摘要
目标许多结节病患者的健康相关生活质量(HRQoL)下降,大多数患者报告疲劳。历史上,结节病的药物试验主要集中在胸片、肺功能参数和生物标志物的变化,而HRQoL和疲劳并不是主要的结果。我们对文献进行了系统回顾,以评估药物干预对HRQoL和疲劳结果影响的现有证据。
方法系统检索在Medline和Embase进行,得到15项记录,包括7项随机对照试验和7项单臂开放标签研究,这些记录被纳入定性综合(一项研究的结果被纳入两份出版物)。12项研究评估了免疫抑制和/或免疫调节疗法,两项研究评估了兴奋剂。
结果14项研究中有9项观察到干预对HRQoL和/或疲劳的积极治疗效果,超过了最小的重要差异。偏倚风险普遍较高,只有三项研究被评为偏倚风险较低。该结果提示,对于未经治疗或治疗但尚未完全稳定或治疗难治的活动性疾病患者,HRQoL和/或疲劳有改善的潜力。
结论需要更多的随机、双盲和安慰剂对照试验来扩展基于这些重要结果参数的证据。
摘要
药物干预可改善结节病亚组患者的生活质量和疲劳。http://bit.ly/33kjX9L
简介
结节病是一种全身性肉芽肿性疾病,主要累及肺和淋巴系统,但也可累及眼部、皮肤、心脏和神经系统[1].免疫发病机制涉及宿主和遗传因素以及环境或感染诱因之间的复杂相互作用,导致肉芽肿形成[2].皮质类固醇是治疗的主要药物,免疫调节和细胞毒性药物是第二和第三线的选择[3.].结节病患者持续出现非特异性症状,健康相关的生活质量(HRQoL)在多个领域下降[4,5].据报道,高达70%的结节病患者存在疲劳,是生活质量的一个重要的负面预测因素[6,7].在最近的一项国际调查中,结节病患者将生活质量列为结节病治疗最重要的治疗结果[8].
历史上,结节病的临床药物试验主要关注胸片、肺功能参数和生物标志物的变化,而HRQoL和疲劳并不是主要的结局参数。我们对文献进行了系统回顾,以评估药物干预对HRQoL和疲劳结果影响的现有证据。
方法
搜索策略
本系统综述已在PROSPERO数据库(www.crd.york.ac.uk普洛斯彼罗CRD42019120211),并按照PRISMA-P(系统评价和元分析首选报告项目协议)进行[9].完整的PRISMA-P检查表见补充表S1.
研究对象为成年结节病患者,我们认为任何药物干预都是可行的。比较物可以是安慰剂或无比较物,感兴趣的结果是任何HRQoL或疲劳参数。包括对照和非对照临床试验。
系统检索了截至2018年12月19日的电子数据库Medline(使用Pubmed)和Embase。系统检索的设计咨询了一位临床图书馆员,检索的确切细节在补充附录1.
研究选择
一篇文章符合以下条件:1)专门评估成人结节病患者;2)前瞻性评估任何药物干预对任何HRQoL或疲劳仪测量评分的疗效;3)报告干预前后HRQoL或疲劳变化的定量结果;4)以全文和英文形式呈现。结节病相关肺动脉高压的试验以及回顾性研究、横断面研究、病例系列和病例报告均被排除。
两位审稿人(R. Vis和I. Korenramp)根据标题和摘要对搜索结果进行了筛选。随后,由相同的审稿人对全文文章进行相关性评估。搜索结果的摘要和两位审稿人的个人评估,以及共识评分,都被记录在一个数字电子表格上。所有纳入的文章均由审稿人(R. Vis和I. Korenramp)使用Cochrane协作的偏倚风险评估工具在研究水平上评估偏倚风险,该工具包括:序列生成、分配隐藏、盲法、不完整结果数据和选择性结果报告[10].从提取的信息中判断每个领域可能存在的偏差风险,并将其评级为“高风险”或“低风险”。在信息不充分的情况下,偏倚风险被评为“不清楚”。对于筛选过程和偏倚风险评估,在审稿人之间存在差异的情况下寻求共识。当出现分歧时,会咨询第三位审稿人(E.M.W. van de Garde)来解决分歧。
数据提取
从所有纳入的研究中提取以下数据:主要作者的姓氏;出版年份;研究设计;患者特征和参与人数;治疗指征;干预与比较;其他全身疗法;主要和次要结果;HRQoL和/或疲劳的测量评分以及HRQoL和/或疲劳的变化。捕获的关于一般HRQoL的工具是简短的Form-36健康调查问卷(SF-36); World Health Organization Quality of Life 100; World Health Organization Quality of Life 100 short (brief) version; St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ); Sarcoidosis Health Questionnaire (SHQ); Kings College Questionnaire (KCQ) or Kings Sarcoidosis Questionnaire (KSQ); Sarcoidosis Assessment Tool (SAT) and Patient Global Assessment (PGA). Instruments on fatigue included Fatigue Assessment Scale (FAS), Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue (FACIT-F) and the Checklist Individual Strength (CIS). Studies reporting organ-specific HRQoL instruments (如。排除Skindex皮肤病评分)。
结果
搜索结果
该搜索策略通过Medline确定了417条记录,通过Embase确定了210条记录。去除重复后,筛选出524份记录,其中460份因不符合选择标准而被排除在外。对其余64篇全文手稿进行了评估,2003年至2017年发表的15篇手稿被认为合格。PRISMA 2009筛选过程流程图描述在图1.
符合条件的试验特征
共有15项记录对应于14项独特的临床研究,涉及累计575名结节病患者,被认为适合进行定性分析(表1- - - - - -4) [11- - - - - -25].由于研究设计、患者特征、干预措施和结果参数的异质性,不可能对数据进行荟萃分析。
7项研究是随机对照试验,7项是单臂开放标签研究。在14项研究中,有11项纳入了主要累及肺部的结节病患者,其治疗状态从新诊断、未治疗的疾病到慢性难治性结节病。其他三项研究分别包括慢性葡萄膜炎、皮肤结节病或小纤维神经病变患者。
14项研究中有12项评估了免疫抑制和/或免疫调节疗法:在6项研究中,干预措施包括抗肿瘤坏死因子(TNF)-α治疗(阿达木单抗、依那西普或英夫利昔单抗),一项研究评估了抗TNF-α和抗白介素(IL)-12和-23治疗(golimumab和ustekinumab),另外3项研究分别采用沙利度胺、强的松龙或促肾上腺皮质激素(RCI)干预措施。一项研究评估了ARA 290,一种具有抗炎和组织保护特性的肽,另一项研究评估了广谱抗细菌疗法。最后,在14项研究中,有两项干预分别由兴奋剂盐酸右甲基哌醋酯(d-MPH)和阿莫达非尼组成。
在14项研究中,有13项报告了HRQoL结果参数。8项研究报告了SF-36,是最常用的HRQoL结局参数,其次是5项研究报告的SGRQ。其他研究报告了SHQ, KSQ和PGA。14项研究中有7项报告了疲劳结局参数,并且总是涉及FAS和/或FACIT-F。
免疫抑制和/或免疫调节疗法综述
道,
在开放标签,单臂,二期试验Utz等.[11在17例进展期II或III期肺结节病患者中,依那西普25mg皮下注射每周两次对SF-36物理成分评分(PCS)和精神成分评分(MCS)无显著影响。基于临床结果,该研究因治疗失败过多而终止。
英夫利昔单抗
一项二期随机、双盲、安慰剂对照研究,纳入138例慢性肺结节病患者aughmanet al。[12]评价英夫利昔单抗3和5 mg·kg−1在第0、2、6、12、18和24周。患者在研究开始前服用稳定剂量的免疫抑制剂。对SGRQ总分无显著影响。在17例慢性皮肤结节病患者的亚组分析中,未观察到SF-36 PCS和MCS的显著影响[13].
观察到HRQoL显著改善orselaarset al。[18]在英夫利昔单抗5 mg·kg的单臂开放标签研究中−156例结节病患者每4周。仅包括对一线和二线治疗无反应的严重、活动性、结节病患者。治疗26周后,平均PGA评分下降14.6 (p<0.0001), SF-36 PF评分增加8.2 (p=0.009)。
Adalimumab
三项研究评估了阿达木单抗。在Milmanet al。[15],阿达木单抗40mg每两周给10例胸内(90%)和胸外(40%)受累的结节病患者。在研究开始时,患者对之前的全身治疗无反应。sf - 36pcs从34.8增加到38.4未达到统计学意义(p=0.07)。
Erckenset al。[14]报道了另一项单臂、开放标签研究,在有难治性葡萄膜炎的结节病患者(n=26)中,阿达木单抗以更高的剂量密度,每周40mg,持续12个月。疲劳明显改善,FAS总分从基线时的31.1下降到6个月时的28.5 (p<0.01)和12个月时的28.9 (p<0.01)。
最后,一项随机、双盲、安慰剂对照研究出现et al。[16]评估阿达木单抗每周40mg,持续12周,随后额外的12周开放标签阿达木单抗。患者需要有中度至重度皮肤结节病,免疫抑制剂要么停止使用,要么减少到基线剂量的最大20%。在双盲治疗阶段,用SHQ测量的HRQoL在治疗组和对照组之间没有显著差异。在开放标签阶段,HRQoL改善,治疗组的SHQ评分从基线的4.57增加到第24周的5.06 (p=0.0029),再增加到第32周的5.22 (p=0.0015),超过了0.5的最小重要差异(MID)。
Ustekinumab和golimumab
Judsonet al。[17]报道了一项大型2期随机双盲安慰剂对照研究,其中ustekinumab (180 mg,第0周;第8、16和24周90mg)和golimumab(第0周200mg;每4周100毫克,直到第24周)进行比较。共有173例慢性肺和/或皮肤结节病患者在研究开始前服用稳定剂量的免疫抑制剂。在研究的后半段,基线全身治疗逐渐减少。在任何治疗组中,对HRQoL (SGRQ, SF-36或SAT)或疲劳(FAS)均未观察到显著影响。
皮质类固醇和促皮质激素
口服泼尼松龙,起始剂量为0.75 mg·kg−1随后在总共6个月的时间内逐渐减少,显著改善了HRQoL和疲劳。在单臂,开放标签研究aggarwalet al。[19]报道了51例新诊断、有症状和以前未经治疗的肺结节病患者。SHQ四项得分均有显著改善,SHQ总分从4.83增加到5.28 (p<0.001),接近0.5的MID。FAS总分从24分提高到21分(p=0.004)。在治疗前疲劳(FAS≥22)的患者中,64%的患者的FAS评分>改善了4分,即MID. RCI也显示改善了HRQoL和疲劳[20.].在Baughmanet al。[20.],接受稳定剂量皮质类固醇治疗的慢性肺结节病患者随机接受40或80个单位的RCI,每周两次,持续22周。联合RCI组KSQ总体健康状态评分从49.8(基线)显著改善至54.3(第7周;P =0.0043)至58.1(第24周;p=0.0084),超过≥4分的MID。SGRQ总分没有显著变化:51.49(基线)到54.88(第7周)到54.13(第24周)。FAS总(疲劳)评分显著改善,从28(基线)到26(第7周;ns)至22周(第24周;p=0.0067),超过≥4分的MID。
其他人
在一个开放标签,单臂试点研究Judsonet al。[21],沙利度胺剂量为200 mg·day−1为期24周的评估是类固醇保留剂在肺结节病患者谁是稳定剂量的皮质类固醇。SF-36各分量表均未观察到显著影响。
开放式标签,单臂I期研究由D耙et al。[23]评估了15例慢性肺结节病患者四种抗真菌药物方案的安全性和有效性。大约一半的患者同时接受免疫抑制治疗。SGRQ评分在8周时有所改善与基线:SGRQ总分下降14分(p=0.023);症状得分为19分(p=0.078);活动得分为11分(p=0.016);影响评分为14分(p=0.078),这些变化超过了≥4分的MID。
最后,Heijet al。[22]在一项双盲、安慰剂对照研究中,评估了22例伴有小纤维神经病变和主要(86%)肺部受累的结节病患者的ARA 290。两个治疗组的疲劳改善程度相似,但无明显改善。ARA 290治疗组SF-36疼痛评分显著降低,变化约22分(p<0.01)。与安慰剂治疗组10例(ns), SF-36生理功能显著改善,变化约15 (ARA 290;p < 0.01)与8(安慰剂;ns).
兴奋剂概述
Lower和同事进行的两项双盲、随机、安慰剂对照交叉试验[24,25]评估了在接受全身维持治疗的慢性疲劳肺结节病患者中,兴奋剂对疲劳和HRQoL的影响。在10名患者中,d-MPH 5 mg每天两次,持续8周,在FACIT-F和FAS评分上均显著改善疲劳。FACIT-F评分从安慰剂组的平均24.3提高到d-MPH组的~ 30 (p<0.001;MID范围从3到6),FAS总分从安慰剂组的平均33.6分提高到d-MPH组的平均约27分(p<0.02;中期≥4)。d-MPH治疗组SGRQ症状评分较低与安慰剂,54分与61 (p<0.05),对应d-MPH治疗时HRQoL更好[24].
15例患者在8周内每天服用最大剂量250毫克的阿莫达非尼[25].阿莫达非尼,而不是安慰剂,改善了FAS总分的疲劳:变化−2.5与1.5(4周;P =0.0676)和−4.5与3.5(8周;p=0.0295),以及FACIT-F评分:变化6与−6(4周;P =0.0149)和9与−5(8周;p = 0.0040)。对于这两项评分,服用阿莫达非尼组的效果都超过了4分的MID。在SF-36活力评分上,阿莫达非尼,而不是安慰剂,显著改善疲劳:42(8周)与10(基线;p=0.0020),超过了MID(7.3 - 11.3)。
偏倚风险
只有3项研究被评为偏倚风险低,8项研究被评为偏倚风险高,包括所有7项采用开放标签设计的研究(补充表S2).
讨论
这项系统综述表明,有一些证据表明,药物干预对结节病患者的HRQoL和疲劳有有益作用。14项纳入的研究中有9项观察到药理学制剂的积极治疗效果,从免疫抑制和免疫调节疗法到兴奋剂。然而,证据仍然薄弱,研究显示纳入的临床特征和患者的治疗状况、药物干预和结局参数存在显著的异质性。此外,大多数研究涉及少量患者,只有三项试验的偏倚风险被认为较低。虽然两项调查兴奋剂的研究旨在包括疲劳患者,但12项调查免疫抑制和免疫调节剂的研究中没有一项是专门针对疲劳患者或HRQoL降低的患者设计的。
HRQoL是一个多维结构,由身体、社会、精神/情感和认知领域组成,指的是一种医疗状况及其治疗对其中一个或多个领域的影响程度[26].对于结节病患者,HRQoL由复杂的生物学因素相互作用决定,如免疫系统失调、体质症状、疲劳、器官特异性受累以及功能、身体和社会限制[27].疲劳是结节病的一种常见症状,有证据表明,疲劳是一种比常用的临床参数(如胸片和肺功能检查)更重要的生活质量负面预测指标[7].在结节病以及其他慢性疾病中,TNF-α和IL-1等细胞因子的释放与疲劳之间存在明显联系[6,28,29].在本综述中纳入的几个研究中,免疫抑制和免疫调节剂对疲劳的有益作用似乎支持这一炎症基础。所描述的一些治疗后HRQoL的改善可能是炎症特征、身体症状、疲劳和/或疼痛改善的结果。
本综述中观察到的治疗效果的异质性可以用纳入研究的患者特征和治疗策略的异质性来解释。首先,这些研究中的患者在登记时的疾病持续时间和治疗状态上存在差异。只有一项研究纳入了新诊断的、有症状的、未经治疗的患者,表明口服糖皮质激素对临床症状、HRQoL和疲劳有积极影响[19].所有其他研究均纳入了接受过一种或多种免疫抑制和/或免疫调节治疗的慢性结节病患者(平均持续时间长达10年),其中大多数患者在入组时正在接受全身治疗。
其次,13项研究纳入了接受过全身治疗的患者,在治疗前继续或停止治疗的策略上存在差异。在美国的研究中tzet al。[11]和P出现et al。[15],研究前1 - 3个月停止全身治疗。依那西普在美国的研究中没有任何有益的作用tzet al。[11考虑到依那西普对结节病患者缺乏疗效,并被其他抗tnf -α疗法如阿达木单抗和英夫利昔单抗替代[11,30.].然而,在P出现et al。[15,阿达木单抗被证明可以改善皮肤病变和HRQoL [16].
在其他四项研究中,基线全身治疗在研究干预期间逐渐减少[14,18,20.,21].在Erckenset al。[14],阿达木单抗开始使用,强的松随后逐渐减少,临床症状、疾病活动标志物和疲劳得到改善。Vorselaarset al。[18]研究了英夫利昔单抗与随后逐渐减少强的松剂量的关系,并观察到肺功能参数、疾病活动标志物和HRQoL的改善。Baughmanet al。[20.]在开始库促肾上腺皮质激素后逐渐减少强的松剂量。干预导致其中一项肺功能参数、疾病活动标志物、HRQoL和疲劳得到改善。Judsonet al。[21]观察到沙利度胺有潜在的强的松保留效应,但对肺功能参数或HRQoL没有显著影响。
在其余7项研究中,在研究干预期间以稳定剂量继续使用免疫抑制和/或免疫调节疗法[12,15,17,22- - - - - -25].特别令人感兴趣的是,在B公司的两个大型安慰剂对照随机试验中,对临床症状、HRQoL或疲劳没有有益的影响aughmanet al。[12[答案]udsonet al。[17]评估了抗tnf -α、抗il -12和抗il -23治疗,涉及本综述中575例患者中的311例。在这些试验中,临床结局参数的结果为阴性或具有边际临床意义。在这两项试验中,在证明患者在维持性免疫抑制和/或免疫调节治疗中稳定后,增加了干预udsonet al。[17]在研究的后半部分(在主要终点之后)应用了逐渐减少的基线治疗。有人认为,这种预处理是干预的有限或没有额外益处的原因,这也可以解释在HRQoL和疲劳方面没有显著改善[31].这一点得到了Milmanet al。[15],在肺功能参数和HRQoL方面,阿达木单抗没有比稳定剂量的强的松和甲氨蝶呤有额外的好处,尽管应该注意的是,阿达木单抗的剂量密度仅为Erckenset al。[14]和P出现et al。[16].在Heijet al。[22[答案]D耙et al。[23],然而,在ARA 290和四种抗细菌药物治疗方案治疗后,临床症状和HRQoL均有改善。有趣的是,在这两项研究中,只有不到一半的患者接受了伴随的全身治疗,这可能可以解释为什么增加研究干预实际上是有益的[22,23]。
在Lower和同事的两项研究中[24,25在接受稳定剂量的免疫抑制和/或免疫调节剂的患者中加入兴奋剂后,观察到HRQoL和疲劳的改善。这些研究与其他研究的不同之处在于,研究干预涉及兴奋剂,而不是免疫抑制和/或免疫调节疗法。
考虑到上述所有因素,似乎接受了预处理并通过持续稳定剂量的免疫抑制和/或免疫调节治疗达到临床稳定的患者不太可能从额外的治疗方案中获益。这得到了以下观察结果的支持:在当前综述中所有5项免疫抑制或免疫调节剂的研究中,临床结果未见改善,或仅见边际改善,HRQoL或疲劳未见改善[11,12,15,17,21].然而,在7项调查免疫抑制或免疫调节剂的研究中,确实观察到临床症状的显著和有意义的改善,也观察到HRQoL或疲劳的改善[14,16,18,19,20.,22,23].这表明,免疫抑制和免疫调节剂可以改善结节病患者的HRQoL和疲劳,只要疾病持续活动(基于临床症状和/或疾病活动标志物),并且患者要么未经治疗,要么接受治疗,但尚未完全稳定或难以治疗。这可能意味着,新诊断的、未治疗的、有疲劳和/或HRQoL降低的活动性疾病患者可能受益于免疫抑制和免疫调节剂。如果在使用一线药物治疗的情况下,HRQoL仍有不可接受的损失,疾病活动仍在持续,则升级到二线或三线药物可能是有益的。然而,如果患者临床稳定,接受稳定剂量的全身治疗,但仍然经历HRQoL降低和/或疲劳,兴奋剂可能是首选的治疗方案。对于慢性HRQoL降低但没有持续疾病活动迹象的患者,这同样有效。这些治疗方案的总结,其中患者可能会经历关于疲劳和/或HRQoL的积极变化表5.
对于结节病患者的HRQoL和疲劳,另一个需要考虑的方面是全身治疗的潜力,特别是皮质类固醇,对HRQoL有负面影响[26].这篇综述不能区分疾病对HRQoL的影响和治疗对HRQoL的影响,因为只有一项试验涉及新诊断的未经治疗的患者。在四分之三的研究中,基线糖皮质激素在研究干预期间逐渐减少,在HRQoL和疲劳方面显示出积极的结果。然而,这些患者通常是治疗难治的,在干预期间也观察到临床改善,这似乎表明这些患者尚未得到最佳治疗。支持这一观点的事实是,本综述中纳入的最大的试验并没有显示在试验后半段应用的基线糖皮质激素逐渐减少对HRQoL或疲劳有有益影响[17].不考虑全身治疗对HRQoL和疲劳的影响,本综述中纳入的研究中的药物干预有潜在的副作用,如皮质激素相关的体重增加,要求在开始治疗前进行风险/效益评估。
虽然目前的综述仅集中于药物干预,但非药物干预,如运动计划,已被报道对结节病相关的疲劳有益[26].
对于结节病患者,存在多种HRQoL和疲劳问卷,包括一般性和特定疾病。在本综述中,SF-36、SGRQ和SHQ是应用最频繁的HRQoL仪器,并且在这三份问卷中都观察到了药物干预的有益作用。只有SHQ是结节病特异性的,但所有三份问卷都已在间质性肺病患者中得到验证,并已用于结节病患者的几项研究[26,32].根据我们的结果,在未来的研究中,没有明确的偏好使用这些问卷中的任何一份。然而,在许多情况下,只报告了综合评分或总分,这可能会掩盖特定子量表或领域的治疗效果。因此,似乎最好总是报告所有次级量表的结果以及某一特定乐器的综合或总分。为了测量疲劳,所有的研究都使用了FAS,有两项研究同时使用了FAS和FACIT-F。因此,FAS是迄今为止最常用的疲劳问卷,而且,是结节病特有的。
总的来说,对结节病患者进行HRQoL降低或疲劳的药物治疗的证据基础仍然有限。只有六项随机、双盲、安慰剂对照试验被确定,包括两项研究兴奋剂的试验。考虑到免疫抑制和免疫调节疗法是结节病治疗的主流,未来的研究工作应集中在这些干预措施上。此外,未来的研究应集中于新诊断、未治疗的患者和一线治疗难治的患者。未来的研究应特别设计纳入疲劳和/或HRQoL降低的患者。在此类试验的设计、实施和报告过程中,应遵循试验报告综合标准(CONSORT)中定义的标准,因为在本综述中包括的几个随机对照试验中,关于这些标准的报告是不完整的[33].
总之,本系统综述提示了药物干预对结节病亚组患者HRQoL和疲劳的有益治疗效果。需要更多高质量的随机、双盲和安慰剂对照试验来扩展基于这些重要结果参数的证据。
补充材料
补充材料
请注意:补充材料不是编辑部编辑的,上传时是作者提供的。
呃- 0057 - 2019 - _supplementary材料呃- 0057 - 2019 - _supplementary_material
补充表S1 .呃- 0057 - 2019 - _supplementary_table_s1
附表2 . err-0057-2019_SUPPLEMENTARY呃- 0057 - 2019 - _supplementary_table_s2
确认
作者要感谢Carla Sloof-Enthoven (St Antonius Hospital, Nieuwegein, Netherlands)在设计文献检索方面的出色协助。
脚注
这篇文章有补充资料可从err.ersjournals.com
本文在PROSPERO数据库中注册,注册号为CRD42019120211
来源:已提交的文章,同行评议。
作者贡献:R. Vis, E.M.W. van de Garde, J.C. Grutters和I.H.E. Korenromp参与了概念和研究设计。R. Vis和I.H.E. Korenromp完成了文献检索并评估了纳入研究的资格。R. Vis和I.H.E. Korenromp评估了所有纳入的研究的偏倚风险。E.M.W. van de Garde和J.C. Grutters对监督研究做出了贡献。R. Vis负责手稿的准备和写作。所有作者都对文章的重要知识内容进行了严格的修改,并最终批准了该版本的出版。R. Vis是本次审查的担保人。
利益冲突:R. Vis没有什么可透露的。
利益冲突:e。m。w。范德加德没什么可透露的。
利益冲突:j·c·格鲁特斯没什么可透露的。
利益冲突:I.H.E.柯伦罗普没有什么可透露的。
- 收到了2019年5月23日。
- 接受2019年9月26日。
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