疗开始时，七种患者中有7例已经接受了ε氯醇烯醇。在添加博静脉后，临床上的六种改善，已被脱掉Epoprostenol（患者17）。20名患者（2和16）中的两个接受西地那非在开始前博氏植物之前也加入了波丝坦。
除了一名患者在治疗开始时，一名患者都在III级和IV级。八名患者的分数转变表明改善，但整体分类没有显着变化（P = 0.1）（图1）。10名年龄较大的儿童进行了六分钟的步行测试。平均距离散步为245米（范围80-430米）。该组的平均值改善了68米（置信区间隔95％至161米），改善了57％，这不显着。然而，10名儿童中的五项，在运动能力（平均改善176.8 m）中，提高了这一儿童（表2，图1）。在这20例患者中，治疗前六个低于正常重量的年龄和性别，14个在正常的两个标准偏差范围内。这些关系没有改变治疗（P = 0.55）。在较旧的10名患者中只有四个效率，平均收益仅为3％。在10名较年轻的患者中，重量增长作为改善标志物，平均重量得到2.15千克（P = 0.01），平均增益为16％。 Improvement in neither weight nor six minute walk test correlated with PVR.
特发性肺动脉高压(IPAH)和继发性肺动脉高压(PH)患者波生坦治疗前后6分钟步行试验的世界卫生组织(WHO)分类和结果。
总之，在IPAH组中，当开始使用波生坦治疗时，所有儿童的临床症状均出现恶化，除一人外，其余均稳定(表2)。
患有次级pH的儿童的结果
在14名患者中给予博静置作为唯一的治疗，只有患有HIV的患者随后需要加入Epoprodenol（患者20）。在博斯坦坦治疗时，开始了两名患者（11和16），已经用氯醇烯醇治疗。两者都有改善，一直被淘欧己烯醇。其他四名患者已经接受过西尔瑙。慢性肺病的三个孩子在整个24小时内不再依赖于氧气。所有患者在治疗开始时均在世纪III类和IV级，并且存在显着的改善（p = 0.001）（图1）。没有恶化，分数换档指出11的改进。
11名老年患者在治疗前后进行了6分钟的步行测试，10名患者在治疗后有所改善。11名儿童的距离平均增加了128.2米(20-300米)(表3，图1)。80%的平均百分比改善显著(p = 0.002)。20名儿童中除1名儿童外，其余儿童接受波生坦治疗后体重均增加，平均增加14.25%。治疗前10例儿童年龄和性别体重低于正常，其余在2个标准差内;这些关系没有随着治疗而改变(配对)t检验p = 0.38)。临床反应仅通过太小而不能进行6分钟步行测试的儿童的体重来判断。9名儿童的体重平均增加了17.5% (p = 0.01)。大龄儿童运动表现的改善和幼龄儿童体重的增加都与基线PVR无关。
总之，所有继发性PH患儿在治疗开始时均出现恶化，经波生坦治疗后WHO分级明显改善。此外，老年组在6分钟步行测试中有显著改善，而年轻组体重显著增加。患有心脏或肺部疾病的患者数量太少，不允许进行亚组分析。
讨论
这种观察性研究报告了我们对患有波斯坦的严重症状PAH治疗40名儿童的经验是令人鼓舞的。将该药作为第一线治疗给25名儿童，另外15人对其现有治疗进行恶化。六个孩子没有保持培养洲治疗的改善，另一种特定的治疗得到了另一种特异性治疗方法。有或没有额外的治疗方法，20名患有IPAH 19的儿童实现稳定性和临床效益，20名患有患有临床改善的客观证据的20名儿童。所有患者的药物都是良好的耐受性，包括患有艾森梅曼综合症的患者。本研究的主要限制是对较少的儿童治疗，对患有继发pH的儿童疾病的结果进行分析。
令人鼓舞的是，考虑到这种疾病可怕的预后，20名IPAH患儿取得了稳定，甚至有一些改善。3.13在本研究中，治疗开始时的平均PVR高于先前波生坦成人试验中报道的基线耐药性。10，14发现5岁以下儿童的耐药性与5岁以上儿童一样高，表明这种疾病在很小的时候就具有侵袭性，并支持了某些患者从出生起就具有高耐药性的论点。然而，在治疗后，我们发现10名年龄较大的儿童在6分钟内行走的平均距离并没有随着时间的推移而减少，而年龄较小的儿童的体重也没有减少;事实上，两者都有所增加。心电图和超声心动图检查结果也没有进一步恶化。在11名接受波生坦作为一线治疗的儿童中，5名接受波生坦单药治疗仍然良好。在最近的一项大型成人研究中，85%的世卫III级和IV级患者接受波生坦单药治疗1年后仍然存活且状态良好。15我们的其他5例患者最初改善，平均4个月后恶化，并持续改善后静脉注射依前列醇。我们注意到孩子们的情况可能会突然恶化，而且是出乎意料的，我们对他们都进行了密切的监控。反应的可变性可能反映了治疗开始时的疾病状态和疾病进展的不同速度。这项小型研究的结果与一项对169名患者进行的成人研究的结果相似，在该研究中，将波生坦作为一线治疗，随后根据提示添加其他特殊治疗的患者，Kaplan-Meier估计的1年生存率为96%。15
7名IPAH患儿在服用被认为足够剂量的依前列醇后病情恶化，而给予波生坦后病情有所改善。儿童耐受且确实需要比成人更大剂量的依前列醇，但是，由于成人的积极向上可导致高输出性心力衰竭，我们试图在我们的儿科患者中避免这一并发症。16药代动力学相互作用不太可能，因为两种药物具有不同的代谢和排泄途径，波生坦的药代动力学不受依前列醇治疗的影响。12，17，18一个患者PVR为5.6单位2在低剂量依前列醇的长期治疗期间，如以前报道的那样，被取消了药物。19，20.
因此，95%的IPAH患儿接受波生坦治疗是有益的，但60%的患者需要联合依前列醇治疗。如果从一开始就同时给药，可能会取得更好的结果，特别是当我们治疗儿童时，在这些儿童中，即使在正常儿童中，肺血管也在迅速重塑。在最近一项持续16周的小型成人研究中，接受两种治疗的患者往往有更大的临床和血流动力学好处，但这种趋势没有达到显著性。21
在患有六分钟步行试验中反映的世卫组织阶级，运动能力的血栓儿童产生了重大改进，体重增加。八个先天性心脏病的儿童在技术上成功的心内修复。心脏修复后的肺血管疾病的加速度得到很好的认可，并且本研究中的儿童迅速恶化，直至开始与波丝顿治疗。鉴于肺血管病理学的相似性，为其提供与IPAH的儿童提供相同的治疗是合乎逻辑的。一个孩子已经被蛋前醇治疗，已知在此类患者中达到临床和血液动力学改善，但直到他也用博斯坦治疗，才会恶化。3.4名儿童患有艾森曼格尔综合征，经治疗后显示临床改善的证据，没有出现如全身动脉压或动脉血氧饱和度下降等有害影响。六分钟步行测试显示，三个足够大的孩子的步行距离有了改善，就像Gatzoulis最近报道的10个患有艾森曼格综合症的成年人的步行距离一样等．22三种严重症状的儿童患有慢性肺病和三个患有结缔组织病的儿童也具有肺纤维化。在六孢子四个儿童中有四个儿童治疗后，在世卫组织课堂上有有益的转变，它们的氧气需求减少，并且脱掉了海普罗斯烯醇的一个具有全身硬化的孩子。艾滋病毒的患者最初改善了蕨类植物治疗，但它变得有必要加入氯己烯醇。两种药物都有艾滋病毒的成年人有效。23，24在发现波生坦降低西地那非的血浆浓度之前，4名儿童接受了西地那非和波生坦。25
在评估对波生坦的反应时，需要考虑到儿童特有的几个问题。在大多数成年人的波生坦试验中，6分钟步行试验所反映的波生坦运动能力被作为主要终点，但其使用明显受到年龄的限制。它已被证明在儿童中是可靠的，以前也被发现在7岁及以上的PH值儿童中是可靠的。20，26，27生活质量评估也不是成年人的直接，反映了对孩子感觉的间接评估。我们发现重量是特别有用的是幼儿的反应和良好的指标。在本研究中，心电图和超声心动图都有助于我们没有发现心脏表现恶化的证据，但他们没有指示波斯坦坦如何改善绩效，如果有的话。
结论
在本研究中，波生坦稳定并改善了IPAH儿童的临床状况，尽管60%的患者需要静脉注射依前列醇进行联合治疗。重大利益实现与应用波生坦作为单一疗法在一群孩子有严重二次博士需要更大规模的研究来建立标准选择最合适的治疗的第一线治疗儿童和是否给应用波生坦和epoprostenol儿童发病治疗有利于获得最大的早期效益。
致谢
作者非常真诚地感谢所有英国儿科心脏病专家和儿科医生，他们作为英国儿童肺动脉高压服务的一部分，推荐并帮助照顾这些儿童。他们还感谢西蒙·吉布斯博士对手稿的有益评论。
参考文献
脚注
2005年10月10日首次在线出版
竞争利益声明:S G Haworth教授是Actelion制药公司的顾问。A A Hislop博士从同一家公司获得了一些财政支持，S Maiya博士和Yvette Flynn因参加同一家公司的科学会议而获得了报销。
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