姑息性波茨分流术治疗药物难治性肺动脉高压儿童:来自前24例患者的最新数据gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

目标gydF4y2Ba

姑息性Potts分流已被建议用于系统上性肺动脉高压(PAH)儿童。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

我们进行了一项回顾性多中心研究，以评估Potts分流术后的短期和长期结果。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

从2003年到2014年，24名儿童因药物难治性PAH接受了Potts分流术[19例手术，中位年龄:7.7岁(1.5-17岁)，中位体重:19.5公斤(10.2-47公斤)和5例经导管，中位年龄:8.1岁(2.3-9.7岁)，中位体重:22公斤(12.5-31公斤)]。这是首次在人类中，我们对一例静脉注射环丙烯醇治疗的系统下多环芳烃(PAH)患儿进行了单向瓣膜Potts吻合，该患儿反复经历中央线感染。6例患者(25.0%，均来自手术组)发生严重术后并发症，包括3例与心排血量低相关的早期死亡(12.5%)。中位随访(FU) 2.1年(范围，3个月至14.3年，7例患者≥8年)后，21例幸存者世界卫生组织(WHO)功能等级显著改善，均为WHO功能等级1或2 (gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05);术中无晕厥;无明显右心室衰竭;平均6分钟步行距离由年龄和性别调整值的42.3±10.0%提高到81.2±9.7% (gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001)，所有患者的BNP/NT-proBNP水平正常;所有接受三联疗法作为potts吻合术前治疗的患者都获得了静脉停用epoprostol。最后，所有的生存者都达到了正常的生长曲线。下肢动脉氧饱和度梯度在末次FU时持续(94.7±3.6% vs 81.6±5.1%);gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001)。1例患者在Potts分流术后6年需要双肺移植。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

姑息性波茨分流术可延长生存时间，并可显著、持久地改善严重、药物难治性多环芳烃儿童的功能能力。Potts分流术可被认为是治疗严重、药物难治性多环肺动脉高压儿童的第一步手术或介入步骤，如果需要，为进一步的肺移植打开大门。gydF4y2Ba

介绍gydF4y2Ba

特发性肺动脉高压(IPAH)可出现在从婴儿到成年的任何年龄，并仍然是一种进行性致命疾病[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba］．在大多数儿童中，由于非特异性症状，IPAH通常在晚期被诊断，预后较差[gydF4y2Ba2 - 6gydF4y2Ba］．艾森门格尔综合征患者的预期寿命明显优于IPAH患者[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba］．为了将严重的、药物难治性的儿童IPAH转化为Eisenmenger生理学，我们建议进行Potts分流术，即从左肺动脉到降主动脉的直接并排吻合术[gydF4y2Ba8gydF4y2Ba］．我们随后报道了延长生存时间和功能能力持续改善的有希望的结果，将姑息性Potts分流器定位为系统上IPAH重症儿童的肺或心肺移植的新外科选择[gydF4y2Ba9gydF4y2Ba］．这项手术技术的良好结果启发了我们和其他人尝试用介入性方法在左肺动脉和降主动脉之间建立连接，为严重IPAH的治疗打开了新希望和新策略[gydF4y2Ba10 - 14gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

我们在此报告前24例接受手术或经导管Potts转道治疗药物难治性IPAH的患者的临床结果。gydF4y2Ba

材料与方法gydF4y2Ba

在三个三级儿科心脏外科中心(Marie Lannelongue医院、Necker医院和Bambino Gesu儿童医院)进行了一项回顾性多中心研究。所有15岁以下因药物难治性多环芳烃而行Potts分流术的患者均纳入研究。各机构的伦理委员会批准了本研究，所有家长或法定监护人都对研究纳入给予了知情同意。2003年至2014年间，24名儿童因药物难治性IPAH接受了Potts分流术(19例手术，5例经导管)。收集的数据特别关注临床数据[世界卫生组织(WHO)功能等级、晕厥史、明显的右室衰竭临床体征、有条件时的上、下肢氧饱和度和6分钟步行距离(6MWD)]、生物学数据[BNP或n端脑利钠肽前体(NT-proBNP)]、超声心动图数据、围手术期特征和末次随访(FU)的结局。6MWD值与根据年龄和性别调整的正常值进行比较[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba］．儿童接受支持性治疗，包括利尿剂、口服抗凝剂和吸氧治疗。从2003年到2007年，特定的多环芳烃治疗包括口服内皮素受体拮抗剂和5型磷酸二酯酶抑制剂，皮下或静脉前列腺素，根据基线时的临床状况和FU期间的恶化事件，作为顺序附加治疗或前期联合治疗。自2007年以来，只有接受波生坦、西地那非和静脉注射epoprostol或皮下曲前列汀三种组合治疗的患者才考虑进行外科Potts分流，只有一名7岁的儿童除外，该儿童来自另一个没有epoprostol的国家，在手术时只接受口服波生坦和西地那非的组合治疗。5例系统上IPAH患者行经导管Potts分流术，置入限制性动脉导管或导管未闭(PDA)。在仅接受多环芳烃口服药物治疗的儿童临床恶化时应用此程序。17例患者行右心导管置管，所有患者对急性血管反应性测试无反应。另外7例患者在Potts术前未行右心导管置管，原因是其临床快速恶化(WHO功能等级IV)，在计划Potts分流时，其血流动力学状况非常不稳定。我们已经详细描述了在以前的报道中使用的外科和经导管技术[gydF4y2Ba9gydF4y2Ba，gydF4y2Ba10gydF4y2Ba］．随访包括身体检查和经胸超声心动图，由转诊的儿科心脏病专家每3个月完成一次，并在三所参与的高等院校之一至少每年进行一次。在Potts分流术后没有系统地进行心导管插管。gydF4y2Ba

统计分析gydF4y2Ba

使用PASW统计软件(SPSS, Inc.)进行分析。芝加哥，伊利诺伊州，美国)。分类变量被描述为数字和百分比。对连续变量进行正态性检验gydF4y2BaχgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba正态分布的变量用均数±标准差(SD)表示，非正态分布的变量用中位数(min-max)表示。gydF4y2BaPgydF4y2Ba-值< 0.05被认为有统计学意义。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

Preprocedural注意事项gydF4y2Ba

24名儿童(19名手术，5名经导管，男女性比= 0.5)接受了Potts分流术以缓解药物难治性多环芳烃。PAH的中位年龄为3.8岁(4个月至15岁)。在PAH诊断后，Potts分流术的中位延迟为1.4年(3个月至13.9年)。在手术时，除了接受了经皮Potts分流术的儿童外，大多数儿童均处于who功能IV级，平均6MWD为42.3±10.0%，与年龄和性别调整后的正常值相比，71.4%的儿童BNP > 500 ng/ml或NT-proBNP > 1000 pg/ml升高。术前PAH治疗为波生坦、西地那非和静脉注射依泊前列酚三联治疗4例，波生坦、西地那非和皮下曲前列酚三联治疗7例，波生坦和依泊前列醇三联治疗4例，波生坦和西地那非联合治疗5例，波生坦单药治疗2例，西地那非单药治疗2例。gydF4y2Ba

程序上的注意事项gydF4y2Ba

19例患者行外科Potts分流术，中位年龄为7.7岁(1.5-17岁)，中位体重为19.5公斤(10.2-47公斤)。分流器的平均尺寸为10±3mm。侧夹主动脉时间为10.8±3.3分钟。我们首次在人体中进行了单向瓣膜Potts吻合术(图。gydF4y2Ba1gydF4y2BaA) 1例6岁，21公斤女孩，右心导管插管时发生系统下IPAH(肺动脉压力:81/33/55 mmHg，全身动脉压力:111/44/67 mmHg)，但在接受波生坦、西地那非和静脉内环前列醇三联多环芳烃治疗时，临床症状迅速恶化，中央线出现反复感染和机械并发症。该技术与我们之前在动物模型中评估的技术相似[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba］．聚四氟乙烯(聚四氟乙烯)补丁被插入直到上半部的Potts使用分离的针。术后超声心动图显示有间断的、单向的右至左分流穿过瓣膜Potts(图。gydF4y2Ba1gydF4y2BaB). 5例患者中位年龄为8.1岁(2.3-9.7岁)，中位体重为22公斤(12.5-31公斤)，采用微小限制性PDA支架行经导管Potts分流术。一名患者在第一个支架后的血管造影显示支架与主肺动脉顶部之间有紧密的成角，因此需要部署第二个支架。平均支架导管直径8.3±1.8 mm。gydF4y2Ba

短期结果gydF4y2Ba

术后发生主要并发症6例(25.0%，均为手术组)，主要并发症有:(i) 3例(12.5%)死于心排血量低，1例死于手术室，2例死于术后第11天和第13天，(ii)另一名儿童第3天出现短暂截瘫，(iii)经药物治疗的乳糜胸，(iv)一例严重的气管狭窄，需要多次球囊扩张;(v)一例13岁女孩，术后第2天使用24mm Amplatzer室间隔闭塞器成功经导管封堵继发房间隔缺损，由于心房和动脉水平双右向左分流导致严重上肢动脉氧饱和度降低。在23例存活的患者中，在重症监护室中出现了明显的上下肢动脉氧饱和度梯度(93.5±4.1% vs 70.0±9.3%)。gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001)。gydF4y2Ba

长期的结果gydF4y2Ba

21名幸存者已出院。1例患者在置入PDA 2年后死于严重的RSV感染。其余20例在中位随访2.1年后仍存活(3个月至14.3年，FU≥2年的13例，FU≥8年的7例，无患者因FU而死亡)。19例无死亡或无移植(4例死亡，1例肺移植)的长期幸存者的特点和转归汇总于表中gydF4y2Ba1gydF4y2Ba．所有患者在Potts分流术或PDA支架植入后即刻出现了功能状态的显著改善。这一改善持续到最后一次FU，除了2例(9.5%)在Potts手术后晚期达到WHO功能III级。经年龄和性别调整后的正常儿童的平均6MWD值明显改善(42.3±10.0% vs 81.2±9.7%，gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001)。下肢动脉氧饱和度梯度在末次FU时仍然显著(94.7±3.6% vs 81.6±5.1%)。gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001)。无创血流动力学评估评估了非限制性Potts分流与等系统肺动脉压力、室间隔曲度变平和超声心动图上正常心输出量的保存。晕厥和右心衰症状消失，所有儿童均达到正常生长曲线。在FU期间，一名14岁的女孩在6年前接受了Potts手术，结果良好，随后停止了epoprostol治疗，但由于双肺多处远端动脉瘤性动静脉瘘，反复出现大量咯血，尽管波生坦和西地那非治疗，呼吸困难恶化。随后，她被列入双肺移植(DLTx)名单。在移植手术之前，使用血管内支架移植(Medtronic durant 26 × 100 mm;美敦力公司，明尼阿波利斯，MI, USA)。然后通过翻盖切口使用体外循环进行标准DLTx，术后过程平稳[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba］．这个系列的另一个17岁女孩目前正在等待移植，因为晕厥和右心衰，被列入DLTx。7年前，她接受了波茨分流手术，中期结果良好，并停止了环前列醇治疗。最后一次就诊时，所有长期存活患者均成功脱离静脉注射环前列醇治疗。2例Potts分流术手术时间小于1年的患者仍接受PAH联合皮下曲前列汀三联治疗。14例患者只接受口服药物(11例患者接受波生坦和西地那非的联合治疗，2例患者接受波生坦单药治疗，1例患者接受西地那非单药治疗)，4例患者完全不接受多环芳烃治疗。末次就诊时PAH治疗次数明显减少(2.3±0.7 vs 1.6±0.9，gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05)。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

Potts分流最近被提出作为一种新的替代肺移植或球囊性房间隔造瘘治疗药物难治性肺动脉高压的儿童[gydF4y2Ba9gydF4y2Ba］．然而，这种方法仍处于新兴阶段，关于早期和长期结果的数据很少。我们的研究是接受姑息性波茨分流术的最大连续队列患者。我们的主要发现是，尽管25%的患者出现了严重的早期并发症，但长期结果非常好，生存期延长，功能状态显著改善。gydF4y2Ba

多环芳烃治疗的发展显著改善了受影响儿童的功能能力、生活质量和生存时间[gydF4y2Ba18gydF4y2Ba，gydF4y2Ba19gydF4y2Ba］．然而，功能改善仅在短期内进行评估，儿童生存率较低，接受多环芳烃治疗的儿童5年生存率为71.9% [gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba］．接受治疗的儿童在5岁时免于死亡或肺移植<60% [gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba，支持评估其他治疗方案，包括对在接受最大限度药物治疗时病情恶化的儿童进行手术和介入治疗。直到最近，对于在PAH联合治疗下病情恶化的儿童或出现右心衰或反复晕厥的儿童的替代方案仅限于肺或心肺移植和球囊性房间隔造口术。尽管移植和球囊性房间隔造口术都有一些缺点和中位生存期有限[gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]，在系统上多环芳烃患者的动脉水平上建立从右到左分流的基本原理是实现动脉导管未闭相关Eisenmenger综合征的生理优势，并分享其更好的预后。事实上，艾森门格尔综合征患者的预期寿命明显优于IPAH患者，在单纯潜在心脏病变如PDA的情况下，其长期生存中位数为60年[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba］．此外，与球囊性房间隔造口术相比，Potts分流术在理论上的优势在于可以建立一个永久性的心后右左分流，而不会引起上半身包括大脑和冠状动脉循环在内的动脉氧饱和度降低[gydF4y2Ba8gydF4y2Ba，gydF4y2Ba9gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

在我们的系列中，术后过程仍然是关键时期，25%的患者经历了主要的早期并发症。然而，我们的研究结果证实，在幸存者中立即的临床改善是持久的，并允许逐步停止静脉注射epoprostenol。我们的患者在Potts分流术后6年成功接受了DLTx，这一病例表明，如果需要，即使在Potts分流手术后，肺移植仍然是一种治疗选择[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba］．到目前为止，其他两位作者已经发表了外科波茨分流的病例报告[gydF4y2Ba22gydF4y2Ba，gydF4y2Ba23gydF4y2Ba］．虽然这2例患者没有出现IPAH和结构正常的心脏，但术后功能状态明显改善，提示其他疾病引起的严重PAH患者可通过该方法获益。gydF4y2Ba

在全身性肺动脉压力水平的患者中，创建Potts吻合术有将动脉间右至左分流变成左至右分流的风险，从而导致肺循环容量过载，肺动脉压力增加，出现从全身到肺循环的盗流现象。为了将Potts候选范围扩大到异位或系统下多环芳质ah患者，我们在动物模型中通过单向带瓣Potts吻合术评估IPAH的手术缓解[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba］．用聚四氟乙烯假体贴片在14头猪身上造出单向阀并植入Potts吻合口。本研究清楚地证明，当系统压力再次升高到高于肺动脉的值时，由右向左分流引起的去饱和由吻合口水平的单向阀自动控制，而不会因为吻合口中的瓣膜而导致分流口倒置。这一我们首次成功应用于本系列研究的儿童的新概念，可以帮助伴有运动不耐受的肺动脉高压和下系统或等系统肺动脉压的年轻成人患者。gydF4y2Ba

Potts分流术的良好结果激励我们和其他人尝试通过经皮介入方法在主动脉和左肺动脉之间建立连接。这可以避免严重肺动脉高压患者进行胸骨切开术的风险。一小部分患有多环芳烃的儿童有一个小的PDA。在这些患者中，由于两根大血管之间的现有连接，使得通过支架置入PDA来形成Potts更为方便。gydF4y2Ba10gydF4y2Ba，gydF4y2Ba13gydF4y2Ba］．我们最近发现，在慢性、药物难治性系统上多环芳烃(PAH)患者中，通过支架植入打开微小残余PDA可以有效地对肺回路进行三尖瓣后减压[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba］．从技术上讲，支架直径的选择是在各种参数之间的折衷，包括年龄、体重、“手术”靶直径以及最窄PDA直径。我们选择通过连续气囊充气逐渐增大连接的直径，目的是平衡肺动脉压和主动脉收缩压，维持肺血流量，限制下肢的降饱和度。根据我们的经验，最年轻的患者使用6毫米的支架，最年长的患者使用10毫米的支架。大多数病例使用裸金属支架。大多数应用该技术的患者都不知道这个微小的PDA的存在。该技术的良好结果迫使我们改变处理系统上多环芳烃患者的方法和方案。我们现在对所有系统上多环芳烃患者进行详细的心导管检查，以寻找PDA。即使是很小的PDA也可以通过支架插入来平衡主动脉和肺动脉压力，改善右心室功能。如果没有PDA，该技术将更加复杂和危险。 Some authors have however recently reported the creation of shunt in 4 patients [11gydF4y2Ba］．在透视引导下，他们在所有患者的主动脉与左肺动脉相接处穿刺主动脉，并在两血管之间放置7毫米覆盖支架。4例患者中有3例手术技术上成功。一名患者在手术过程中死于无法控制的血胸。三例成功的手术技术要求很高，1例患者需要第二个伸缩支架来防止支架移位，2例患者发生球囊破裂，其中1例患者出现可检测到的可控出血。gydF4y2Ba

这个初始技术还有很大的改进空间。更好的理解是，首先需要更好地了解主动脉和左肺动脉的关系。有了波茨导管的想法，郭gydF4y2Ba等gydF4y2Ba．［gydF4y2Ba24gydF4y2Ba]最近报道了成人多环芳烃患者两根血管的解剖结构。除了这些解剖学特征外，为了使这项技术更安全，还研究了其他方法。使用射频而不是经间隔针穿透主动脉和肺动脉壁可提高经导管Potts的安全性[gydF4y2Ba12gydF4y2Ba］．一些作者在实验模型中研究了使用磁导管建立连接的方法。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba) [gydF4y2Ba25gydF4y2Ba］．到目前为止，这些方法都没有在人体上进行过试验。尽管关于波茨的发明还有许多问题没有得到解答，但这种方法如今已成为现实。主动脉和左肺动脉之间的空间接近使得使用经导管技术连接成为可能。正在改进使用专用工具的安全性，以使手术过程安全和干预人员的可重复性。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

在将IPAH转化为动脉导管未闭相关的Eisenmenger生理学的尝试中，Potts分流器已被世界各地的多个小组评估，结果非常有希望。术后早期存活的大部分患者生存时间延长，功能状态长期显著改善。然而，这种功能改善是否持久还有待证实，因为我们的一名患者在Potts手术后6年需要DLTx，而另一名患者还在等待名单上。基于这些考虑，为了证实这种经皮入路的早期令人鼓舞的结果并提高其安全性，经导管技术也已被应用并将在不久的将来继续发展。gydF4y2Ba

我们认为Potts分流术可能优于球囊性房间隔造瘘术，因为它能有效地对右心脏进行减压，而不会引起大脑和冠状动脉的氧饱和度降低。根据最新的数据，我们建议将Potts分流术作为治疗严重、药物难治性多环肺动脉高压儿童的首选手术或介入步骤，如果需要，为进一步的肺移植留有余地。gydF4y2Ba

利益冲突:gydF4y2BaDamien Bonnet透露，他与包括Actelion，拜耳先灵，葛兰素史克，礼来，诺华，辉瑞和联合治疗在内的制药公司有关系。除了在涉及这些公司的试验中担任研究者之外，关系还包括咨询服务和科学顾问委员会的成员。马克·亨伯特与包括Actelion、拜耳、葛兰素史克和辉瑞在内的制药公司都有关系。除了在涉及这些公司的试验中担任研究者之外，关系还包括咨询服务和科学顾问委员会的成员。Gérald Simonneau与Actelion、拜耳、GSK和辉瑞等制药公司都有合作关系。除了在涉及这些公司的试验中担任研究者之外，关系还包括咨询服务和科学顾问委员会的成员。gydF4y2Ba

参考文献gydF4y2Ba