编辑器:
结节病是一种慢性疾病的特点是肉芽肿口供,可以发生在任何器官系统(1]。目前还没有美国食品和药物管理局(FDA)批准治疗结节病;然而,皮质类固醇已被证明有效,是一种常用的治疗2]。在慢性或肺病患者不应对糖皮质激素,或在使用类固醇是禁忌,代理商如甲氨蝶呤、咪唑硫嘌呤和肿瘤坏死因子(TNF) -α拮抗剂可能有效3,4]。然而,需要持续的患者无法应对当前的选择。
结节病是一种T-cell-mediated疾病;然而,体液机制可能在其发病机制中发挥作用(5]。结节病是常与hypergammaglobulinaemia、自身抗体生产和循环免疫复合物(6]。
B-cell-targeted疗法显示积极的结果在许多T-cell-mediated自身免疫性疾病。美罗华是CD20的嵌合单克隆抗体引起的损耗+b细胞(7]。美罗华是FDA批准用于治疗风湿性关节炎,肉芽肿病与polyangiitis(瓦格纳)和微观polyangiitis,也是研究干燥综合征、系统性红斑狼疮和血管炎(8]。有病例报告为结节病的有效性利妥昔单抗(9- - - - - -11]。鉴于体液证据参与结节病发病机理,本研究试图评估b细胞耗竭的效用使用利妥昔单抗在难治性患者肺结节病。
这是一个潜在的、非盲、I / II期临床试验。机构审查委员会批准的这项研究是芝加哥大学的(美国芝加哥,IL)和辛辛那提大学(美国辛辛那提,哦),和所有的病人提供书面知情同意参加(www.clinicaltrials.gov标识符NCT00855205)。
登记患者组织学证实肺结节病≥2年,症状虽然使用糖皮质激素(强的松,≥10毫克每天)或任何剂量的强的松+一个或多个corticosteroid-sparing代理,包括甲氨蝶呤和咪唑硫嘌呤。患者有严重肺病与用力肺活量(FVC) 30%至80%的预测,实质参与胸部x线摄影,有肺外疾病。胸部影像学异常按年代的分期方法分类计算机辅助设计(12]。所有患者在一个稳定剂量的药物治疗≥3个月前加入了这项研究。排除标准是目前治疗anti-TNF抗体,严重的左或右侧心脏衰竭(纽约心脏协会类III或IV),乙肝或丙肝感染,肺结核病的历史,在过去的4周内和活病毒疫苗接种,以静脉注射抗生素治疗之日起2个月内,筛选或口服抗生素筛选前2周内。
之前第一剂量,患者进行肺量测定法测量FVC和FVC %预测。6分钟步行距离(6随钻测量)决心使用先前描述的协议。1 g利妥昔单抗是管理注射。在基线,并在2周后再次,预处理和监测如前所述5]。患者评估每6周为1年。为了识别标记反应利妥昔单抗治疗,外围b细胞耗竭标志物评估通过测量外周血定量免疫球蛋白水平包括血清免疫球蛋白、IgA、IgM CD19+和CD45+水平,同时在24周,52岁。
该研究的主要终点是安全。二次端点FVC和6随钻测量的变化在24和52周。病人被认为是反应如果他们取得了> 5%绝对改善FVC和/或增加> 30米6随钻测量。比较治疗前后进行了使用成对的Wilcoxon测试样品。的假定值< 0.05被认为是显著的。赞助商没有参与的概念和设计研究方法,病人招募,数据收集和分析或手稿准备。
15例筛选的研究中,研究五个是没有资格根据疾病的严重程度或之前感染肺结核(一个病人)或肝炎c . 10例(7个男性;平均年龄49岁,46 - 74年)被纳入研究。6个病人是高加索人,三个非裔美国人,一个印度裔的。所有患者进行评估在24周但是只有8个病人提出了52周后评价,研究结束的。
所有患者胸片有肺实质疾病证明,只有一个有明显纵隔/门的腺病(第二阶段),而其他人都是第三阶段。
一个病人是住院肺炎第二治疗2周后,解决了抗生素治疗。没有其他严重不良事件曾被观察到。两名患者在研究期间因呼吸衰竭死亡。一个病人第一利妥昔单抗治疗后30周去世。第二次入院接受她的结节病恶化两次在30和48周,随后死于56周后第一个利妥昔单抗治疗。没有感染的证据被发现在这些患者的广泛调查。这是假定,他们死于结节病的进展。
初始FVC测量和预测的百分比变化FVC和6随钻测量所有病人在24周和52所示表1。没有显著差异FVC %预计在24或52周与基线相比。然而,在24周,五个病人> 5%绝对改善FVC %预测和四个患者> 10%改善FVC %预测。两个病人> 10%绝对改善FVC %在52周的预测。
6随钻测量改进初始值由> > 30米五个病人和50米在三个病人在24周。三个病人> 50米改善6在52周的随钻测量。患者1 > 50 m步行距离改进24和52周,但有一个小他FVC %下降在这些跨度为预测。病人7个人提高了6随钻测量在24周,但绝对FVC %预测的5.1%。胸部影像学整个研究阶段保持不变。在研究强的松的剂量并没有改变。
血清免疫球蛋白,IgA和IgM水平显著下降24周(免疫球蛋白g p < 0.05;IgA p < 0.05;IgM p < 0.005)。CD19的百分比+细胞是CD45+也显著下降(p < 0.002),没有病人> CD19 3%+/ CD45+在24周的细胞。疗效比较研究的七个反应者,三个nonresponders显示没有区别在最初的免疫球蛋白,IgA, IgM或CD19+/ CD45+细胞水平。
目前的研究是第一个潜在I / II期临床试验来评估患者的使用利妥昔单抗耐火肺结节病。我们观察到利妥昔单抗治疗的临床反应与耐火材料不一致的患者肺结节病。只有一个子集的呼吸功能改善我们的研究人群:五个病人> 5%绝对改善FVC和五个病人提高了> 30米6随钻测量(七反应总;有些病人改善只有FVC或6随钻测量,其他改进)。我们不能关联响应利妥昔单抗治疗前免疫球蛋白的水平。还需要进一步的研究来评估是否利妥昔单抗可能是一个可行的替代anti-TNF耐火结节病的抗体。此外,它应该被定义可能应对利妥昔单抗治疗的患者群。
脚注
支持声明:新泽西州Sweiss,一些低和r鲍尔曼收到基因泰克公司为这个项目的资助。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
临床试验:这项研究是在注册www.clinicaltrials.gov标识号NCT00855205。
- 收到了2013年的11月5日。
- 接受2014年1月10日。
- ©2014人队