文摘
肺结节病提出了实质性的管理挑战,有限的证据有效的疗法和表型。由于缺乏明确的证据,在医学临床专家共识可以提供有用的指导。一个国际专家小组26日参加了一个德尔福过程识别共识结节病的发展初步药理管理建议。
修改后的德尔福过程三轮。第一轮与开放式的问题集中在定性数据收集,确保全面包含专家的概念。轮2和3应用定量评估使用11点李克特量表确定共识。
共识要点包括糖皮质激素作为初始治疗大多数病人,与non-biologics(免疫调制剂),通常甲氨蝶呤,考虑严重或肺外疾病需要长期治疗,或者作为steroid-sparing干预情况下高类固醇中毒的风险。生物疗法可能会被视为添加剂治疗如果non-biologics不够有效的或不容忍初始生物疗法,通常与肿瘤坏死factor-α抑制剂,一般英夫利昔单抗。
Delphi方法提供了一个平台来获得潜在有价值的洞察力和临时指导在等待有时贡献。
文摘
肺结节病治疗专家共识推荐算法从修改德尔福过程包括糖皮质激素作为初始治疗,steroid-sparing或严重疾病的免疫调制剂、生物制剂非常严重的疾病http://bit.ly/2SmP3uG
介绍
结节病是一种系统性的肉芽肿疾病原因不明和异构的演示和严重程度(1,2]。它主要发生在肺、淋巴结、皮肤和/或眼部受累,但可能会影响任何器官(3]。结节病的流行病学变化通过地理和患者人群,报告发病率从2.3 - 17.8 100 000和流行率从2.17到160例从2015 - 2017年的每100人000年的研究4- - - - - -11]。结节病的发病率和患病率有关八每年每100 000和60例,分别估计25 000例结节病诊断每年在美国(5]。结节病解决自发多达三分之一的患者没有治疗根据地理和遗传因素(12,13]。一些患者出现慢性或进行性闭塞的纤维化疾病,导致重大的发病率和死亡率(3,14]。
一些随机对照临床试验为结节病的存在,随着小表型和亚群体反应的严重程度的理解差异,使肺结节病的管理具有挑战性(15]。当前建议使用口服糖皮质激素作为一线治疗,实现non-biologic和生物免疫调节疗法主要用作steroid-sparing疗法和/或治疗steroid-refractory疾病(16- - - - - -19]。
我们进行了一个调查在结节病治疗专家的实践使用Delphi共识方法(20.- - - - - -25]。我们评估这些实践领域的专家协议,可用于临时指导治疗,剂量、治疗时间和疾病严重程度。
方法
研究设计是由r。鲍曼和F.F. Rahaghi,会见了M.B. Scholand,新泽西州Sweiss和洛杉矶Saketkoo使用名义群体共识技术开发Delphi内容和设计和识别潜在的小组成员。德尔菲法使用一系列的问卷调查来促进特定领域内专家之间建立共识。共同修改德尔福过程包括一个定性的发展,开放式第一问卷基于大量的出版文献和专家的评审意见。在这项研究中,一个修改德尔福过程(图1)是在三轮设计调查问卷,这是小组成员按顺序发邮件。
德尔菲调查小组成员与国际认可临床治疗结节病的专家被r·鲍曼F.F. Rahaghi,新泽西州M.B. Scholand Sweiss和洛杉矶Saketkoo目标面板尺寸15 - 30的成员。专家小组招募了来自那些已知有一个特殊的兴趣结节病包括诊所或发布研究主题区域。来自世界各地的专家被邀请,然而,并不是所有受邀同意参与。小组成员被要求给他们的协议问题语句使用一个11点李克特量表从−5(强烈反对)+ 5(强烈同意)。共识的定义先天的平均李克特评分≥2.5或≤2.5−标志着共识“for”或“反对”的声明,分别与标准差不穿越零。分数>−2.5和< 2.5表明没有共识。
调查问卷1是由r·鲍曼F.F. Rahaghi, M.B. Scholand,新泽西州Sweiss和洛杉矶Saketkoo基于临床试验证据,出版物和临床经验,与开放式的问题和请求的定性数据收集,确保全面包容的德尔菲专家概念轮2和3。问卷编制的2 r。鲍曼和F.F. Rahaghi和全面整合匿名定性概念从问卷1。这两个调查问卷1和2被允许持续的机会评论和澄清。问卷3从问卷包含项目2。中的每一项问卷调查显示,小组辩论的问卷2和均值±之前的反应sd该集团的反应问卷2。这种策略被用于以前的德尔菲研究有助于加强共识(26- - - - - -30.]。最后结果分发给所有小组成员审查和评论。
研究小组在整个施工过程中保持匿名。所有匿名评论合并报表和调查问卷分发给小组成员在每一轮。
结果
共有26个来自7个国家的专家参加了德尔福过程(表1)。详细的资格表1,小组成员有一系列的经验和专业培训。最后的德尔菲问卷包含365语句在五大领域。达成共识在183(50.1%)语句,155,28日报表接收共识“,”和“反对”,分别。最后的调查问卷和聚合结果是可用的补充材料。
糖皮质激素
小组成员达成共识口服糖皮质激素作为一线治疗,除非存在禁忌症(3.14±2.32),与初始剂量20至40毫克每日(4.05±0.95),并根据需要剂量减少并发症的患者,包括糖尿病(3.00±2.02),精神病(3.68±2.01)和/或骨质疏松症(2.55±1.97)(图2)。没有共识的初始剂量调整肥胖或出现严重症状,进行性疾病,疾病或肺外的广泛参与。虽然3 - 6个月是最青睐的间隔为后续类固醇起始(1.91±2.69)后,没有发达的共识。
恶化的关键项共识包括添加辅助疗法(4.14±1.08)或考虑替代诊断(4.23±1.38)。稳定或改善疾病的共识项目是剂量减少到最低剂量提供满意的缓解症状和疾病控制(3.36±1.84,4.18±0.85稳定和改善疾病,分别)。不耐受(4.14±0.83)、毒性(4.27±1.55)和缺乏功效/响应(3.41±1.99)理由摆脱类固醇。共识发达,应该允许3 - 6个月(3.74±1.55)治疗反应,与缺乏反应在3 - 6个月建议需要另一种治疗策略(4.14±1.25)。
共识的原因使用辅助和/或替代治疗选项包括高风险类固醇毒性(4.23±0.92),系统/肺外的参与(2.55±1.95)或者长期治疗是预期的(3.05±2.24)。吸入糖皮质激素被认为是适当的治疗症状缓解咳嗽(3.45±1.22)和会(3.77±1.11)但如果无效或毒性发展应该停止。
Steroid-sparing替代品
没有共识的使用steroid-sparing治疗轻微的疾病,尽管有分歧的趋势这一策略(−1.27±2.75,没有共识)。对于这个项目,轻微的疾病被定义为轻度无症状或肺功能受损,没有明显的神经,心脏或眼发现(3.55±1.47)。
Non-biologics:免疫调制剂
小组成员达成共识几个原因考虑non-biologic疗法,包括严重的疾病(3.18±2.22),对类固醇治疗反应不足(4.27±0.94),预期的延长和/或高剂量类固醇治疗(4.55±0.60),和类固醇中毒的发生(4.36±0.90)。甲氨蝶呤是青睐初始non-biologic疗法与口服(3.27±2.27)支持(3.27±2.10)(图3)。皮下管理被认为是恶心和其他胃肠道副作用(2.59±2.34)。
对于non-biologics的治疗失败,有共识切换到生物代理(3.45±1.71)或中止(2.64±2.28),和附近的共识切换non-biologic (2.41±2.44)。与毒性non-biologic,切换non-biologic(3.55±1.18)或中止(3.00±1.38)达成共识。与non-biologic难耐,切换non-biologics(3.82±1.01),中断了non-biologic(3.55±1.41),或切换到生物(2.64±1.89)达成共识。病人病人偏好(3.18±1.40)或高成本(3.32±1.67)开关non-biologics的理由。无法忍受(4.55±0.67),毒性(4.50±0.96),未能稳定疾病(3.95±1.70)和长期疾病稳定(2.50±2.28)被中止的原因。结合non-biologic疗法被认为是几个临床情况,但没有达成共识。最有利的反应的组合使用的非生物治疗是提高响应当单一药物给了只有部分响应(1.95±2.63,没有共识)。
有协议,羟氯喹可能是有用的在管理高钙血(2.55±1.68)和皮肤疾病(3.41±1.33)。专题小组没有达成共识的使用咪唑硫嘌呤作为一线治疗(−1.41±2.09),或者如果甲氨蝶呤失败或不容忍(1.91±2.56),霉酚酸三线治疗(1.36±2.66)或leflunomide线疗法(−0.41±3.17)(图3)。虽然没有达成共识,有协议,苯丁酸氮芥几乎没有作用,治疗(2.55±3.02)。小组成员也没有达成共识的使用叶酸作为辅助疗法non-biologics,虽然这个建议取得了相对较高的绝不会报道另类评级(−2.00±2.51)。
其他几个治疗策略使用non-biologic免疫调制剂没有达成共识。
生物疗法
使用生物疗法达成共识,如果non-biologics(单独或结合类固醇)是有毒或不够有效或如果存在严重或进行性疾病(图3)。肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂(4.50±0.67)是唯一的生物制剂展示共识,与英夫利昔单抗(3.73±1.32)青睐的负荷剂量5毫克公斤−10,在周2和6(2.86±2.32),但是没有共识维持剂量。最高额定维护方案5 mg·公斤−1每4周(2.23±2.43)。对大多数患者来说,生物制剂结合non-biologics(2.50±2.28),通常在低剂量甲氨蝶呤(2.64±1.99)(3.55±1.60),被认为是有利于降低风险的自身抗体(3.50±1.47)。其他的组合被认为是,但没有达成共识。
停药的生物治疗被认为是治疗毒性(4.14±1.93),未能实现疾病稳定(3.73±1.91)或示范的疾病稳定至少2 - 3年(3.64±1.36)。没有达成共识在任何特定的战略断奶生物制剂。
抗生素预防
预防为肺孢子菌肺炎被认为是为特定的患者群体,包括患者接受长期大剂量类固醇(2.77±3.15),大剂量免疫抑制与多个代理(2.86±2.46),和病人感染的风险(2.73±2.37)。建议使用预防结核病患者积极interferon-γ测试(2.77±2.56)和那些有肺结核病史的或潜在的结核病(2.59±2.54)。专题小组达成强烈共识的使用肺炎球菌和流感疫苗接种(4.05±2.26)。
其他疗法
共识是实现考虑肺移植的患者低,肺功能测试(3.77±2.00),恶化严重疾病对治疗(4.18±1.74)或肺动脉高压(3.59±2.44)。
讨论
大型知识缺口持续对结节病最好的治疗实践。我们提出国际Delphi的结果努力涉及来自7个国家的26个专家:中国(n = 1),法国(n = 1),德国(n = 2),荷兰(n = 2)、瑞典(n = 1),英国(n = 1),和美国(n = 18)。虽然大多数小组成员来自美国,专家经验和专业的培训包括来自世界各地的。专家组由疾病的长期兴趣,以及那些相对较新的领域。我们没有感知的差异反应基于原产国或持续时间与结节病的经验。
以下关键的治疗概念从德尔福过程(图4)。1)升级基于疾病进展的护理。在急性演讲或预期发展成慢性表型,强的松20 - 40毫克青睐药物,允许3 - 6个月证明反应,之后升级。升级通常应该包含添加甲氨蝶呤强的松作为二线治疗(与其他选项中提到的毒性或失败)。然后小组建议升级为那些拥有先进的疾病生物制剂,英夫利昔单抗治疗的支持在这一组。持续缺乏功效将考虑库促肾上腺皮质激素注射或伴随左氧氟沙星,乙胺丁醇,阿奇霉素,利福平(清晰)治疗,尽管使用这些疗法上没有达成共识。2)断奶可容忍的最低剂量强的松。没有特定的剂量探索了这个群体,但≤10毫克的剂量已建议在文献[31日,32]。3)护理基础上升级无法摆脱低剂量强的松,早些时候描述基本相同的升级步骤。
提出治疗算法强调关键概念的结节病表型和来源于Delphi共识建议。虽然表现型是任意的和其他表现型方法存在,我们建议这个算法作为一种方法来帮助临床医生治疗决策。
有越来越多的证据支持使用几种治疗方案在结节病33]。然而,何时以及如何使用这些药物仍不清楚。Delphi的第一部分研究了何时开始系统性治疗结节病。将近一半的结节病不需要系统性治疗患者(34,35]。没有证据表明皮质类固醇治疗无症状的肺结节病病人疾病的自然变化(36,37]。然而,用糖皮质激素治疗已被证明是有效的疾病症状(38- - - - - -40]。Delphi帮助澄清对起始的皮质类固醇治疗的建议。
一些团体提倡长期使用皮质类固醇的单一疗法在结节病的管理40,41]。然而,其他人则主张使用steroid-sparing代理管理慢性疾病(42]。前一个Delphi集中在从强的松甲氨蝶呤(43]。这个活动,主动和被动方法与提升几十年前是什么包括强的松的使用单药治疗,最终锥形低剂量,可以长期管理。这种老方法未能充分解决疾病进展和相关的损害长期使用类固醇。在过去的几年中,毒性甚至从长期使用低剂量的强的松在结节病病人已经指出,包括体重增加、类固醇并发症和降低生活质量44- - - - - -46]。这些研究强调需要考虑steroid-sparing替代品。在当前的Delphi中,添加一个二线代理的迹象是解决。甲氨蝶呤是最常见的二线代理推荐的面板。这一发现是一样的Delphi(之前43]。甲氨蝶呤为结节病是研究最广泛的药物,包括安慰剂对照随机试验(47- - - - - -49]。其他细胞毒性药物相比,它具有更好的耐受性(49,50]。建议何时以及如何使用甲氨蝶呤在结节病了51]。
共识建议关于搬到第三个代理开发。生物制剂,特别是肿瘤坏死因子单克隆抗体,已经改变了方法先进的疾病在过去10年(52]。小组取得共识的一些可能添加生物制剂的适应症(毒性、反应不足和严重的或进步的疾病)。专家组一致认为,英夫利昔单抗作为生物剂是第一选择。这anti-TNF-α单克隆抗体有多个临床试验支持它的使用在不同的结节病的表现53- - - - - -56]。其他anti-TNF抗体,adalimumab被发现是有效的在一些病人57- - - - - -59]。等anti-TNF代理golimumab和道,没有发现在大多数结节病病人是有效的(60- - - - - -62年]。
专家组还考虑使用利妥昔单抗,另一个生物的代理。先前的研究已经报道的一些有效性利妥昔单抗在治疗结节病(15,63年,64年]。到目前为止,这个代理的数据是有限的和Delphi结果反映了缺乏这种药物的信息。库中促肾上腺皮质激素的使用是德尔福的另一篇文章的重点。
德尔福面板做看看管理治疗并发症。这是一个面积有限的信息。指南为特定代理如甲氨蝶呤和anti-TNF代理开发(51,52,65年]。幸运的是,大多数结节病病人不收购机会性感染,尽管长期免疫抑制治疗(66年,67年]。面板的建议之一是使用肺孢子菌预防大剂量免疫抑制的病人。高剂量的标准并不是指定的德尔菲调查小组成员由于缺乏协议关于许多不同的药物组合。大剂量免疫抑制的一个例子将是≥20毫克强的松与细胞毒性剂> 6个月。这是在这一领域的进一步研究是必要的。
德尔菲法是一种广泛接受的策略发展共识基于客观的专家意见和建议的目的是提供指导在有限的地区以证据为基础的文学是可用的。德尔菲法的关键力量是它使用一个系统的匿名过程,促进自由分享意见和想法,重所有小组成员的意见一样,很难对任何个人小组辩论过程。电子通讯是用来收集和传播信息。这种方法有助于维持Delphi的匿名性质的过程。
Delphi方法可以追溯到1950年代,开发创造共识在社会科学主题20.- - - - - -25,43]。时尤为相关的方法有真正的知识可以在一个特定的主题,但是,没有明确的实验来证明这一点。然而,德尔福过程也有一些局限性。没有普遍接受的标准定义在德尔菲研究共识,考虑到各种各样的主题调查使用Delphi方法,它不可能定义普遍适用的标准(21,22,68年]。明确共识仅代表了专家和一定程度的共识可能被严格的研究[驳斥了在未来22,24,68年]。研究小组选择和发展的初始问卷可能无意中偏差引入过程(23,69年]。在结节病的临床方面深受遗传学和地理省的病人,包括不平衡地理分散的小组成员可能也无意中引入了偏差。我们试图最大化中立和避免任何偏见的入侵小组成员的选择。
匿名性是德尔福过程的一个重要方面,旨在防止偏见影响或有力的专题小组小组成员一致,减少压力。相反,它意味着小组成员不负责他们的反应,可能导致反应基于不足或最小的考虑(68年]。小组成员有广泛的经验,同时满足入选标准。不同水平的专业知识相关的研究可能有助于确保一个真实的反映了开处方者,因此,允许捕捉全方位的实践观点的文章(70年]。
结论
而在结节病的治疗有重大差异,这个练习并识别几个方面的共识。锻炼还发现了一些潜在领域未来的研究可能提供清晰。
补充材料
脚注
可以从本文的补充材料err.ersjournals.com
出处:出版同行评议的这篇文章是由Mallinckrodt制药、英国(主要赞助商,欧洲呼吸审查问题155)。
利益冲突:F.F. Rahaghi报告从Mallinckrodt赠款和咨询费,在进行这项研究的。
利益冲突:r。鲍曼报告从Malllinckrodt赠款和个人费用,诺华制药株式会社和Celgene赠款从基列,基因泰克,拜耳制药,在进行这项研究的。
利益冲突:洛杉矶Saketkoo没有披露。
利益冲突:新泽西州Sweiss没有披露。
利益冲突:J.B.巴尼没有披露。
利益冲突:“出生”没有披露。
利益冲突:美国Costabel没有披露。
利益冲突:E.D.克劳斯没有相关利益冲突的披露。
利益冲突:m . Drent没有披露。
利益冲突:A.K. Gerke没有披露。
利益冲突:J.C.格拉特案的裁决没有披露。
利益冲突:纽约Hamzeh Prothena公司专利申请中。
利益冲突:即Huizar没有相关利益冲突的披露。
利益冲突:星河的詹姆斯没有披露。
利益冲突:美国卡尔拉没有披露。
利益冲突:美国Kullberg没有披露。
利益冲突:h .李没有披露。
利益冲突:没有披露低一些。
利益冲突:洛杉矶麦尔报告来自美国国立卫生研究院的资助:1 r01 HL127461-01A 1 r01hl11487-01a1 R01HL136681-01A1, 1一下R21 128738 02,一下R21 HL140012-1,在提交工作。
利益冲突:m . Mirsaeidi报告从Mallinckrodt赠款和个人费用,在提交工作。
利益冲突:j . Muller-Quernheim没有披露。
利益冲突:E.M. Carmona Porquera报告其他从ReSaph(基),个人费用从美国胸科医师学会(胸部),在提交工作。
利益冲突:l . Samavati参加Questcor顾问委员会会议2014年并获得了6500美元的赔偿。
利益冲突:d . Valeyre报告个人费用从罗氏,勃林格殷格翰集团,阿斯利康和勃林格殷格翰的发言,在提交工作。
利益冲突:M.B. Scholand报告其他从勃林格殷格翰的发言,Fibrogen,全球血液疗法和通用外提交的工作。此外,M.B. Scholand专利装置,组成和方法评估慢性阻塞性肺疾病进展的快速和缓慢下降状况。
- 收到了2019年的11月5日。
- 接受2020年2月7日。
- 版权©2020人队。
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