文摘
各种表型分类已经发展为结节病。表现型一直用于遗传学研究和指导治疗方法的选择。作者参与了德尔菲专家共识小组开发提出表型分类和治疗对肺结节病病人的建议。小组成员达成共识,无症状的病人与正常肺功能和腺病单独或正常胸部成像不需要治疗,虽然症状患者肺功能受损或浸润应该治疗。面板没有达成共识无症状患者胸部成像或降低肺功能异常,或有症状的患者与正常胸部成像和肺功能。拟议的表型分类和相关的治疗建议无症状(没有治疗),急性疾病持续时间(< 1 - 2年,显然是自限性的,糖皮质激素)、慢性(抗代谢物和其他二线治疗)和高级(生物制品)。一些临床的设置,如呼吸困难/低氧血在休息,严重受损或速降肺功能测试,和严重的心脏、神经、眼或肾参与保证立即治疗。
文摘
德尔菲专家一致建议临床表现型指导治疗肺结节病-无症状:没有治疗;急性:糖皮质激素;慢性:细胞毒性加上其他二线;高级:生物制剂+其他第三行。http://bit.ly/38Lio7U
介绍
结节病是一种多器官疾病与临床结果的变量(1]。因此,研究人员和卫生保健提供者已经开发出表型分类来帮助识别不同的结节病病人的数量(2]。这些表型分类已经受雇于研究者和临床医生。例如,洛夫格伦综合征最初描述的,因为它是一个临床表型与一个优秀的预后有关。然而,基因研究表明高频率的某些人类白细胞抗原(HLA)基因型与临床预后良好有关洛夫格伦综合征患者(3]。表现型是一个动态的过程,发展更多的疾病特征,发现生物标志物和遗传信息。随着我们对表型的理解的提高,为临床表现型的使用和/或研究目的对结节病的许多方面可能会越来越有用。
结节病的临床表现型的历史
使用最广泛的临床表型的分类之一是开发基于患者的肺结节病胸部影像模式。在1960年和1961年,在德国(玉木博士4在苏格兰)和竹荚鱼博士(5)独立报道,不同组合的存在与否门的腺病和实质浸润与不同的结果在胸部x光照片。年代计算机辅助设计(5)添加第四个模式和竹荚鱼阶段的胸片在实践中已使用多年。
大约在同一时间,洛夫格伦博士指出,疾病通常在3 - 6个月患者解决结节性红斑和门的腺病。修改洛夫格伦综合征是由Grunewald和Ecklund(6]。他们发现periarticular关节痛有相同的预后存在的结节性红斑6]。他们还指出,利用HLA基因分型来预测预后是相同的对于那些出现结节性红斑与periarticular关节痛(3]。
另一个早期提出的临床表型是基于时间和疾病的临床结果。内维尔et al。(7)研究了800多个结节病病人的临床过程遵循的诊所> 2年了。他们指出,一些患者2年内解决他们的疾病(急性疾病)与人有持久的疾病超过2年(慢性病)[7]。病人这个简单的分为急性和慢性表型临床医生已经使用多年,他们决定哪些患者需要长期治疗。
在过去的十年中,提出了其他一些表型(2]。这些基因研究开发,但在其他情况下表型分类已被用于定义数量为特定的治疗。比较表型为结节病报告文学提出了尺度表1。从表1我们注意到三篇论文,研究了基因型和表现型的关系。两个G的研究runewald和同事(3,8)在结节病调查HLA-DR标记洛夫格伦综合征患者和患者能够区分一个很好的预后与那些有慢性疾病的可能性为50%。年代的研究chuppet al。(15)确定集群的症状,以便进一步研究遗传标记可以做器官疾病的患者不同的集群。
表现型遗传研究
如上所述,临床表现型可以帮助更好地了解疾病的基因。例如,囊性纤维化是一个基因突变的结果,囊性纤维化跨膜电导调节(雌性生殖道)。在过去的几年里,成千上万的基因的突变已确定,和不同的CFTR突变的检测已被证明导致不同的临床结果。此外,其他CFTR基因可能修改的表达检测16]。结节病是一种多基因可能负责疾病及预后(17]。然而,第一步似乎是定义结节病病人之间的同质人口;然后,某些基因可能发现这与特定的临床表现或结果。
结节病表型之一是洛夫格伦综合征。几组发现洛夫格伦综合征与HLA-DQB1 * 0201预后良好,尤其是在欧洲的病人(18,19]。进一步研究表明,瑞典洛夫格伦综合征患者和另一个HLA标记,DRB1 * 0301,有一个非常有利的预后,很少需要任何治疗(3,6]。这导致了HLA表现型的使用在一些诊所治疗的决定。
两个最近的表型与基因研究专门描述来帮助。在研究的年代chuppet al。(15),人口众多的结节病病人在欧洲各诊所进行评估。作者将这些患者的临床特征,确定了一些联想。例如,他们发现眼病患者经常有神经系统疾病。他们还发现,神经系统疾病患者有较高频率的心脏疾病,如前所述,其他人(20.]。这些集群可能有用,因为研究人员正在试图确定基因型与表型相关。
基因组研究alpha - 1抗胰蛋白酶缺乏症”和结节病研究开发了一种表现型提议预测患者预后的多个标本已经获得(14]。本研究承诺提供详细的关于这些不同的表型遗传信息。
表现型治疗决策
表现型决定治疗的患者可能也会有用。作者参与了德尔菲专家共识面板发展共识建议表现型和适当的治疗不同的表型。设计和修改的结果德尔福过程呈现在这个问题上的共识欧洲呼吸审查(21]。德尔福集团包括26位成员。这个面板大小是典型的Delphi共识研究和反映了之间的平衡需要样本范围广泛的专家意见和困难在招聘专家和协调小组。Delphi开发过程提出的表型分类和治疗建议这里描述所示补充附录1。
拟议的表现型是基于临床结果和来自世界结节病和其他肉芽肿疾病协会的临床结果状态(11]。临床结果状态诊断和评估患者2 - 5年后将它们分成九个大类基于治疗和现状。患者可分为有或没有最小的疾病(< 25%的最大疾病),持续的疾病或疾病恶化。疗法的分类包括从来没有前一年,在治疗和稳定,或治疗和增加。
的表型分类补充附录1来自之前报道类别。一个表型是无症状组。这些病人没有症状,不需要任何系统性治疗。有症状的疾病的定义是因人而异的专家。大多数病人无症状很少需要治疗。这一组类似于无症状的急性病人所描述的P麝香猫et al。(10]。也相当于组1、3和5从世界结节病和其他肉芽肿疾病协会的临床结果状态(11]。
症状的急性病人在确诊后的头1 - 2年那些似乎自限性疾病。这些患者通常最初用强的松治疗。对于这些患者,最初的决定开始治疗是基于多种因素,包括症状、胸部影像学和肺功能测试。
德尔菲专家小组达成共识关于治疗患者肺功能的基础上,胸部成像和症状(图1)。具体地说,对于有症状的患者,有共识,患者用力肺活量(FVC)或肺的一氧化碳扩散能力(DLCO治疗应考虑)≤80%。无症状的病人,有共识,那些正常DLCO或FVC不需要治疗。面板没有达成共识无症状患者肺功能下降或出现症状的患者肺功能正常。结节病的病人应该评估开始,随着时间的推移,和串行测试可能表明疾病恶化。这是解决在Delphi和肺功能测试的专家认为,变化是更重要的比个人的绝对值肺功能测试。
关于成像研究,没有公认的标准异常高分辨率计算机断层扫描。因此,个人定义的异常高分辨率计算机断层扫描是专家。Delphi小组达成共识,有症状的患者实质浸润(竹荚鱼阶段2或3)或纤维化(竹荚鱼阶段4)应该治疗。无症状的患者单独腺病(竹荚鱼第一阶段)或正常胸片不需要治疗。在评价高分辨率ct扫描的结果,该小组感到异常的发现或纤维化患者症状应该治疗,无症状患者腺病就不需要治疗。面板没有达成共识无症状患者胸部影像学异常或有症状的患者与正常胸部成像。虽然我们做了探索中度和严重的个人发现FVC,标准DLCO和许多阶段,我们没有进一步探索什么标准可以被认为是严重的疾病。我们离开这个定义个别专家。未来的研究,旨在为这些标准定义特定的阈值将是有用的。
结节病的病人,临床医生应该考虑几个因素,包括肺外疾病。Delphi小组达成共识几个语句处理肺外疾病、总结图2。一般来说,专家组一致认为,治疗应考虑患者的肺外症状的疾病,肺外疾病可以是一个有用的结节病活动的标志。小组成员还一致认为,并不是所有的肺外表现是平等的。心脏、神经、钙、眼睛和肾脏参与应该不管病人症状治疗。然而,皮肤或肝脏参与不需要治疗,除非病人症状。在结节病血钙过多,肾脏功能障碍的常见原因,也应该治疗。
附录2总结功能面板觉得重要的因素可以影响决定启动治疗。这些包括病人的偏好,症状严重程度和生活质量的影响,成像研究中,肺功能测试,肺外疾病、肺动脉高压,需要氧气,进步的疾病,疾病稳定,心脏磁共振成像和眼科检查。面板也达成共识应考虑的几个因素决定治疗。这是总结的补充附录2。这些因素包括肺功能测试,胸部成像,心脏磁共振成像和视力检查的结果。因素没有共识关于决定治疗包括以下:ACE水平,CBC /淋巴细胞小组,全面代谢面板中,心电图,霍尔特监控、超声心动图、红细胞沉降率和c反应蛋白、肝功能测试,长期疾病,溶菌酶,正电子发射断层扫描,可溶性白介素2,验尿/尿钙和维生素D和代谢物。图3显示临床情况的小组认为需要立即治疗。
长期使用糖皮质激素与显著的毒性有关,包括受损的生活质量(22]。因此,决定开始steroid-sparing代理通常是明确时,病人会有慢性疾病。几项研究已经试图描述慢性疾病患者,包括那些由Nevilleet al。(7),Wasfiet al。(9)和P麝香猫et al。(10]。例如,病人已经开始需要长期治疗糖皮质激素有> 50%的机会(23,24]。临床结果状态类别2、4和6包括急性和慢性表型。在这些类别的人>治疗的患者2年可以被认为是慢性。它已经表明,病人的某些特性,如神经或FVC < 80%,更有可能有慢性疾病25]。
Delphi小组达成共识时,患者应考虑慢性疾病,被认为是二线药物治疗通常non-biologic细胞毒性治疗如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、leflunomide或霉酚酸(图4)。糖皮质激素使用剂量和持续时间的转向non-biologics时的主要决定因素。而甲氨蝶呤和咪唑硫嘌呤最常被引用的non-biologics,具体细节关于个人non-biologics在讨论这个问题的欧洲呼吸审查(26]。
最后的表型分类补充附录1是先进的疾病患者。这个群体包括那些稳定的疾病,而是要求≥10毫克的强的松,经常与其他,non-biologic治疗以及耐火材料需要增加治疗的患者,临床结果对应地位群体7,8和9 (11]。对于这些患者,通常使用三线治疗,包括英夫利昔单抗,adalimumab,利妥昔单抗和库促肾上腺皮质激素注射。为目的的Delphi共识,这四个特工被归类为生物制剂。图4展示了小组成员达成共识关于这些因素添加或切换到生物代理。失败或毒性的类固醇non-biologics是促使小组成员考虑生物制剂的主要因素。
结论
结节病的临床表现型的病人有很多潜在的好处在研究和治疗结节病病人。在德尔福的研究,我们开发了一个临床表型模式可用于直接治疗。Delphi参与者达成共识时患者应考虑不同级别的待遇。这些水平的治疗,包括特定的代理要考虑,总结补充附录3。
补充材料
脚注
可以从本文的补充材料err.ersjournals.com
出处:出版同行评议的这篇文章是由Mallinckrodt制药、美国(主要赞助商,欧洲呼吸审查问题155)。
利益冲突:r。鲍曼报告从Malllinckrodt赠款和个人费用,诺华制药株式会社和Celgene赠款从基列,基因泰克和拜耳和个人费用从西医药,在进行这项研究的。
利益冲突:M.B. Scholand报告其他从勃林格殷格翰的发言,基因泰克,Fibrogen和全球血液疗法,外提交的工作。此外,M.B. Scholand专利装置,组成和方法评估慢性阻塞性肺疾病进展的快速和缓慢下降状况。
利益冲突:F.F. Rahaghi报告从Mallinckrodt赠款和咨询费,在进行这项研究的。
- 收到了2019年的11月5日。
- 接受2020年2月17日。
- 版权©2020人队。
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