文摘
英夫利昔单抗作为严重的结节病的三线治疗有效;然而,长期的功效是未知的。本研究的目的是评估在结节病的患者停药后复发率的英夫利昔单抗和分析预测复发的活动标记可溶性白介素2受体(IL) (sIL-2R)和最大标准化的吸收值(SUV马克斯)18F-fluorodeoxyglucose正电子发射断层扫描(FDG PET)。
在这个回顾性队列研究中,分析了复发的比例使用kaplan meier方法使用Cox回归和预测因素进行了研究。
47个结节病开始英夫利昔单抗治疗的患者被包含在风险分析。kaplan meier分析显示平均复发时间为11.1个月,显示25%的人群在4个月内复发。两个纵隔越野车马克斯≥6.0 FDG PET(风险比3.77,p<0.001)和血清sIL-2R≥4000 pg·毫升−1(风险比2.24,p = 0.033)在开始治疗的预测复发。在多变量分析中,纵隔SUV马克斯≥6.0的起始治疗复发的独立预测指标(风险比4.33,p < 0.001)。
大多数的病人停止英夫利昔单抗治疗复发。高血清sIL-2R和SUV马克斯FDG PET在开始治疗复发的重要预测因子。这些结果表明,密切监测这类当他们停止英夫利昔单抗治疗的患者。
文摘
两个停药后复发的重要预测因子的英夫利昔单抗治疗严重的结节病http://ow.ly/qXWuq
介绍
结节病是一个系统性、肉芽肿性疾病,临床过程变量,可能会影响多个器官。这种疾病可以是自限性的,但也可以遵循一亚组病人慢性课程(1- - - - - -3]。当显示免疫抑制治疗,糖皮质激素是首选药物(4,5]。尽管皮质类固醇通常是有效的,继续使用可能引起严重的副作用。二线治疗因此通常涉及代理与steroid-sparing效果,如硫唑嘌呤或甲氨蝶呤(6- - - - - -11]。然而,一些患者对这些类型的治疗或开发相当大的副作用。因此,介绍了生物制剂作为新的治疗方案。
生物抗肿瘤坏死因子(TNF)药品英夫利昔单抗(Remicade;詹森生物技术公司,莫尔文,PA,美国)已广泛用于治疗炎症性疾病,如风湿性关节炎、克罗恩氏病和牛皮癣12- - - - - -14]。此外,它已被调查的主题,以防系列和报告多个结节病的表现。两个随机对照试验研究短期英夫利昔单抗治疗结节病和显示14周的英夫利昔单抗治疗后肺功能改善(15,16]。事后肺外症状的分析显示英夫利昔单抗治疗的积极作用[17]。
因为这些研究都集中在治疗结果后感应阶段最多6个月,停药后长期结果的治疗在很大程度上仍是个未知数。因为最优治疗持续时间或最佳时刻停止英夫利昔单抗治疗没有被研究过,在临床实践中,处理时间是基于医生的意见。然而,就像大多数生物制剂,英夫利昔单抗是一种昂贵的药物,使过度使用或冗余不可取在医疗成本不断上升的时期。相反,重启后,停药可能导致anti-infliximab抗体形成,导致有时药物疗效和减少过敏反应(18]。
停药后复发的症状发生的英夫利昔单抗在结节病是一系列小的14所示患者(19]。预测复发患者一定要确定低复发风险和可能缩短治疗时间,因为这将减少治疗病人的负担(长期安全性和有效性),降低医疗成本。此外,识别患者停药后复发风险高是有用的调整甚至会延长英夫利昔单抗治疗的一种客观化的反应。
克罗恩氏病、白细胞计数和c反应蛋白(CRP)水平被发现是停药后复发的英夫利昔单抗治疗的预测因素(20.]。白细胞计数、c反应蛋白通常是在正常范围内的结节病病人,结节病的疾病活动的其他标记也研究血管紧张素转换酶(ACE)、可溶性白介素(IL) 2受体(sIL-2R)和吸收18F-fluorodeoxyglucose (FDG)正电子发射断层扫描(PET) (21- - - - - -28]。
本研究的目的是探讨英夫利昔单抗治疗的患者的长期预后严重结节病和预测哪些病人停药的英夫利昔单抗治疗后复发。
材料和方法
研究对象
结节病病人中英夫利昔单抗治疗开始在圣安东尼医院(Nieuwegein、荷兰),2004年8月至2010年10月被包含在这个回顾性研究。圣安东尼医院是国家三级转诊中心结节病。所有患者天真英夫利昔单抗或其他anti-TNF疗法。所有的病人有严重和慢性结节病。疾病严重程度评估的治疗医师的那一刻开始,基于临床重大损失的函数(如。肺功能或心脏功能)和生活质量的严重障碍。才有资格英夫利昔单抗治疗,患者需要对一线和二线治疗,或经验从这些代理或有禁忌症(严重的副作用如。恶化糖尿病、心理恶化或肝功能障碍)。
患者接受静脉注射英夫利昔单抗标准协议后开始5毫克·公斤−1体重在周0和2,然后每4周期间6个月。期间,英夫利昔单抗治疗后6个月的感应阶段是基于评估的反应症状和治疗疾病活动的医生。病人被认为是临床治疗稳定在时间停止。复发被定义为由于恶化的症状再处理的必要性和功能结合新的疾病活动的迹象。复发可能不同程度和严重程度不同的患者或涉及的器官系统。再处理的起始时刻之前稳定的病人被定义为复发的时间点。
研究参数
医疗记录有关人口资料进行回顾性分析,疾病和治疗特点和疾病活动参数(ACE sIL-2R, c反应蛋白和白细胞计数)。以同样的方式,FDG PET结果最大标准化的吸收值(SUV马克斯)和肺功能测试收集的细节。这些参数记录在几个时间点治疗期间:英夫利昔单抗启动之前,经过6个月的治疗和治疗中断时在长期治疗的情况下。对于复发患者,临床和实验室参数收集,除了再处理和结果的类型。
患者被排除复发风险分析,如果他们没有完成的感应阶段6个月,因为可能恶化的症状可能是由于这些患者接受治疗,而不是复发。所有的临床和实验室测试进行的标准化协议和临床实践的一部分。这项研究是通过圣托尼斯医院的临床实验的审查委员会Nieuwegein(注册号LTME / z - 12.33和缩写ORATS)。
分析
停药后复发的治疗的患者的比例使用kaplan meier方法进行了分析。
与时间相关的因素复发使用Cox比例风险模型进行了研究。最初,进行单变量分析,选择变量和多变量分析p < 0.20。使用散点图确定合适的截止点。
统计分析使用SPSS(社会科学统计软件包;美国纽约IBM,恩迪科特)为Windows 19.0版。p < 0.05被认为是显著的。
结果
研究对象
2004年8月至2010年10月,56个病人开始在圣安东尼英夫利昔单抗治疗医院。4名患者没有完成的感应阶段6个月;三个开发过敏反应和一个死于疾病。3例患者仍anti-TNF-α治疗目前的包容和两个患者失访。共有47名患者因此包含在风险分析(图1)。
人口统计、临床特点和疾病活动在归纳了基线参数表1。开始治疗的最常见的原因是一个肺治疗指示(30例(64%)患者);然而,总数的队列,41个(87%)病人患有肺外表现结节病。大多数病人(46 47)服用强的松和/或甲氨蝶呤英夫利昔单抗启动之前。四个病人,他们没有使用强的松,最常见的禁忌症是肥胖和糖尿病。大多数患者接受额外的免疫抑制或免疫调节药物,英夫利昔单抗处理以防止anti-infliximab抗体的形成;只有三个患者没有任何类型的伴随药物不耐受。均值±sd治疗持续时间为8.5±5.8个月。治疗后停药,均值±sd总随访时间为36.6±22.6个月。
复发
kaplan meier分析显示平均±se时间停药后复发11.1±2.57个月的英夫利昔单抗治疗和显示队列在4个月内复发(总数的25%图2)。47包括患者,29例(62%)有经验意味着±后复发sd时间为7.8±7.7个月。复发发生在20的29岁的前10个月复发患者。此外,只有两个29复发的病人经过一段时间的20个月。复发在大多数病人是一个严重的恶化的症状需要再处理,有些病人是前英夫利昔单抗治疗病。
大部分的病人经历复发撤退了英夫利昔单抗(23出29名患者)。三个23个发达过敏反应患者英夫利昔单抗和转向替代药物。六个病人退比英夫利昔单抗与其他代理由于不同的原因,包括怀孕,之前的不良事件在英夫利昔单抗治疗和复发严重的程度。这六个病人,一个是使用强的松治疗,两人接受硫唑嘌呤和另两人用羟氯喹治疗。一个病人是进入了一种实验性药物的临床试验。
复发的预测因素
单变量分析的结果显示了复发的预测因素表2。英夫利昔单抗治疗起始时间,两个因素被发现是复发的预测因素。纵隔SUV患者马克斯分数≥6.0有更高的机会比SUV患者复发马克斯分数< 6.0(风险比3.77,p < 0.001)。此外,血清sIL-2R浓度≥4000 pg·毫升−1治疗开始时被发现预测复发(风险比2.24,p = 0.033)。没有一个因素分析了治疗停药时被发现预测复发。
在多变量分析中,纵隔SUV马克斯分数≥6.0开始的治疗被发现会复发的独立预测因子(p < 0.001;风险比为纠正种族= 4.33)。必须指出sIL-2R水平和纵隔SUV马克斯成绩显著相关(p = 0.005;皮尔森的R = 0.446) (表3)。治疗期间同样没有发现复发的预测指标。
讨论
在这项研究中我们发现了高比例的停药后复发(62%)的结节病病人,英夫利昔单抗治疗后8个月的平均时间。这些复发发作的特点是结节病症状的复发与治疗干预的必要性。高纵隔SUV马克斯分数FDG PET和高血清sIL-2R起始浓度的疗法被发现显著预测结节病病人复发的机会。
英夫利昔单抗停用后疾病复发结节病病人在14个病人的一项研究首次指出Panselinaset al。(19]。这个组的复发率(86%)甚至高于我们的队列。根据疾病的自然历史,长期的疾病患者停药后可能更容易复发的英夫利昔单抗。然而,随着时间从诊断到英夫利昔单抗起始是长在我们的队列(6.3与4.7年),这是不太可能的原因降低复发几率中发现我们的队列。病人在我们组是治疗更长一段时间;在这项研究中,Panselinaset al。(19)的14个病人已经接受少于六个输液。现在还不知道是否更密集的英夫利昔单抗治疗方案可以防止疾病的复发或改变。
没有研究关注于停药后复发的预测英夫利昔单抗治疗结节病病人。克罗恩氏病、白细胞计数和CRP水平被发现是停药后复发的英夫利昔单抗治疗的预测因素(20.]。然而,c反应蛋白水平和白细胞计数不复发的预测结节病组,在这种疾病大多是水平在正常范围内。
在这项研究中,纵隔SUV马克斯分数FDG PET和高血清sIL-2R浓度在治疗被认为是复发的预测因素。FDG PET曾被认为是肺功能下降的预测比未经处理的病人和更敏感67年镓成像评估纵隔和肺结节病的活动区域(26,27]。在先前的研究中,血清sIL-2R水平疾病表现与实质浸润在肺结节病和可能的预后标志物诊断(29日,30.]。
在我们的群体中,SUV患者马克斯分数≥6.0被发现是四倍经验比SUV患者复发马克斯< 6.0。此外,我们表明,患者血清水平的sIL-2R≥4000 pg·毫升−1超过两倍比血清sIL-2R水平较低的复发。然而,这并不意味着在开始治疗的患者正常sIL-2R不会复发。
FDG PET结果发现更充分的预测比血清水平的sIL-2R复发,尽管它必须承认FDG PET不应该反复执行,因为辐射和相关医疗费用。而且,并不是所有的治疗中心可能获得FDG PET和合格的核医生与特定的知识领域的结节病。sIL-2R因此,血清,以标准化的方式,仍然可以作为复发风险的指标。
虽然在我们看来sIL-2R参数适合指南英夫利昔单抗治疗,可能需要和正常sIL-2R水平之前,英夫利昔单抗治疗逐渐减少,我们在研究中不能证明这个。在我们的群体中,英夫利昔单抗治疗有时长时间当临床表示。这些病人可能sIL-2R水平升高。事实上,中止的时候,只有7个患者sIL-2R水平升高(> 4000 pg·毫升−1)。因此我们的研究可能低估sIL-2R圆锥形英夫利昔单抗治疗的指导作用。
除了发现复发的发生率高在我们的群体中,总人群的平均复发时间是11个月。有趣的是,93%的复发患者这样做在第一个20个月,使患者的复发可能仍在缓解这段时间。在临床实践中,随访这些病人可能被执行的时间间隔。
本研究的一个限制是回顾性设计的本质,因为nonstandardisation后续一定发生在回顾性研究。例如,患者的不同治疗适应症和条件,特别是关于相伴和整合治疗的类型和剂量使用。虽然这可能被视为一个限制,这种变化反映临床实践。
从这项研究中,患者治疗疾病活动开始时高,反映在高sIL-2R或纵隔SUV马克斯FDG PET,会增加治疗停药后复发的机会。一个可能的解释可能是,这些病人,患有严重活动性疾病,需要一个更密集的治疗方案,在剂量或持续时间。没有研究关注英夫利昔单抗治疗的最佳时间在6个月后结节病感应阶段。有必要调查是否复发的风险就会降低,如果英夫利昔单抗政府持续的时间较长或高剂量计划比标准的5毫克·公斤−1在选定的病人。现在,密切监测患者的高SUV马克斯分数和血清sIL-2R水平的治疗是必要的。
55%的高复发率停药后1年的英夫利昔单抗治疗中发现这项研究强调了进一步的研究在这一领域的重要性和新的治疗方法的必要性。英夫利昔单抗的复发率在停药后结节病似乎高于炎症性肠病中描述,1年后的复发率为25%为溃疡性结肠炎和克罗恩病(39 - 44%20.,31日]。尽管大多数结节病病人受益于英夫利昔单抗治疗的最初,英夫利昔单抗和任何现有的药物可以治愈这种疾病。
总之,该研究提供了证据,停药后复发率高的英夫利昔单抗治疗结节病的病人。这是首次表明,高血清sIL-2R水平和高的SUV马克斯FDG PET在开始治疗后的复发是有价值的预测英夫利昔单抗中止。这类密切监测病人停止治疗因此表示。此外,英夫利昔单抗治疗的结果表明,长期可能需要在这些患者中,但是需要前瞻性试验证明这种做法的临床受益。
确认
我们要感谢艾伦跺脚,统计学家在圣安东尼医院(Nieuwegein、荷兰)专家统计援助。
脚注
社论评论看337页。
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2013年3月27日。
- 接受8月2日,2013年。
- ©2014人队