摘要
背景治疗结节病的主要原因是降低发病率和死亡风险或提高生活质量。治疗指征因引起症状的表现而异:肺部、心脏、大脑、皮肤或其他表现。虽然糖皮质激素仍然是症状性疾病初始治疗的首选,但长期使用与显著的毒性相关。保留糖皮质激素的替代品是可用的。提出的治疗指南旨在为医生治疗非常异质性结节病的表现提供指导。
方法一个188bet官网地址由临床医生、方法学家和有结节病经验的患者组成的欧洲呼吸学会工作组委员会根据GRADE(建议分级、评估、发展和评估)方法提出了建议。该委员会制定了8个PICO(患者、干预、比较、结果)问题,用于提出具体的循证建议。
结果工作队委员会就7个pico提出了12项建议。其中包括肺部、皮肤、心脏和神经系统疾病以及疲劳的治疗。一个关于小纤维神经病的PICO问题没有足够的证据支持建议。除了建议之外,委员会还提供了在没有足够证据支持建议的情况下如何使用替代疗法的信息。
结论有许多治疗结节病的方法。鉴于疾病的多样性,治疗决定需要评估器官受累、严重发病的风险以及对疾病和治疗的生活质量的影响。
摘要
提出了结节病治疗的循证指南。ERS工作组委员会使用了GRADE方法,并提出了具体建议。治疗患者的一个主要因素是器官功能丧失或生活质量受损的风险。https://bit.ly/3iAERfY
简介
之前关于结节病诊断和治疗的国际声明是由欧洲呼吸学会(ERS)、美国胸科学会(ATS)和世界结节病和其他肉芽肿疾病协会(WASOG)于1999年制定的[188bet官网地址1,2].诊断方法最近已更新[3.].随着时间的推移,对谁、何时以及用什么治疗结节病患者的重点已经发生了转变[4,5].决定谁以及何时治疗个体结节病患者取决于两个主要因素:死亡或器官衰竭的风险以及生活质量(QoL)的损害。约有5%的结节病患者死于此病[4,6- - - - - -8].肺疾病和心脏疾病是结节病最常见的死亡原因[9].大脑、眼睛或肾脏的不可逆器官损伤也可导致严重的疾病[10].最近的研究确定了与肺部疾病死亡风险增加相关的特征,包括肺动脉高压、肺功能下降和肺纤维化[6,11- - - - - -13].对病情较轻但受损的病人进行抗炎治疗可防止病情恶化至不可逆疾病[10].大量结节病患者都遇到与特定器官表现无关的结节病相关疲劳(SAF)和小纤维神经病变(SFN)相关症状[14- - - - - -17],治疗是这些病人的首要任务[18].虽然疲劳很常见,但我们专门研究了严重到需要考虑治疗的疲劳(麻烦的疲劳)。
急诊室成立专责小组委员会,以制订新指引,以标准化方法治疗结节病[19].委员会系统地回顾了肺、皮肤、心脏和神经表现以及SAF和SFN的治疗。已经提出了几个术语来描述结节病患者的临床表型,包括分期(指S计算机辅助设计[20.])、活动性(持续炎症)和急性与慢性(5].大多数被审查的论文没有提供治疗患者的具体标准。除非另有说明,否则我们选择根据症状性疾病的存在提出建议。使用GRADE(建议、评估、发展和评估的分级)标准对每个PICO(患者、干预、比较、结果)问题的具体建议如下表1.委员会发现资料不足,无法就其他机构的参与提出建议。虽然眼部受累的病例相当多,但关于眼结节病治疗的专门研究很少[21- - - - - -24委员会认为目前还不能对此进行研究。有一些研究报道了阿达木单抗用于非传染性葡萄膜炎,包括结节病[25,26].然而,这些研究并没有专门分析眼部结节病。迄今为止,很少有研究专门报道阿达木单抗治疗眼部结节病的有效性[21,23,27].
表2总结结节病治疗中使用的抗炎药物[4,28- - - - - -48].关于剂量、主要毒性和监测的更多细节见补充材料.关于结节病个体化治疗的一般评论见补充材料.我们没有搜索专门评估剂量、监测或比较的研究与任何形式的结节病的另一个治疗时间。一些研究指出,有相当数量的患者在1-2年后停药后出现症状性疾病复发。初步治疗2年后停用糖皮质激素后,报告的疾病复发率为20%至80% [28- - - - - -31].慢性结节病2年后停用甲氨蝶呤治疗与80%的系统治疗重新建立相关[32].对于用英夫利昔单抗治疗晚期结节病的患者,在6-12个月后停止治疗有超过一半的时间与疾病复发有关[33- - - - - -35].这些观察结果表明,患者可能需要修改治疗以避免毒性,每1-2年应重新评估持续成功治疗的必要性[4].
在很大程度上,分析仅限于抗炎治疗。使用药物治疗结节病的并发症,如肺动脉高压和脑积水,没有评估。我们也没有分析移植的结果,特别是肺或心脏移植,这可能是晚期疾病管理的重要组成部分[36- - - - - -38].
方法
该指南是由R. Baughman(美国)和D. Valeyre(法国)领导的ERS工作组制定的。该工作组包括在结节病患者管理方面具有公认专业知识的专家(13名肺科医生和1名血液学家/肿瘤学家),3名ERS方法学家(T. Tonia, B. Nagavci和D. Rigau), 3名临床方法学家(2名普通肺科医生(D. Ouellette和A. Mathioudakis)和1名风湿病学家(P. Korsten),他们也专门研究结节病),以及来自德国、意大利和美国的3名患者代表。
从2017年初开始,指导意见小组举行了四次会议。使用PICO格式共编制了8个临床问题。小组成员将选定的结果评定为不重要、重要或对决策至关重要(表3).这些结果被用作个别PICOs治疗适应症的标记物。对每个问题进行系统的文献综述。由两名结节病专家、一名方法学家和一名患者代表组成的小组被分配处理每个临床问题。团队通过虚拟会议和实体会议讨论这些主题。患者代表是指导委员会的正式成员,代表了三个不同国家的支持团体:德国、意大利和美国。此外,我们还进行了(并发表了)一份大型多语言问卷调查,其中1800多名结节病患者对关键结果的重要性进行了评分[18].
文献检索和系统文献综述
一个由独立中心(美国密歇根州底特律的亨利福特医院)的三名图书馆员组成的团队对系统评价的发展做出了贡献。检索于2017年2月至2017年7月在MEDLINE、Embase和Cochrane系统评价数据库中进行。2018年11月对搜索结果进行了更新。此外,使用相关研究和系统综述进行了补充检索(在PubMed中),以发现主要检索未涵盖的其他潜在相关研究(最新检索:2021年1月)。
图书馆员与临床医生-方法学家联络人(D. Ouellette)合作,为每个临床问题使用MeSH(医学主题标题)术语和关键字设计并运行搜索策略。这项研究仅限于英语语言的研究。该搜索检索到6968条记录。结节病专家审查了搜索的完整性。研究小组根据预先定义的选择标准排除了研究。有些研究需要获得全文以供审查。PRISMA(系统评价和元分析的首选报告项目)[58]每个PICO的详细信息见附录S2补充材料.我们选择了随机对照试验,在缺乏比较观察性研究的情况下,处理每个PICO问题。我们提取了所有纳入研究的设计、合格标准和干预措施、研究参与者的基线特征以及感兴趣的结果的细节。使用Cochrane偏倚风险工具评估随机对照试验和观察性研究的偏倚风险[59]和纽卡斯尔-渥太华量表[60),分别。当有意义时,按照Cochrane建议的方法进行元分析[61]和GRADE合作项目[62].异质性评估采用我2采用随机效应模型进行荟萃分析,以预测临床和方法学异质性[61].未评估发表偏倚,因为没有一项荟萃分析纳入足够数量的研究[61].采用GRADE方法评估证据体的确定性[62].PRISMA流程图指定了每个PICO的主要文章,并且为每个建议显示了证据摘要、决策表的证据和判断摘要(附录中的补充S2)补充材料).在不确定的情况下,通过与ERS方法学家讨论并达成共识来做出决定。证据摘要中列出了所包含的参考文献。
评估证据水平和建议程度
我们采用GRADE方法评估对证据(质量)的置信度和建议的程度[63].在考虑了证据的质量、比较管理方案的理想和不理想后果的平衡、对结果相对重要性的假设、对资源使用的影响以及实施的可接受性和可行性后,建议被分为强建议和有条件建议[63].为每个临床问题生成了调查结果表的证据摘要和决策框架的证据(附录S2)补充材料) [64].该小组制定了临床建议,并首先通过协商一致决定其强度,然后通过投票决定最终建议。按照GRADE方法,强烈建议的措词是“我们建议”,而有条件的建议的措词是“我们建议”。
当小组确定干预的可取后果超过不可取后果时,就会强烈建议进行干预;当小组确定干预的可取后果超过不可取后果时,就会强烈建议不进行干预。强烈建议表明,大多数患者和医疗保健提供者将选择进行或不进行干预。
当小组不确定干预的可取后果超过大多数患者的不可取后果时,提出有条件的干预建议;当不确定存在干预的不可取后果超过大多数患者的可取后果时,提出有条件的反对干预建议。不确定的原因包括证据质量低、理想和不理想效果之间的密切平衡或患者的价值观和偏好。有条件的建议表明,不同的患者和医疗保健提供者可能会对干预措施做出不同的选择。
除了建议之外,还对个别pico进行了具体考虑。这些考虑反映了工作队成员目前的做法,并描述了他们的临床经验。它们在这些指南中用于补充算法,但不打算作为临床实践的建议。为每个pico提供了支持这些评论的数据。对于每个PICO组,都生成了一个算法和一个颜色代码,用于区分强推荐(蓝色)和有条件推荐(橙色和紫色),以及当前实践中没有颜色。此外,我们还增加了关于继续治疗(绿色)或考虑改变治疗(黄色)的评论。所有的建议、评论和算法都经过了整个小组的审查和批准。
披露潜在的利益冲突
委员会成员根据ERS政策披露了所有潜在的利益冲突。有冲突的成员被要求放弃对他们认为有潜在冲突的建议的讨论和投票。利益冲突政策的遵守情况由主席监督。所有成员,包括方法学家和患者代表,都是小组的积极投票成员。
肺结节病
一般考虑
肺结节病患者的治疗指征是:a)由于肺受累性或生活质量下降导致的残疾、生命损失的风险最小化,以及b)糖皮质激素和其他治疗导致的合并症和生活质量下降的风险[65].间质性肺病或肺动脉高压是结节病相关死亡的主要原因[6,13,66,并可能导致终身运动不耐受。在日本,心脏受累比世界其他地方更常见,心脏结节病仍然是导致死亡的主要原因[67].许多患者由于呼吸困难、胸痛、咳嗽,以及各种不适、疲劳和关节痛而遭受不可接受的生活质量下降[4].我们对基于医疗专业知识的高风险疾病患者的治疗决策和以知情患者的意愿为中心的治疗决策进行了重大区分,这意味着治疗的选择、剂量、持续时间和剂量改变,主要是由生活质量下降所驱动的。如前所述,高危肺结节病患者包括强迫肺活量(FVC)和肺一氧化碳扩散能力(DLCO)、中度至重度肺纤维化或毛细血管前肺动脉高压[6,12,13].在现有的安慰剂对照试验中,没有区分将危险最小化和生活质量最大化这两个治疗目标。
就诊时,患者通常进行肺功能检查,测量FVC、1秒用力呼气量(FEV)1),DLCO,胸部x线摄影,对于有临床意义的肺结节病,高分辨率胸部计算机断层扫描(HRCT) [4].在某些情况下,6分钟步行距离(6MWD)可能会因肺部或心脏疾病、肌肉受累或疲劳而缩短[50].经胸超声心动图可用于慢性运动不耐受或怀疑肺动脉高压的患者[68].一般治疗目标是通过高剂量糖皮质激素治疗实现疾病消退或短期疾病稳定(当不可逆时),并确定稳定结节病所需的最低长期糖皮质激素剂量。
治疗机构通常依赖于结构和肺功能的改变。胸部x线摄影和HRCT都提供结构变化的静态图像,而混合正电子发射断层扫描(PET)同时提供肺的结构和功能评估。肺的参与本身不是治疗的指征,但广泛的ILD或肺纤维化会增加呼吸衰竭的长期风险[6,13,66].不断发展的证据表明PET可以帮助干预反应评估[69,70].较高的标准化摄取值水平与治疗后疾病的更快和更好的消退有关[48,71- - - - - -73].由于PET和HRCT是昂贵的,并且与辐射暴露有关,它们应该根据具体情况来考虑。FVC,DLCO,呼吸困难和6MWD的Borg评分可能有助于评估功能变化[74].
PICO 1:肺结节病患者,是否应使用糖皮质激素治疗与没有免疫抑制治疗?
建议
对于未治疗的肺结节病患者,认为其未来死亡或永久残疾的风险较高,我们建议引入糖皮质激素治疗,以改善和/或保留FVC和生活质量。(强烈推荐,证据质量低。)
证据摘要
该小组确定的临床结果包括总体缓解、胸片和肺功能改变以及症状。不幸的是,在已确定的试验中,没有专门研究发病率或死亡率增加的标记物。我们的系统综述确定了1747篇可能相关的文章;全文审查了36篇,并选取了19篇[28,31,75- - - - - -91].在这些试验中,许多我们预先指定的结果没有得到评估。
口服糖皮质激素治疗的总体反应,基于两项涉及134例患者的临床和放射学评估[75,76],发现在短期随访(3-6个月)中,更大比例的患者出现临床改善(风险比2.44,95% CI 1.40-4.25)。在短期内,出现临床恶化的患者也有减少的趋势(风险比0.38,95% CI 0.11-1.31)。在涉及340名患者的三个安慰剂对照试验中[75,77,78],影像学改善有利于糖皮质激素治疗(风险比1.35,95% CI 1.11-1.64),影像学明显恶化的患病率较低(风险比0.39,95% CI 0.18-0.87)。整个组的肺功能没有受到明显影响[75,77,78],但对于初期肺部受累的患者,肺功能明显改善[77,79].没有影像学改善的无症状患者被随机分配接受至少18个月的糖皮质激素治疗或仅在临床恶化时接受糖皮质激素治疗。5年后,治疗组有更好的功能结果[80].需要强调的是,这些数据可能不适用于高风险疾病患者亚组。在整个疾病严重程度范围内的干预措施,包括疾病有限或不活跃的患者,不能为这个重要的亚组提供指导。这尤其适用于在整个队列中未能证明肺功能改善的患者,包括许多轻度或本质上不可逆的疾病患者。具体而言,目前尚无糖皮质激素治疗预防严重肺部疾病肺功能下降疗效的对照评价。
来自其他研究的数据
糖皮质激素治疗通过改善症状和胸片显像明显具有短期疗效,并在某些病例中实现回归或预防进展。目前,没有证据表明这些影响在高风险疾病中减弱。根据两项研究,这些好处似乎是短暂的,因为在停止使用糖皮质激素后,它们不会持续。76,90].糖皮质激素的剂量各不相同,但两项研究发现,每天服用超过20毫克强的松治疗肺部疾病没有额外的益处[81,82].据观察,至少一半开始使用糖皮质激素的患者在2年后仍在接受治疗[28,31,88].目前没有一项研究或积累的临床经验专门评估高风险疾病,或糖皮质激素治疗的稳定疾病是否可能在相同的糖皮质激素剂量下进展。总之,这些数据为高危肺结节病的长期糖皮质激素治疗提供了基础。到目前为止,还没有关于长期治疗收益和治疗诱导的合并症风险之间死亡率平衡的数据。这强调了对不可能从长期治疗中获益的慢性肺纤维化结节病重新评估长期继续使用糖皮质激素的重要性。
治疗后3-6个月缓解,如停止治疗后不持续[76,83,为限制糖皮质激素用于高风险疾病或不可接受的生活质量下降或合并肺部和全身症状的患者提供了坚实的依据。
在三个双盲、安慰剂对照随机试验中,吸入糖皮质激素(与安慰剂)与口服糖皮质激素相比,在症状或肺功能测试方面没有显著的益处[84- - - - - -86].
建议的理由
根据临床医生的判断,或基于临床和放射学评估,全身糖皮质激素给药与总体缓解相关。它还与放射学的改善有关。强烈建议在有死亡风险的有症状的肺部患者使用糖皮质激素,这是基于该研究补充S2中总结的数据补充材料包括一些随机试验[75,76,78- - - - - -80,90- - - - - -92].这一强有力的建议是基于委员会就需要处理的严重情况达成的共识。
对于因肺部疾病导致生活质量恶化的患者,我们建议医生和患者共同决策,并考虑最初的低至中剂量糖皮质激素治疗(5-10毫克/天)[4],并以疗效/副作用平衡为基础进行维持治疗的剂量和持续时间。
对于没有发病或死亡风险,或生活质量没有明显损害的患者,由于不良事件发生率高,工作队通常不提供糖皮质激素治疗。图1总结了这种方法。
未来的研究
目前迫切需要对肺结节病进行准确的危险分层。未满足的需求包括最佳肺功能阈值,结合疾病持续时间和高风险疾病进展的风险评估。目前尚不确定什么时候使用糖皮质激素单药治疗比使用二线或三线药物联合治疗更好。PET在不可逆疾病初步稳定后合理长期治疗中的作用需要在大型队列中进行探索。
需要建立一个数据库来量化糖皮质激素对生活质量下降不可接受的患者的治疗效果,探索低剂量糖皮质激素治疗的疗效和不良反应,并评估由患者选择驱动的最佳剂量和持续时间。
另一个需要更好研究的领域包括糖皮质激素的初始剂量应该多高,保持这个剂量多长时间,以及如何逐渐减少。
PICO 2:对于肺结节病患者,应该加用免疫抑制治疗还是继续单独使用糖皮质激素治疗?
建议
建议1:对于有症状的肺结节病患者,认为未来因结节病死亡或永久性残疾的风险较高,且已接受糖皮质激素治疗,并有持续疾病或糖皮质激素不可接受的副作用,我们建议添加甲氨蝶呤以改善和/或保持FVC和生活质量。(有条件推荐,证据质量很低。)
建议2:对于已接受糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗且病情持续的有症状的肺结节病患者,认为其未来死亡或永久性残疾的风险较高,我们建议加用英夫利昔单抗来改善和/或保留FVC和生活质量。(有条件推荐,证据质量低。)
证据摘要
研究人群包括接受糖皮质激素和/或其他免疫抑制剂治疗的慢性症状性肺结节病患者。系统文献综述确定了1319篇潜在相关文章;全文审查了41篇,选出了6篇[93- - - - - -98].我们确定了6种有充分报道的药物:英夫利昔单抗、戈利单抗、乌斯特金单抗、己酮木碱、环孢素A和甲氨蝶呤。如证据决策表所示(附录S2)补充材料),大多数我们预先选择的结果都没有在临床研究或试验中进行评估。对接受糖皮质激素治疗的患者进行了一些随机对照干预研究。与强的松相比,英夫利昔单抗显著改善了FVC,这是两项治疗慢性呼吸道症状的III期随机试验的主要终点。然而,植被覆盖度的绝对变化很小。次要终点包括胸部成像和生活质量评估[94,96].
在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中,甲氨蝶呤并没有显示出明显的FVC改善,尽管在第二个6个月里,强的松显著减少,体重增加较低[93].其他开放标签的前瞻性和回顾性试验发现甲氨蝶呤具有类固醇保留作用,并与改善肺功能有关[45,99,One hundred.].
不建议使用环孢素A, golimumab或ustekinumab,因为随机试验显示与安慰剂相比没有任何益处[95,98].这些药物应该根据具体情况来考虑。
来自其他研究的数据
硫唑嘌呤与甲氨蝶呤对肺结节病同样有效[45,101].来氟米特和霉酚酸酯也有效[44,46,102].在一项随机试验中,氯喹对肺结节病有轻度疗效[103].在一个中心的回顾性研究中,氯喹的疗效低于皮肤结节病[104].阿达木单抗在一项前瞻性、开放标签试验中被发现对肺部疾病有效[47]和一个小型回顾系列[105].
一些研究支持使用利妥昔单抗[106].一项小型无对照观察性研究发现CLEAR(同时使用左氧氟沙星、乙胺丁醇、阿奇霉素和利福平)方案有效[107],但最近报道的一项双盲安慰剂对照试验发现,与安慰剂相比,反应率没有差异[108].委员会认为目前的数据不支持CLEAR的治疗建议。两项回顾性研究发现,储存库促肾上腺皮质激素注射液具有类固醇保留作用[109,110]和一项前瞻性研究[48].然而,这种药物目前相当昂贵,其作用机制尚不清楚[111].在小型回顾性系列中,有报道对JAK抑制剂有反应,抗白介素-6治疗有益处[112,113].当其他疗法无效或不能耐受时,工作队成员将根据具体情况考虑这些药物。
推荐理由
在有死亡风险的症状性肺部患者中有条件推荐甲氨蝶呤的证据基础在附录S2中总结补充材料包括一项随机试验[93].有条件推荐英夫利昔单抗治疗对其他免疫抑制剂(包括糖皮质激素)无反应的症状性慢性肺结节病,是基于两项临床试验总结的补充材料[94,96].该委员会不能对其他药物提出建议。支持使用某些药物的数据在附录S2的证据决策表中提供补充材料.图1总结委员会大多数成员使用的方法。
未来的研究
需要进一步的研究来评估利妥昔单抗、库促肾上腺皮质激素注射液、抗肿瘤坏死因子(TNF)生物仿制药和其他免疫抑制剂的疗效、安全性和成本效益。此外,抗纤维化药物如尼达尼布和吡非尼酮的作用还有待进一步研究[114].需要验证更新的终点,包括PET和QoL的变化。
皮肤结节病
一般考虑
皮肤结节病是一种罕见的皮肤病,但发生在高达30%的结节病患者身上,皮肤表现往往是最初的症状[115,116].皮肤结节病可表现为各种非特异性临床病变,包括丘疹、斑块和结节,但也不常见为白癜风、溃疡、脱发或皮下结节[117,118].慢性皮肤结节病特异性病变,如腓肠狼疮,可造成美容负担,偶尔有症状,难以治疗[56,119,120].皮肤结节病的治疗通常限于重要的美容病变[121].皮肤结节病的治疗决定通常以毁损的影响和其他器官受累性的程度为指导,并受合并症的限制,这些合并症增加了药物毒性的风险。
最近,两种特定的仪器在不止一项试验中被用于测量对治疗的反应[56,57].结节病活动性和严重程度指数(SASI)提供了皮肤病不同方面的量表,包括红斑、硬结和脱屑[56].这两种仪器都已用于评估皮肤结节病治疗的疗效[120,122- - - - - -124].配对照片的比较也被用于[120,122].特定结节病的生活质量工具,国王结节病问卷[55]及结节病评估工具[54],两者都包含皮肤模块,在未来的试验中应该被证明是有用的,可以评估治疗后生活质量的变化。
pico3:皮肤结节病患者,是否应使用糖皮质激素治疗与没有免疫抑制治疗?
建议
对于皮肤结节病和局部治疗无法控制的重要美容活动性皮损患者,我们建议考虑口服糖皮质激素以减少皮损。(有条件推荐,证据质量很低。)
证据摘要
这个问题最初是为了研究用糖皮质激素治疗的肺外结节病患者与没有治疗。当系统的文献回顾显示这一人群是该领域优势研究的焦点时,研究范围缩小到研究皮肤结节病患者。该小组认为重要的临床结果包括临床缓解和腹膜狼疮缓解。
我们系统的文献综述确定了1032篇潜在相关的文章;全文审查了33篇,选出了7篇[120,125- - - - - -130].如所见,证据决策表在补遗S2中补充材料在我们研究的试验中,大多数我们预先选择的结果都没有得到评估。评估的两个结果是临床缓解和狼疮的缓解,如作者所报道的。
在这个领域没有随机试验。我们选择了6项关于不同类型病变和定位的皮肤结节病的回顾性观察队列研究,所有这些研究至少研究了20例患者[125- - - - - -130].使用全身糖皮质激素治疗与多达三分之二的患者的改善或缓解有关。通常,预期的效果受限于治疗时间,糖皮质激素逐渐减少后复发并不罕见,需要额外的免疫抑制治疗。对于白疮患者,一项对54例患者的回顾性研究显示,仅20%的患者接受全身糖皮质激素单独治疗后完全或接近完全缓解,50%的患者有一定改善,但需要平均每日服用强的松16 mg [120].本研究采用了治疗前后病变的评估照片,但评估是回顾性的,并且在治疗期间的不同时间获得了照片。
来自其他研究的数据
外用糖皮质激素通常被认为对轻度或中度延伸的有限皮肤病变有益。然而,关于其功效的证据很少。在一项对20名接受局部治疗(包括病灶内给药)的患者的研究中,只有5名患者完全缓解,其余患者部分缓解[125].氯倍他索或丙酸盐倍他索已特别用于局限性和离散性丘疹和斑块[131,132].病灶内注射曲安奈德可能比外用制剂更有效[133].局部或病灶内糖皮质激素不适用于广泛病变的病例[134].
推荐理由
有条件的建议糖皮质激素用于美容重要的皮肤病变是基于少数回顾性研究,这些研究报告了病变的解决。短期反应很常见。没有足够的证据来推荐外用糖皮质激素。虽然医生对糖皮质激素的使用感到满意,但长期不良反应的风险必须始终加以考虑。
实现的考虑
虽然口服糖皮质激素是有效的,但长期使用与大量的副作用有关。应尽可能考虑使用保留类固醇的替代品,特别是慢性病变,如狼疮。
PICO 4:对于皮肤结节病患者,当糖皮质激素治疗无效时,是否应该加用其他免疫抑制治疗?
建议
对于已使用糖皮质激素和/或其他免疫抑制剂治疗的皮肤结节病患者,并持续存在重要的美容活动性皮肤病,我们建议与不进行额外治疗相比,添加英夫利昔单抗以减少皮肤病变。(有条件推荐,证据质量低。)
证据摘要
这个问题最初是为了研究接受免疫抑制治疗的肺外结节病患者与接受糖皮质激素治疗的患者的比较。当系统的文献回顾显示这一人群是该领域优势研究的焦点时,研究范围缩小到研究皮肤结节病患者。小组认为重要的临床结果包括评估皮肤病变的有效指标(SASI评分[56,57])及生活质量指标(简表36 (SF-36)物理成分摘要及SF-36 [136])。
我们系统的文献综述确定了980篇可能相关的文章。全文审查了91篇文章。我们确定了5项前瞻性对照研究,对皮肤结节病患者进行随机免疫抑制剂或持续糖皮质激素治疗,这些研究具有可提取的定量数据[95,124,137- - - - - -139].我们确定了两项前瞻性随机对照研究,比较了英夫利昔单抗与糖皮质激素治疗皮肤结节病的使用,并提供了与我们选择的结果相关的数据[124,138].Baughmanet al。[124]表明,与单独使用糖皮质激素相比,英夫利昔单抗治疗患者SASI脱屑指数有统计学意义上的改善。在另一项研究中,使用肺外器官严重程度工具(ePOST)评估个别器官受累[138].ePOST工具可用于对每个器官的广泛评估,但不适用于皮肤受累。
来自其他研究的数据
两项使用英夫利昔单抗以外的靶向TNF药物的随机试验未能显示治疗皮肤结节病的益处。一个是golimumab [95]另一种是沙利度胺[137].后一项研究使用了不同的终点,而不是先前的沙利度胺治疗皮肤结节病的阳性开放标记试验[140].阿达木单抗(也是一种抗TNF的单克隆抗体)也在一项双盲安慰剂对照试验中进行了研究,并被发现对慢性皮肤结节病比安慰剂更有效[139].由于只有定性数据,所以本研究没有进行抽象分析。阿达木单抗的临床疗效有待进一步研究。
皮肤结节病的其他治疗方法尚未在前瞻性、随机对照研究中研究过。有一项使用氯喹治疗结节病的开放标签前瞻性试验[141].对氯喹的阳性反应已被其他病例系列证实,其中许多病例包括羟氯喹而不是氯喹[104,125,142].甲氨蝶呤已被报道在成人和儿童的几个系列皮肤病治疗中有效[99,143- - - - - -145].已有一项使用阿普咪司特治疗结节病的开放标签前瞻性试验[122].对premilast的阳性反应尚未得到病例系列或其他临床试验的证实。目前还没有专门用于皮肤结节病的硫唑嘌呤、来氟米特或霉酚酸酯的临床系列报道。据报道,这些药物对慢性结节病有效[44- - - - - -46,102].然而,这些药物都没有在皮肤结节病中被专门研究过,所以我们无法就它们的使用提出建议。
我们确定了另一项研究,该研究检查了CLEAR方案而不是免疫抑制剂,并将其与安慰剂比较,以治疗皮肤结节病患者[123].意向治疗和方案分析均显示CLEAR治疗在SASI评分上有统计学意义上的改善。CLEAR试验是在一个中心进行的单盲研究,尚未得到证实。然而,随后的一项大型双盲、安慰剂对照试验发现,CLEAR治疗肺部疾病没有证据表明该方案的有效性[108].委员会不认为目前的数据支持治疗建议。
实现注意事项
使用英夫利昔单抗的障碍包括治疗费用、肠外给药设施的可用性和潜在的不良反应。有些患者可能希望避免使用需要肠外给药的药物。
未来的研究
皮肤是一个容易评估、重新取样和活检的器官。这使得它成为评估结节病新疗法的有用靶点。重要的是要显示皮肤的变化是否反映了其他器官的参与。
心脏结节病
一般考虑
在未入选的患者中,2-5%的患者表现为明显的心脏受累[146].然而,尸检研究和磁共振成像(MRI)对慢性结节病患者的系统评估表明,25-30%的慢性结节病可能与此有关[147,148].心脏结节病的表现包括房室传导阻滞、His-Purkinje系统传导阻滞、室性及室上性心律失常、心肌病[149].表4列出在不同队列中表明心脏事件风险较高的变量,并应考虑作为决定是否治疗心脏结节病的因素[150- - - - - -159].对于心脏结节病的治疗已经提出了具体的建议,主要是心律失常的治疗[160- - - - - -162].
PICO 5:对于临床相关的心脏结节病患者,应联合糖皮质激素或不联合其他免疫抑制剂与不使用免疫抑制?
建议
对于有功能性心脏异常证据的患者,包括心脏传导阻滞、心律失常或心肌病,我们建议使用糖皮质激素(联合或不联合其他免疫抑制剂)。(强烈推荐,证据质量很低。)
证据摘要
对于该PICO,临床结果包括:改善、恶化/进展(由多项发现和临床判断定义)、心脏PET改变、心脏MRI改变、心律失常、生活质量和毒性[155,163- - - - - -165].我们系统的文献综述确定了996篇可能相关的文章;全文审查了33篇,选择了17篇[67,150,153,155,157,158,166- - - - - -176].数据包括回顾性研究,专门检查糖皮质激素治疗的效果与没有将糖皮质激素治疗作为各种心脏结局的协变量预测因子的治疗和相关性研究。没有一项研究专门评估糖皮质激素治疗的效果,前瞻性地或系统地招募患者,并具有足够的严谨性来直接比较结果;所有研究均存在显著的导通风险偏倚或其他未测量的混杂因素。然而,现有数据表明,重要心脏复合终点的风险降低了,风险比在0.33至0.78之间。许多终点事件是由适当的除颤器或抗心律失常治疗引起的,这些治疗被推断(但未被证实)相当于预防心源性猝死。尽管如此,大部分研究评估的结果被认为可能对受影响的患者至关重要。
来自其他研究的数据
心脏传导阻滞通常是心脏受累的早期迹象,它可能是糖皮质激素最有可能产生反应的表现[167,177].免疫抑制治疗的最佳剂量和持续时间尚不清楚。回顾性分析提示泼尼松龙剂量高于0.5 mg·kg−1是否比起始剂量0.5 mg·kg更有效−1[178].同样,尚不清楚脉冲静脉注射甲基强的松龙是否有用,以及应该考虑为谁使用[179].一些数据表明,更早开始使用糖皮质激素会带来更好的心脏结果[165].同样,一项回顾性病例对照研究发现,无论临床改善如何,治疗开始后停用糖皮质激素与更糟糕的结局相关[180].
糖皮质激素可导致严重的发病率[181];因此,应考虑及早开始使用保留类固醇的药物[4].然而,对于心脏结节病,支持保留类固醇药物的证据很差,并受上述所有偏见的影响。最常描述的类固醇保留剂为甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、来氟米特和环磷酰胺[154,155,182].在大多数研究中,使用类固醇保留药物治疗的患者并没有比使用糖皮质激素单药治疗的患者有更好的结果,但一项单中心回顾性研究比较了甲氨蝶呤与强的松的添加与单用强的松治疗5年后射血分数和脑钠肽改善[164].抗tnf抗体可用于难治性疾病[183,184].
建议的理由
支持心脏结节病治疗方法的证据水平非常低,现有研究中存在多种潜在的混杂因素和固有的偏见[149,185].许多支持使用糖皮质激素的数据是间接的,来源于相关研究,其中糖皮质激素治疗是其他预后预测因素中的协变量[185].同样,在现有的研究中,对糖皮质激素治疗的适应症或被治疗者的特征的描述也很少与未经治疗的病人。心脏结节病死亡的风险很高,尤其是左心室功能减退的人[153].由于糖皮质激素治疗与左室射血的改善有关[155,165],专责小组成员认为,心脏结节病的危险性有利于糖皮质激素治疗临床相关的心脏结节病[5,186].没有足够的证据对其他免疫抑制剂提出建议,但工作组成员仍然考虑这样的治疗,以尽量减少糖皮质激素的毒性。图3概述大部分专责小组成员所使用的方法。
神经系统疾病
一般考虑
结节病可以影响神经系统的任何部分。5-20%的结节病患者会出现症状性神经结节病[146,188,189].虽然大多数结节病死亡是由肺部疾病引起的,但神经结节病是一个重要的死亡原因,而且神经结节病死亡的年龄较轻[190- - - - - -192].神经结节病可累及颅神经、脑、轻脑膜和周围神经。症状性神经结节病的临床表现往往对结节病患者的生活质量有显著的不良影响,包括面神经麻痹、视神经炎、无菌性脑膜炎、中枢神经系统肉芽肿性肿块病变的严重后遗症、脑积水及脑病/精神病[191,193].
PICO 6:神经结节病患者,是否应采用免疫抑制治疗与没有免疫抑制治疗?
建议
建议1:对于临床上有显著神经结节病的患者,我们建议使用糖皮质激素治疗。(强烈推荐,证据质量很低。)
建议2:对于已经使用糖皮质激素治疗且病情持续的神经结节病患者,我们建议加用甲氨蝶呤。(有条件推荐,证据质量很低。)
建议3:对于已经用糖皮质激素和二线药物(甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯)治疗且疾病持续的神经结节病患者,我们建议加用英夫利昔单抗。(有条件推荐,证据质量很低。)
证据摘要
评估的临床结果包括:改善、恶化/进展(由几个发现和临床判断定义)、生活质量和毒性。我们系统的文献综述确定了1305篇可能相关的文章;对56篇文献全文进行了回顾,并从中选取了4篇[35,191,194,195].
234例神经结节病的回顾性分析[191]发现,尽管与不治疗相比,单独使用糖皮质激素治疗显著降低了结节病的总体复发率(危险比0.59,95% CI 0.39-0.90;p=0.01),神经结节病复发率无明显影响(危险比0.68,95% CI 0.38-1.23;p = 0.2)。在该队列中,除糖皮质激素外,还发现其他药物可显著降低神经结节病的复发率(见以下数据部分),且这些药物大多与糖皮质激素联合使用;这表明糖皮质激素可能有助于防止这些病例中的神经结节病复发。在对1088例神经结节病患者的荟萃分析中[194], 539例(81%)患者中有434例(81%)接受糖皮质激素作为一线治疗,227例(71%,95% CI 65-77%)仅接受糖皮质激素的患者中有161例(71%,95% CI 65-77%)报告了良好的结果。我们认为,这些数据虽然有限,但支持使用糖皮质激素作为神经结节病的一线治疗。
Joubertet al。[191]表明英夫利昔单抗可显著降低结节病总复发率(危险比0.31,95% CI 0.11-0.82;p=0.02),但未显示神经结节病复发率降低有统计学意义(危险比0.16,95% CI 0.02 - 1.24;p > 0.05)。一项回顾性报告显示66例采用英夫利昔单抗治疗方案的神经结节病患者有良好的神经影像学和功能预后[35].
来自其他研究的数据
神经结节病的治疗报告包括二线药物甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和霉酚酸酯以及抗疟药物和环孢素a。当糖皮质激素无效或减量后复发时,通常会在糖皮质激素治疗中加入这些药物。这些药物可与糖皮质激素同时使用,作为神经结节病初始治疗的一部分。这些药物的证据也很少,甲氨蝶呤可能是个例外。196].某机构的一项分析发现,甲氨蝶呤在神经结节病的复发率上有统计学意义的降低(危险比0.47,95% CI 0.25-0.87;p=0.02)和羟氯喹(危险比0.37,95% CI 0.15-0.92;p=0.03),而非硫唑嘌呤(危险比1.88,95% CI 0.69-5.14;p=0.22)或霉酚酸酯(风险比0.58,95% CI 0.25-1.34;(p = 0.20)191].在前面描述的元分析中[194], 539例(27%)神经结节病患者中有144例(27%)开始使用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和羟氯喹治疗。85例患者中有47例(55%,95% CI 45-66%)接受了这些药物治疗,未改用三线治疗。对40例接受甲氨蝶呤(n=32)和/或霉酚酸酯(n=14)作为治疗方案一部分的神经结节病患者进行了回顾性分析[195].服用甲氨蝶呤的患者的年复发率明显低于服用霉酚酸酯的患者(0.2与每年复发0.6次;P =0.058),甲氨蝶呤组的中位复发时间也较长(28与11个月;p = 0.049)。总结现有的关于使用非生物制剂治疗神经结节病的数据,有限的数据支持使用甲氨蝶呤。虽然其他药物的证据很少,但没有足够的证据表明这些药物对神经结节病无效。在甲氨蝶呤之后,我们会考虑硫唑嘌呤、霉酚酸酯或羟氯喹。虽然氯喹和环孢素A也可以被认为是神经结节病的潜在二线药物,但其副作用情况表明,应优先使用其他非生物药物。我们只知道两个病例报告表明阿达木单抗有利于神经结节病的治疗[197,198].支持环磷酰胺治疗神经结节病的证据质量较低。在一项研究中[191],与未治疗患者相比,静脉注射环磷酰胺可显著降低神经结节病的复发率(危险比0.26,95% CI 0.11-0.59;p = 0.001)。此外,在一个回顾系列中[196,199],环磷酰胺被发现有益于对糖皮质激素和甲氨蝶呤难治的神经结节病。尽管环磷酰胺对神经结节病的治疗有潜在疗效,但基于这些药物的副作用,我们认为英夫利昔单抗甚至阿达木单抗更受青睐。
未来的研究
英夫利昔单抗治疗神经结节病的有效性有待进一步的研究证实。研究是否需要高剂量糖皮质激素联合英夫利昔单抗作为晚期神经结节病的初始治疗可能有助于减轻糖皮质激素毒性的负担。这些研究需要标准化的结果测量。鉴于神经结节病的相对罕见性,多中心研究将最有可能是必需的。此外,神经结节病可能无法接受统一的治疗决定,但可能需要不同的治疗方法,这取决于病变的位置和严重程度(中枢、外周或脊柱)。
乏力
一般考虑
疲劳是结节病的一个非常常见的症状(高达90%的患者报告),与较低的生活质量密切相关[201,202].它并不总是与结节病引起的器官受累有关,甚至在活动性肉芽肿炎症明显缓解后仍可持续多年[203].在诊断SAF之前,必须排除其他引起疲劳的原因[15].这些疾病包括糖尿病、甲状腺功能障碍、神经内分泌障碍、精神障碍(特别是抑郁症)、阻塞性睡眠呼吸暂停、SFN、维生素D缺乏(特别是1,25-二羟基胆钙化醇低)、心力衰竭和神经系统疾病。此外,研究表明医生和患者对SAF的评估不太一致,突出了在临床试验和临床实践中使用患者报告的结果测量来评估干预措施的效果的重要性[204].
PICO 7:结节病相关性疲劳患者,是否应使用免疫抑制剂、神经兴奋剂、运动或其他治疗方法与没有治疗疲劳的方法?
建议
建议1:对于有麻烦性疲劳的结节病患者,我们建议进行肺康复计划和/或吸气肌力量训练6-12周以改善疲劳。(有条件推荐,证据质量低。)
建议2:对于与疾病活动无关的结节病患者,在考虑了肺锻炼或康复计划后,我们建议使用d-哌甲酯或阿莫达非尼8周,以测试其对疲劳和耐受性的影响。(有条件推荐,证据质量低。)
证据摘要
我们对疲劳和结节病相关的文章进行了系统的文献综述,确定了165篇潜在的相关文章;全文审查了27篇文章,选出了5篇[205- - - - - -209].其中一种是当时还没有的实验性干预(西比肽)[209].对其余四篇文章进行了审查。
其中两项干预包括物理治疗师干预的随机对照试验。研究6周吸气肌训练,治疗组6分钟行走试验(6MWT)、Borg呼吸困难量表、最大吸气和呼气压、疲劳严重程度量表均有明显改善[208].第二项随机对照试验测试了为期12周的结构化锻炼计划的效果[207].对以下结果有显著影响:6MWT、Borg呼吸困难量表、改良医学研究委员会呼吸困难量表、最大吸气力、腿部力量、动脉局部氧压、疲劳严重程度量表和圣乔治呼吸问卷。
两项随机对照试验也对神经刺激剂的药物干预进行了评估。盐酸哌醋二甲酯(d哌醋甲酯(d哩/))在一项随机交叉试验中给予10名慢性疾病治疗功能评估-疲劳(FACIT-F)评分中位数(范围)为16(4-37)和疲劳评估量表(FAS)为38(22-44)的患者[205].8周后疲劳的改善d-MPH组为36%,与癌症化疗相关疲劳患者的改善相似[210].在该研究中,药物和安慰剂之间的毒性没有差异。另一项随机对照试验研究了armodafinil每天150 mg,持续4周,然后每天250 mg,持续4周[206].通过FAS和FACIT-F评分来衡量,这导致了疲劳的改善。仅对15例患者进行了研究。一位病人因为焦虑而退出。哌甲酯和阿莫达非尼的不良反应在其他患者群体中已知,包括成瘾、失眠、焦虑和心动过速[211].
来自其他研究的数据
其他观察性研究表明,运动训练或康复计划对SAF和其他与生活质量降低相关的参数有积极影响[212- - - - - -214].一项研究表明,参与肺部康复的人在疲劳和6MWD方面都有所改善[215].在我们的系统文献综述之后,最近发表的一项随机试验发现,康复可以改善疲劳[216].该方案可与其他药物干预相比较[217].最近的一项随机对照试验也表明,使用低剂量糖皮质激素已被证明可缓解SAF,特别是在持续炎症的情况下[218,但该委员会认为没有足够的证据对低剂量糖皮质激素提出建议。
推荐理由
SAF治疗的有条件建议均由一项前瞻性试验支持。在物理治疗干预的情况下,一项研究使用了虚假的控制程序,另一项研究比较了选择不参加结构化训练的患者。药物干预均采用双盲、安慰剂对照、交叉设计进行研究。然而,研究对象数量有限。SAF的评估和管理方法显示在图5.
未来的研究
需要进一步的研究来证实吸气肌训练的效果,这在一项研究中已被注意到,并审查关于体育训练的建议对成本、资源和医疗公平的影响。还应探讨长期影响,特别是在训练或系统康复方案结束后如何最好地保持改善。
需要进一步的研究来证实其作用和毒性d在两项单中心研究中已注意到-MPH和armodafinil,并审查该建议对成本、资源和医疗公平的影响。长期使用的影响d-MPH和armodafinil应该探索。
Small-fibre神经病变
一般考虑
除特发性病例外,SFN还与各种潜在疾病有关。SFN是一种非肉芽肿性疾病,其特点是神经病变症状和自主神经异常,这是由于薄髓鞘和无髓鞘神经纤维的损失。约有40-60%的结节病患者发生,在白种人和女性中更为常见[17,219- - - - - -223].症状可能包括感觉异常、异常痛、麻木、疼痛综合征、胃肠动力障碍、出汗、直立障碍、心悸和任何其他与自主神经功能障碍相关的症状。SFN筛查清单是一个经过验证的21项自我管理工具,可用于筛查结节病患者中存在的SFN相关症状[16,224].目前还没有诊断SFN的黄金标准。典型症状和无大纤维受累是必需的。一旦怀疑,可通过专门检查,如表皮内神经纤维密度的皮肤活检、角膜共聚焦显微镜评估的神经纤维密度、定量舒缩运动轴突反射试验(QSART)和热阈值测试,来证实诊断[220- - - - - -223].由于临床医生缺乏认识,SFN的诊断可能被严重低估[16,201].SFN的治疗包括针对该病症的特异性药物,如静脉注射免疫球蛋白(IVIg)和抗tnf治疗以及对神经病症状的支持性护理[17,225].
PICO 8:对于伴有小纤维神经病变的结节病患者,应开免疫抑制剂或静脉注射免疫球蛋白与没有治疗吗?
由于缺乏足够的证据,没有对这个PICO问题提出建议。
证据摘要
我们系统的文献综述确定了427篇可能相关的文章;审查了其中九篇的全文,并选定了四篇。其中三种药物涉及西比肽[209,226,227],一种促红细胞生成素类似物,目前还不能用于临床。另一项是来自一个中心的大型回顾性综述,评估IVIg和/或抗tnf单克隆抗体治疗[17].目前还没有有效的、广泛可用的终点来评估SFN治疗结节病患者的效果[16,219,221].在本分析中评估的临床结果包括:疼痛测量、SFN测量(QSART)、皮肤活检、SFN量表、认知量表和共聚焦显微镜。我们无法确定足够的治疗证据,以保证对任何市售药物的建议。
来自其他研究的数据
SFN的治疗取决于基础疾病,如果确定。即使病因已查明并得到充分治疗,症状也往往使人丧失能力,难以缓解,导致高发病率和生活质量下降[219].通常情况下,只有症状缓解的抱怨才能实现。神经性疼痛指南改编自针对sfn相关疼痛的其他原因开发的治疗方案[219,222].对于SFN的特异性治疗反应的评估结果尚无共识。迄今为止,研究评估了自主神经症状、纤维神经病变症状和相关疼痛的改善,以及角膜中小纤维的数量[209,226,227].然而,这些并没有常规应用,也没有在回顾性报告中使用[17,228,229].
一项大型观察性研究发现,75%的患者从单独或联合抗tnf单克隆抗体治疗的IVIg给药方案中获得症状获益。给药方案与慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病的给药方案相似[17].共有79例患者接受IVIg单独治疗或抗tnf单克隆抗体治疗,并评估[17,228].由于缺乏评估治疗反应的明确标准、患者选择偏倚、伴随治疗方案的差异以及缺乏安慰剂组,数据受到限制。因此,关于IVIg有用性的结论目前还处于初步阶段。尽管如此,观察到相当一部分患者在开始治疗的几个月内症状和功能有中度到显著改善[228].IVIg有效性的假定机制尚不清楚,但可能与免疫调节作用有关[230].
TNF可能是中央和外周炎症级联反应的直接触发因素,这些反应被认为会引起神经病变,以及结节病本身[231].单克隆抗tnf拮抗剂英夫利昔单抗和阿达木单抗已在两组共计115例患者的回顾性队列中进行评估[17,232].这些报告表明,sfn相关症状可能对TNF抑制有反应,尽管从现有数据很难确定影响的大小。GG启动子变体与较少旺盛的TNF转录相关,也与治疗患者的更好预后相关[232].
西比肽,以前被称为ARA-290,是一种天然修复受体激动剂,具有抗炎和神经保护特性[233- - - - - -235].西比奈肽尚未被批准用于任何适应症,因此它不是本指南中正式推荐的对象。更重要的是,它目前还没有商用。然而,西比肽是迄今为止研究最广泛和最有效的治疗结节病相关SFN的药物。在三项随机、安慰剂对照、双盲研究中,它已被证明能在短时间内降低症状评分并改善角膜神经纤维健康标志物[209,226,227].有趣的是,这些神经性益处与6MWD的增加相关,强调了SFN的重要功能后果[209,227,234].
未来的研究
西比肽、IVIg、抗tnf抗体等干预措施对结节病和SFN患者的安全性和临床有效性有待进一步研究。开发和临床验证准确的生物标志物和/或临床评分,以评估治疗反应。
讨论
结节病的治疗具有挑战性。临床医生必须记住,不要专注于单一的表现,而是要在最初和随着时间的推移观察各种表现[146,236,237].这种疾病的结局是多变的。一些患者有非常好的结果,从不需要治疗[238].不到10%的病人死亡,大多死于晚期肺病[6,13,66].对于许多患者来说,抗炎治疗的反应很容易看出。然而,如果过早停止治疗,疾病复发是很常见的,至少四分之一的患者需要治疗2年以上[28,30.,31].这些治疗指南主要涉及“结节病修饰治疗”,并没有就补充氧气、植入式心脏装置或器官移植等有用的治疗方法提出具体建议。
这种结果的分歧导致了谁应该或不应该接受治疗的困惑。在这些指南中,我们建议患者接受死亡和/或永久性残疾(危险)风险的治疗,或改善生活质量[65,239].这一概念在临床实践中已被广泛接受[4].然而,治疗的有效性,特别是改善生活质量的证据相对薄弱。最近,已经开发了两种结节病特异性的生活质量仪器[54,55].治疗对这些仪器的影响已被报道[48,95,240].然而,我们仍然需要更多的信息才能确信治疗对生活质量的影响。
大多数关于有症状结节病治疗的研究都集中在肺部疾病[40].然而,一些研究评估了皮肤、心脏和神经系统疾病等其他表现。这些非肺部研究有助于回答本报告中的几个pico。然而,没有足够的信息来评估其他肺外疾病(如肝脏、骨骼或眼部疾病)的治疗。SAF和SFN的症状已得到证实[15,222,241];然而,这一领域的大多数研究规模较小,通常来自单个中心[17,205,206,215,227].
该报告有几个局限性。所有作者都认为还有很多工作要做:1)治疗适应症仍然不清楚,主要是基于个案分析;2)对治疗反应的测量仍然太不均匀;3)临床试验可能提供更多信息[136];4)单一终点如FVC或胸部成像可能不可靠,评估生理学、放射学、生活质量和类固醇保留的综合评分可能更有效[242].
总之,我们不认为这些指南是结节病管理的最终决定。通过对文献的系统回顾,工作组委员会确定了有足够信息的领域,可以根据目前的证据和我们的临床经验提出明智的建议。与此同时,还确定了对这一主题缺乏研究或不足以提出建议的领域。我们预计,随着获得更多信息,在未来5年内将需要对该指南进行更新。
补充材料
补充材料
请注意:补充材料不是编辑部编辑的,上传时是作者提供的。
补充1:个体化治疗erj - 04079 - 2020。Supplement_1
补充2:所有pico的证据摘要和决策表证据erj - 04079 - 2020。Supplement_2
可共享的PDF
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
由欧洲呼吸学会(ERS)发布的指南纳入了对当时最新研究的全面和系188bet官网地址统的文献综述中获得的数据。鼓励卫生专业人员在临床实践中考虑这些指南。然而,本指南发布的建议可能并不适用于所有情况。卫生专业人员的个人责任是咨询其他相关信息来源,根据每个患者的健康状况作出适当和准确的决定,并在适当和/或必要时与该患者和患者的护理人员协商,并在处方时核实适用于药物和器械的规则和条例。
本文件由ERS执行委员会于2021年5月27日、ERN-LUNG于2021年6月7日和WASOG于2021年5月27日批准。
利益冲突:R.P. Baughman报告了吉利德、基因泰克、拜耳、aTyr和Bellephron的资助,诺华的资助和个人咨询费,Methial的个人咨询费,Mallinckrodt的资助和咨询和讲座的个人费用,勃林格殷格翰的资助和讲座的个人费用,在提交的工作之外。
利益冲突:D. Valeyre报告了在勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)和罗氏(Roche)咨询委员会工作以外的个人费用。
利益冲突:P. Korsten报告了来自葛兰素史克的资助和个人费用,来自艾伯维、辉瑞、Chugai、诺华制药、赛诺菲-安万特、礼来和吉利德的个人费用,在提交的工作之外。
利益冲突:A.G. Mathioudakis报告勃林格殷格翰的拨款,在提交的工作之外。
利益冲突:W.A. Wuyts没有什么可透露的。
利益冲突:A. Wells报告了在研究进行期间为勃林格殷格翰和罗氏的讲座和顾问委员会工作提供的个人费用。
利益冲突:P.罗托利没有什么可透露的。
利益冲突:h·努涅斯没有什么可透露的。
利益冲突:E.E. Lower报告了吉利德、基因泰克、拜耳和aTYR的资助,以及诺华的资助和个人咨询费,这些都在提交的工作之外。
利益冲突:M.A.贾德森的研究机构得到了马利克罗德的资助。
利益冲突:D. Israël-Biet没有什么可披露的。
利益冲突:j·c·格鲁特斯没什么可透露的。
利益冲突:M. Drent没有什么可透露的。
利益冲突:D.A. Culver报告来自aTyr, Mallinckrodt, Boehringer Ingelheim和结节病研究基金会的资助和个人费用,来自Roche的个人费用,在提交的工作之外。
利益冲突:F. Bonella报告个人费用和来自勃林格殷格翰、罗氏、加拉帕戈斯群岛、BMS和萨瓦拉制药的非经济支持,在提交的工作之外。
利益冲突:K. Antoniou没什么可透露的。
利益冲突:F.马托内没有什么可透露的。
利益冲突:B. Quadder没有什么可透露的。
利益冲突:斯皮策没有什么可透露的。
利益冲突:B. Nagavci作为ERS方法学家。
利益冲突:T. Tonia是一名ERS方法学家。
利益冲突:D. Rigau是一名ERS方法学家。
利益冲突:D.R. Oullette报告了PCORI(美国联邦以患者为中心的结果研究所)和赛诺菲在提交工作之外的资助;并为静脉血栓栓塞性疾病提供了专家见证工作。
Alexander G. Mathioudakis得到ERS指导方法奖学金(MTF 2015-1)和国家卫生研究所曼彻斯特生物医学研究中心(NIHR Manchester BRC)的支持。
- 收到了2020年11月4日。
- 接受2021年5月4日。
- 版权所有©作者2021。有关复制权利和权限,请联系权限在}{ersnet.org
参考文献
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