文摘
介绍Sarcoidosis-associated肺动脉高压(伟人)与降低生存只有研究。国际注册伟人(ReSAPH)建立了长期随访结节病并发症的丰富我们的知识。这个分析的目的是阐明减少transplant-free生存伟人患者的相关因素。
方法ReSAPH包含前瞻性收集的结果伟人患者自注册入学的时间。信息分析包括对心脏catheterisation数据,肺功能测试,胸部x线摄影,竹荚鱼阶段,6分钟步行距离(6随钻测量),等等。Cox回归模型用于识别transplant-free生存的独立预测指标。
结果215例患者随访的数据意味着±sd2.5±1.9年可用于分析。在159年前毛细管的病人,Kaplan-Meier-adjusted 1 -, transplant-free 3 -和5年生存率为89.2%,分别为71.7%和62.0%。Kaplan-Meier-adjusted 1 - 3年期和5年期transplant-free生存事件组为83.5%,70.3%和58.3%,分别和流行组为94.7%,分别为72.2%和66.3%。减少患者的肺一氧化碳扩散能力(DLCO)(< 35%)和6随钻测量< 300年前毛细管的队列已经明显恶化transplant-free生存。减少6用力呼气量(FEV随钻测量和保存1)/用力肺活量(FVC)比被确定为独立危险因素降低transplant-free前毛细管的群体的生存。
结论减少DLCOpred(< 35%)和6随钻测量(< 300)注册报名的时候是与减少transplant-free生存在整个前毛细管的队列。保存FEV1/ FVC比率被确认为一个独立的危险因素恶化的结果。
文摘
6分钟步行试验的距离减少,减少扩散能力与降低sarcoidosis-associated肺动脉高压患者的生存期http://bit.ly/2UQfWJh
介绍
结节病是一种多系统疾病流行世界各地(1,2]。参与肺结节病看似不变,多达95%的病人展现某种形式的肺病的一生。Sarcoidosis-associated肺动脉高压(伟人)是一种与重要的相关并发症的发病率和死亡率增加3]。
从2010年到2013年,结节病的发病率报道美国介于7.6和8.4之间每100000患者被保险人预计每100 000 60.0∼患病率(4]。伟人的报道患病率在6%和20%之间休息和锻炼(43%3,5- - - - - -9),以75%的利率在肺移植(列4]。
伟人是归类为5组肺动脉高压(10,11]。尽管伟人更频繁地发生在患者纤维化疾病,它被描述在那些没有实质参与(12]。除了纤维变形实质纤维化肺脉管系统的其他因素可能与肺血管的肉芽肿改变发现动脉和静脉。此外,肺外的因素如外在机械压缩大型肺动脉肺门淋巴结病或fibrosing纵隔炎可能扮演一个角色,以及它们相关的并发症,包括阻塞性睡眠呼吸暂停症、肝病和心脏衰竭(13]。
因为伟人是相对少见,最可行的方法来进一步探索这个之前被低估了实体是通过前瞻性登记的《盗梦空间》。因此,观察国际注册结节病相关肺动脉高压(ReSAPH)成立前瞻性地收集患者的数据事件和普遍的伟人。我们之前报道的基线特征ReSAPH人口(14),现在提供一个分析的结果病人的前毛细管的子集。
材料和方法
患者诊断为结节病基于美国胸科学会/欧洲呼吸学会(人)/世界结节病和其他肉芽肿疾病协会的标准(188bet官网地址15),至少有一个后续的数据访问和血液动力学的肺动脉高压的诊断是参加一个11-centre观察注册表(14),2011年10月启动。所有的病人都要求至少有一个正确的心脏catheterisation (RHC)展示一个平均肺动脉压(肺动脉平均)≥25 mmHg,依照2015年欧洲心脏病学会/人指南定义[10]。事件病例定义为肺动脉高压的诊断1年之内进入注册表,而历史上流行病例诊断一年多前。所有信息被记录在一个安全的基于web的电子数据库(搬运工)16]。当地的机构审查委员会批准了之前进入任何病人到数据库中。作者使用了闪光灯(加强流行病学的观察性研究)的报告清单在准备这份报告(17]。
对于每一个事件的病人,第一个RHC确定肺动脉高压是用于诊断和计算transplant-free生存。对于普遍的患者,存活时间是计算时间从注册表项。例如,一个普遍的病人确诊前1年注册表项从诊断和随访5年存活时间left-truncated 1和right-censored每年4(48个月)。RHC值记录包括的意思是右心房压力(RAP)、肺动脉平均收缩压(sPAP)和舒张压(dPAP)肺动脉压力,以及肺毛细血管楔压(PCWP)和热稀释法心输出量。Pre-capillary伟人被定义为一个肺动脉平均≥25毫米汞柱的PCWP≤15毫米汞柱(10]。计算肺血管阻力(条文)计算肺动脉平均−PCWP /心输出量。
人口统计数据收集包括年龄、性别、种族和结节病的持续时间。当可用时,最近的胸片时进入研究回顾和举行18)招收人员。竹荚鱼分期不是中央裁决。生理研究记录包括用力肺活量(FVC)、用力呼气量在1 s (FEV1),FEV1/ FVC比、次呼吸的肺一氧化碳扩散能力(DLCO6分钟步行试验的距离)和(6)随钻测量(15,19,20.]。调查人员被要求记录历史和当前使用的肺动脉高压治疗,但没有给出任何方向对治疗的选择。治疗期间没有捕捉到。人口在肺动脉高血压的患者(PAH)治疗进行比较。预定义的分割点6随钻测量,DLCO为他们的协会、肺动脉平均和植物品种权检查transplant-free生存(21- - - - - -23]。
参与临床中心辛辛那提大学医学中心(美国辛辛那提,哦),克利夫兰诊所(克利夫兰,哦),Inova费尔法克斯医院(美国弗吉尼亚州瀑布教堂),阿拉巴马大学(美国亚拉巴马州伯明翰市),天普大学(费城,宾夕法尼亚州,美国),南加州大学(美国洛杉矶CA),犹他大学(美国犹他盐湖城),梅奥诊所(美国罗切斯特、锰),伊拉斯姆斯大学医学中心(鹿特丹,荷兰),基督医院(辛辛那提,哦),皇家主管布朗普顿医院地铁站(英国伦敦)和沙特国王大学(利雅得,沙特阿拉伯)。
统计分析
统计分析了使用占据11.0(美国占据Corp .,大学城,TX),和SAS(版本9.4;美国NC卡里)。数据意味着±sd或n(%),在适当的地方。差异比较采用t检验、卡方测试确切概率法或Mann-Whitney-Wilcoxon rank-sum测试,是合适的。生存时间之日起计算的第一个识别RHC事件病人和伟人的日期对普遍病人诊断。kaplan meier方法用来估计结果的累积概率,使用生存率较和群体间的差异比较。单变量Cox比例风险模型被用来评估基线协变量和全因死亡率之间的联系(表现为风险比(人力资源)和95%置信区间)。单变量参数被认为包含在多变量模型中,p < 0.10。对于最后的多元模型,被认为具有统计显著性p < 0.05。预计共线条件(即。sPAP dPAP,肺动脉平均),假定值最低的那些被认为最显著和包含在多变量模型。kaplan meier分析是用来评估的差异累积生存。移植患者被认为是right-censored时移植。所有统计测试涉及组比较双尾,被认为具有统计显著性p值< 0.05。
结果
描述前毛细管的基线数据的队列
有215名病人在六年时间内(最后一次入境日期2017年9月12日)(图1)。大多数病人(159(73.9%)215)前毛细管的肺动脉高压,60%的病人登记来自美国,24%来自西欧和16%来自沙特阿拉伯。参与中心的名单中包含在材料和方法部分。整体前毛细管的队列的平均年龄(称为“前毛细管的队列”从现在起)为56.9±10.6年有72.3%的女性,56%的非裔美国人,31.4%的白人的平均持续时间之间的时间初始结节病的诊断和伟人12.6±11.8年(表1)。125例(78.6%)患者射线竹荚鱼暂存的文档(表2)。
148年全面血液动力学的概要文件是可用的(93.1%)的患者(11例病人的心输出量记录的)(表1)。队列的平均肺动脉平均36.9±9.2毫米汞柱(图2一个),平均PCWP 9.3±3.2 mmHg和平均心输出量5.4±1.7 L·分钟−1。植物品种权的平均值为5.9±3.4木单位(吴)(图2 b),而平均TPR为7.8±3.9。
集团FVC的平均值为62.4±19.7%预测的意思DLCOpred 40.0±15.9%。气流阻塞(FEV1/ FVC < 70%)被发现在58例(36.5%)的159个病人(表1)。患者功能有限,平均6随钻测量为302.6±119.3米(表2),没有相关性肺动脉平均和6随钻测量(r =−0.11, p < 0.187) (图3)。122(76.7%)的患者sarcoidosis-specific治疗研究入口的时候,而PAH-specific治疗是在115年报道的(72.3%)的患者(表3)。
事件的比较与流行前毛细管的子组在基线
人口之间的类似事件(n = 81, 50.9%)和流行组(n = 78, 49.1%),除了比赛,更高比例的非裔美国人在后者(65.4%与46.9%)(表1)。流行组的平均时间从伟人诊断进入注册表是60.4±46.5个月,平均时间从最近RHC并注册到注册表是15.2±9.7个月。事件组的平均时间从伟人诊断到注册中心注册为3.7±6.1个月。肺功能测试证明了类似的限制;然而,这一事件队列FEV障碍物较少1/ FVC比率(75.2±16.1与66.6±16.2,p = 0.001),和更高的意思DLCO(12.1±13.3更易·分钟1·毫米汞柱1与6.8±4.6更易·分钟1·毫米汞柱1,p = 0.003)。肺动脉高压组间相似的严重性,尽管sPAP稍高的数值普遍队列(56.2±14.1毫米汞柱与60.2±15.7毫米汞柱,p = 0.0939)。流行组更容易接受PAH-specific治疗和接受低剂量的强的松。
Transplant-free生存分析前毛细管的队列
41例(25.8%)患者死亡和9个(5.7%)被移植。总的来说,Kaplan-Meier-adjusted 1 - 3 transplant-free -和5年生存率为89.2%,分别为71.7%和62.0%。事件子群,Kaplan-Meier-adjusted 1 -, transplant-free 3 -和5年生存率为83.5%,70.3%和58.3%。普遍的子群,Kaplan-Meier-adjusted 1 -, transplant-free 3 -和5年生存率为94.7%,分别为72.2%和66.3%。两者之间没有差别在transplant-free生存组(p < 0.202) (图4)。
前毛细管的队列,transplant-free生存并不是与任何人口特征,包括年龄、性别或种族。实质的存在也不是评价胸片和乳腺纤维囊性疾病相关的结果。严重肺动脉高压(定义为肺动脉平均≥35毫米汞柱),条文中值≥4.4吴没有预测更糟的结果。然而,严重的气体传输损伤(DLCO< 35% pred)和6随钻测量< 300米的强预测因子transplant-free存活率降低(p = 0.015, p < 0.001,分别)(图5)。在普遍的人群中,随钻测量6 < 300被发现能够预测transplant-free存活率降低(p < 0.009) (图6)。事件队列,严重的气体传输损伤和随钻测量< 300米的强预测因子减少transplant-free生存(分别p < 0.037和p < 0.002) (图6 b)。当肺动脉高压的最新定义11)是应用于群体,排除患者20植物品种权吴< 3并没有改变上述关联(图不提供)。PAH-specific药物的使用报名时在这项研究不是transplant-free生存与改善;然而,患者接受PAH-specific似乎更严重的伟人,较低DLCO百分比和更高的说唱,sPAP、肺动脉平均和植物品种权(表4)。
单变量预测transplant-free前毛细管的群体的生存
Transplant-free生存密切相关的是高6随钻测量(HR 0.95, 95%可信区间0.92 - -0.97;p = 0.001)、年龄(HR 1.05, 95%可信区间1.05 - -1.08;p = 0.009)DLCO(HR 0.97, 95%可信区间0.94 - -0.99;p = 0.012) (表5)。倾向于统计学意义唯一的血流动力学参数,通过单变量分析与transplant-free生存sPAP (HR 1.02, 95%可信区间1.00 - -1.04;p = 0.051), FEV较低1/ FVC比率(HR 1.02, 95%可信区间1.00 - -1.05;p = 0.061)。数据事件和流行团体提出了表5。
多变量预测transplant-free前毛细管的群体的生存
最后一个多变量Cox比例风险模型创建的独立预测结果从每个域描述。统计上显著的参数与单变量风险比率的假定值< 0.10被认为包含在模型中。预计共线条件,如血流动力学参数,变量假定值最低的是包含在最终的模型。在最后的多元模型,FEV1/ FVC (HR 1.05, 95%可信区间1.06 - -1.10;p = 0.019)和6随钻测量(HR 0.94, 95%可信区间0.89 - -0.99;p = 0.003)保持独立预测结果(表6)。
讨论
伟人的患病率和影响最近只有感激。由于伟人的发病率相对较低,之前报道大多起源于只有回顾性研究[3,5,6,9,11,21- - - - - -30.]。为了解决这个问题,我们建立了一个多中心国际观察注册表来捕获人口、治疗和结果伟人的地理和种族多元化的人口。人口特征的第一个178年伟人病人已报告之前(14]。本文进一步建立出版,是迄今为止最大的报告描述的结果患者伟人。
多个肺动脉高压的研究已经证明,发展是伴随着更高的死亡率在结节病1,3,5,11,25]。在这个报告中,整个队列的结果是类似先前描述(22,31日- - - - - -33),3年transplant-free∼71%的生存。没有任何人口死亡率和参数之间的联系。早些时候的研究表明,肺动脉高压的存在与第四阶段实质疾病的患病率更高(30.]。在这个注册表,竹荚鱼分期评估在胸片没有中央裁决。与随后的固有局限性,79%的伟人成像可用于竹荚鱼分期的病人,有65.6%的第四阶段的疾病。只有2%的病人在第一阶段疾病,这表明缺乏肺透明成像是一个相当敏感的测试没有伟人。
虽然许多因素与生存相关在单变量分析中,只有FEV1/ FVC比率和6随钻测量了多变量分析成为独立的审查与结果分析队列。证明协会FEV较低1/ FVC等改进的结果是第一个描述。一项研究[30.]表明阻塞性肺量测定的生理和伟人之间没有相关性。我们推测,伟人的证据梗阻患者可能代表一个子集与主要呼吸道参与可能更少的可能性为连续的血管疾病,从而预示一个更好的结果。另一种解释可能是减少肺合规FEV患者高1/ FVC比率。
没有发表的指南治疗伟人。有限的证据支持治疗伟人散发主要来自只有和/或回顾性研究[27,33- - - - - -39]。如前所述在这个队列,美国不太可能使用多环芳烃的中心疗法比非美国中心(14]。大多数病人(∼72%)在治疗,类似于一个法国最近登记处,几乎所有受试者接受标示外药物(6]。PAH-specific疗法的使用报名时到相关的研究似乎并未改善transplant-free生存在这个研究。然而,治疗没有记录的长度,这可能影响结果。此外,治疗患者在基线似乎更严重的伟人,可能暗示没有治疗结果会更糟糕。似是而非,提供者可能感觉更合理的治疗更严重的伟人标示外PAH患者治疗,从而反映出一个明显的“标准”,发展基于专家意见只有一个安慰剂对照试验(39]。
在先前发表的法国注册,注册严重影响患者血液动力学,3 - 5年生存率分别为74%和55%,分别为(8]。这些发现非常类似于我们,尽管我们的人口代表一个更多样化的群体,包括事件和普遍的子组。正如预期的那样,患者普遍人群较长transplant-free生存。解释这可能是双重的:生存偏差普遍人群由于浓缩与子群不太严重的情况下,更换模具的时间偏差普遍进一步沿着疾病。注册表的目的是获取尽可能多的这一罕见的并发症患者的结节病;因此,作者认为研究设计是合理的。
在多环芳烃,它通常是反映右心室衰竭的变量,如心脏指数和右心房压力,关联最密切的结果(39]。ReSAPH队列已经相对保存血液动力学反映保存完好的右心室功能,只有19%的病人有右心房压力> 10毫米汞柱,而只有28%的人心脏指数< 2.5 L·分钟−1·米−2。在目前的分析,严重肺动脉高压,以肺动脉平均PVR,并不证明与较差的预后相关。注册中心招募更多的病人,我们计划re-analyse数据。一个可能的解释明显缺乏协会可能严重偏差;具体来说,只包括患者肺动脉平均≥25毫米汞柱在注册表中,不允许更大范围的肺动脉平均价值可能温和任何可能的关联。此外,三分之二的患者多环芳烃疗法可能会进一步影响任何关联的结果。有趣的是,法国的数据库,更与PAH患者治疗疗法,也未能证明任何血流动力学参数和生存之间的关联(8]。
大多数病人在我们组服用强的松治疗。与抗炎药物治疗并没有证明一致的利益在伟人,虽然已报告20 - 30%的反应率在小系列(33]。此外,这些研究包括四期患者乳腺纤维囊性疾病,代表大多数ReSAPH患者人群。使用类固醇治疗并没有带来更好的结果ReSAPH和法国(8)注册。
在结节病,肺动脉高压的存在与减少6随钻测量(5,9,30.]。在这个分析,6随钻测量是迄今为止最强的预测死亡率,在主群普遍和事件子组。本协会提供支持6随钻测量的使用功能和潜在的修改代理端点为将来的临床试验在伟人。尽管一些介入对多环芳烃的研究治疗患者的伟人未能显示6响应随钻测量治疗(35,38),还有其他研究证明其效用作为治疗效果的反应代理(27,37]。
总之,这项研究是迄今为止最大的注册事件和患者普遍前毛细管的伟人。尽管这种分析注册表数据固有的局限性包括一些缺失的数据,它清楚地表明,功能障碍(6为代表的随钻测量)和减少与扩散能力下降伟人患者的生存。有趣的一个协会的阻塞性表型和改进结果尚未公布之前,需要进一步检查。我们描述的结果在一个多样化的人口伟人病人突显出一些问题关于这个被低估了的实体,为未来的研究有望形成的基础。因素包括生理(FEV独立相关的结果1/ FVC率和扩散能力)和功能(6)随钻测量参数。这些因素可能有助于告知未来伟人临床试验对于浓缩(DLCO和FEV1/ FVC比率)和结果(6随钻测量)。
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脚注
这项研究是在注册www.clinicaltrials.gov标识号NCT01467791。
作者的贡献:巴内特,时任诉Kouranos O.A. Shlobin和运算器井进行所有的数据分析,和O.A. Shlobin负责起草手稿。诉Kouranos O.A. Shlobin,非洲联盟井和r·鲍曼s.d Nathan所有的写作提供了大量输入手稿。所有作者导致病人条目和监督在每个网站的数据输入。所有作者回顾了最后的手稿。
利益冲突:O.A. Shlobin报告个人联合疗法的费用咨询公司,拜耳和强生(Johnson & Johnson),在提交工作。
利益冲突:诉Kouranos没有披露。
美国南达科他州的利益冲突:巴内特没有披露。
利益冲突:再见Alhamad没有披露。
利益冲突:D.A.斑鸠报告机构注册资金从基列,在进行研究;个人费用咨询委员会在强生工作,在提交工作。
利益冲突:j·巴尼没有披露。
利益冲突:科尔多瓦足球没有披露。
利益冲突:E.M.卡报告金融支持从基列临床试验,在进行研究;个人费用咨询和发展教育材料从胸部,从爱思唯尔个人费用的编辑工作,在提交工作。
利益冲突:M.B. Scholand执行顾问委员会的工作和被研究者在临床试验中勃林格殷格翰的发言和Genentech,和在临床试验研究者Fibrogen和全球血液疗法,在提交工作;和专利装置,组成和方法评估慢性阻塞性肺疾病进展的快速和缓慢下降状况。
利益冲突:m . Wijsenbeek没有披露。
利益冲突:美国Ganesh没有披露。
利益冲突:一些低报告赠款从基列、拜耳和Genentech的行为研究。
利益冲突:P.J.恩格尔没有披露。
利益冲突:j .麦芽汁报告赠款和个人费用从Actelion股价制药和拜耳制药、默沙东公司的个人费用,在提交工作。
利益冲突:l .价格报告个人费用和教育支持从Actelion股价和强生(Johnson & Johnson),在进行这项研究的。
利益冲突:运算器井报告个人费用从勃林格殷格翰的发言,罗氏,Intermune和拜耳,在提交工作。
利益冲突:s.d Nathan报告个人联合疗法的费用咨询公司,拜耳医药、柏勒罗丰Actelion股价,在进行这项研究的。
利益冲突:r。鲍曼报告赠款从基列,拜耳,基因泰克,结节病的基础研究和美国国立卫生研究院的资助和个人费用咨询公司Actelion股价,赠款和个人费用从Mallinckrodt咨询和讲座,在进行这项研究的。
支持声明:基药品提供了一个不受限制的教育拨款支持注册表。辛辛那提大学研究数据库是由美国国立卫生研究院(NIH)临床与转化科学奖项(CTSA目前)项目资助1 ul1tr001425-01。CTSA目前计划是由美国国立卫生研究院的国家医学转化中心(NCATS)。
- 收到了2019年2月13日。
- 接受2020年2月11日。
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