将特征作为结节病治疗持续时间的预测因素

摘要

背景:有些结节病患者从不需要治疗，但许多在初次诊断后2年多仍需要治疗。

目的:确定最初表现与2年后治疗相关的特征。

方法:经活检证实的结节病患者被纳入ACCESS(结节病病例对照病原学研究)研究，在诊断后6个月内进行初步评估。测量肺功能、胸片和呼吸困难评分，记录结节病的全身治疗情况。使用标准化仪器评估器官受累程度。一个子集(n= 215例)在18-24个月后随访，这些患者构成我们的研究组。

结果:10例患者在第一次就诊前只接受了治疗，没有进一步治疗，因此被排除在分析之外。在剩下的205人中，95人在初次就诊时没有接受治疗，75人(79%)在随访期间从未接受治疗。在最初接受治疗的110人中，52人(47%)在随访时仍在接受治疗。与继续治疗相关的其他初始特征是呼吸困难的水平和预测的肺活量。在logistic回归中，只有呼吸困难和初次就诊时的治疗仍然显著。在最初评估时接受全身治疗的患者更有可能在随访时接受治疗(OR 3.6，p= 0.003)。种族和性别都不能独立预测后续治疗。

讨论:本研究组为新诊断的结节病患者。然而，这是一个转诊人群，没有固定的治疗方案。在确诊后的前6个月内使用全身治疗似乎与2年后继续使用治疗密切相关。

介绍

结节病是一种临床结果多样的疾病。许多患者在发病两年内就会痊愈。¹虽然有些患者从不需要治疗，但也有很多患者在最初诊断后2年以上需要治疗。后一类慢性疾病患者据报道占结节病患者的20-60%。²然而，这样的报告主要是亚专科门诊随访的患者，可能不能代表未选择的结节病患者。^3.

在一项对所有患者进行了至少2年临床随访的研究中，戈特利布等．注意到患者在6个月内接受皮质类固醇治疗通常不能退出治疗或有很高的复发率。⁴还有人指出，需要初期治疗的患者可能也需要长期使用皮质类固醇。在这种情况下，研究人员建议使用尽可能低的强的松剂量，而不是限制治疗时间。^5,6

ACCESS研究(结节病的病例对照病原学研究)包括美国明确的新诊断的结节病病例。⁷作为ACCESS的一部分，我们重新评估了参与研究的前三分之一的患者，在他们最初评估2年后。这些患者的临床结果此前已有报道。⁸ACCESS没有指导这些患者的治疗。然而，这项研究确实允许我们调查在2年的观察中给予的治疗，以及被认为需要治疗的患者的各种临床特征。

方法

如前所述，患者被纳入ACCESS。⁹研究第一年入组的患者在最初评估后18-24个月有资格进行重新评估。所有参与ACCESS第一年的患者都被要求返回随访，这是参与中心的机构审查委员会批准的原始知情同意声明的一部分。

患者在首次ACCESS访问后18-24个月返回。最初评估的几个项目⁹在第二次来访时进行了重复，包括对器官受累的详细评估。¹⁰患者必须有明确或可能的器官受累，该器官才被认为受影响。我们还收集了呼吸困难评分、肺功能研究和胸部x光片。并非所有患者在两次就诊时都进行了肺功能检查和胸部x光检查。呼吸困难评分以前有过报道。^11日,12询问患者是什么活动导致呼吸短促，答案分为:0级，剧烈运动后呼吸短促;1级，因匆忙或气喘而呼吸急促;第二级，需要走得比别人慢;3级，需要在100码后停下来;四级，不能出门。进行肺功能研究，并按Hankinson提出的百分比预测值计算等．¹³这些经过种族校正的预测值被用于所有十个ACCESS站点。本研究没有测量一氧化碳的肺弥散。每次就诊时，患者还被问及他们接受的结节病药物治疗情况。这些药物包括皮质类固醇、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、羟氯喹、环磷酰胺和己酮可可碱。仅接受局部治疗(如吸入皮质类固醇、皮质类固醇护肤霜、皮质类固醇眼药水)的患者不被认为在接受治疗。

在研究第一年登记的235名患者中，215名(91%)提供了足够的信息来评估他们在初次和随访时的全身治疗。10例患者在第一次访问前接受了治疗，但在第一次访问时未接受治疗。这些患者接受了<2个月的治疗，由于治疗原因不清楚，因此被排除在进一步分析之外。治疗最常见的是全身皮质类固醇。接受糖皮质激素替代品的患者也包括在内。表1列出至少两名结节病患者在治疗期间使用的药物。在基线(B)、中期(I)和随访(F)时，患者要么接受治疗(+)，要么不接受治疗(−)，包括甲氨蝶呤、羟氯喹或硫唑嘌呤。

无中期随访。过渡期间的治疗信息基于随访时收集的数据。五组患者被纳入分析:(i)从未接受治疗⁻我⁻F⁻；(ii)基线时不进行治疗，只进行临时治疗⁻我⁺F⁻；(iii)基线时不进行治疗，随访时进行治疗⁻我⁺F⁺；(iv)基线时接受治疗，随访时不接受治疗⁺我⁺F⁻；(5)总是在治疗，B⁺我⁺F⁺．所有在随访时接受治疗的患者被统计为在过渡期间接受治疗。所有在基线时接受治疗的患者都被计算为在过渡期间接受治疗。因此B室无患者⁻我⁻F⁺B⁺我⁻F⁻或B⁺我⁻F⁺根据定义，群体。

统计数据

均值和百分比用于描述研究人群。统计比较时使用χ²采用无配对t检验或方差分析(ANOVA)进行单因素分析，比较不同治疗状态组。组间差异被认为是显著的p相关统计值≤0.05。

Logistic回归用于确定与ACCESS随访期间药物治疗结果相关的独立基线变量。逻辑回归中没有包括中间治疗变量，以防止可能的适应症混淆，也没有任何选择程序来预先确定将包括在模型中的变量。ACCESS中收集了大量变量。这一分析仅使用在表5,限制多重比较问题。模型中考虑的所有变量见表5．在回归分析中，预测植被覆盖度的百分比作为连续变量;所有其他变量都进行了分类。参考组是二元变量的变量名的补充，呼吸困难0级被用作基线呼吸困难评分的参考组。每个呼吸困难组的效果是在模型中使用的虚拟变量的beta系数的比较中提出的。一个整体p用似然比检验计算与呼吸困难程度相关的值。比值比为95%CI和p计算模型中每个自变量/虚变量的值。

结果

研究中患者的特点总结在表2．这些患者与纳入ACCESS的整个736名患者组并无不同。⁷

5个治疗组患者的特点总结于表3．每个治疗组中女性的比例没有显著差异。各治疗组患者的年龄也无差异(数据未显示)。种族(自我报告)在不同群体之间有所不同。在那些从未接受治疗的患者中(B⁻我⁻F⁻)，只有31%为非裔美国人，而接受持续治疗的患者中有63% (B⁺我⁺F⁺)为非裔美国人(ANOVA，p< 0.0001)。

研究中91%的患者有胸内受累。图1展示了193名患者在初次就诊时预测肺活量的百分比，这些患者在初次就诊时和随访时都进行了研究。不同治疗组之间有显著差异，接受治疗的患者更有可能出现肺活量降低(ANOVA，p< 0.05)。肺活量<50%的4例患者仍在接受治疗。图2比较Scadding x光胸片评分¹⁴196名患者在两个时间点都做了x光检查。组间差异无统计学意义。各治疗组患者报告的呼吸困难水平见图3．两组间差异显著(方差分析，p< 0.001)。接受治疗的患者比未接受治疗的患者有更多的呼吸困难。

我们对研究中的非裔美国人和白种人患者进行了分析。对于这两组，肺活量百分比与不同治疗组之间没有显著差异。非裔美国人和白种人患者组之间的治疗组和呼吸困难水平有显著差异(ANOVA)p两组均< 0.0001)。图4显示了非裔美国人和白种人组的患者数量。非裔美国患者发生2-4级呼吸困难的可能性(19/92,20.6%)高于白种人(8/113,7.1%)。严重程度差异有统计学意义(χ²= 7.025,p< 0.01)。非裔美国患者出现更多呼吸困难与随访时更高的治疗需求相关(表3)．

组间在任何单个器官的参与方面没有显著差异(表4)．在最初的评估中，只有三例患者发现神经系统或心脏受累，且患者从未接受过治疗。11例最初因神经系统受累而接受治疗的患者中有6例在随访评估中停止了治疗。对于心脏疾病，3/6接受治疗的患者通过随访评估停止治疗。亦显示于表4是每个治疗组中出现一个或多个新器官受累的患者数量。发生新器官受累的患者比例有显著差异(ANOVA，p< 0.001)。出现新的器官受累的患者在随访中更有可能得到治疗。

患者的临床结果因初始治疗的不同而不同。在95例初次就诊时未接受治疗的患者中，只有8例(8%)在随访时接受了治疗。110例初次就诊时接受治疗的患者中，52例(47%)在随访时仍在接受治疗²35.32,p< 0.0005)。图5不包括最初或随访时没有接受治疗，但在过渡期间接受治疗的10例患者。

采用逻辑回归比较了几个初始表现特征与随访时治疗需求的关系。表5显示比值比(OR)， 95%CI和p值为协变量的总体显著性。唯一显著的表现特征是初次就诊时的全身治疗和呼吸困难。在最初评估时接受全身治疗的患者在随访时更有可能接受治疗(OR 3.6，p= 0.003)。该表比较了呼吸困难的不同程度。出现呼吸困难1级和2级的患者在随访时接受全身治疗的可能性是非呼吸困难患者的两倍，而呼吸困难3级或4级的患者接受全身治疗的可能性是呼吸困难0级患者的4倍，尽管这种解释是有问题的，因为总体χ²三自由度试验表明，呼吸困难因子与0 (p= 0.097)。

讨论

在目前的研究中，并不是所有的结节病患者都得到了治疗。在之前的单中心研究中，只有三分之一的患者接受了治疗。^{15 - 17日}戈特利布等．发现超过三分之二的病人需要全身治疗。⁴在目前的研究中，超过一半的患者最终接受了全身治疗。50%在最初评估时接受治疗的患者在随访时也接受了治疗。在最初评估时没有接受治疗的患者中，只有10%在随访时接受了治疗。

对于这些治疗上的差异有几种解释。²其中一个区别是医生治疗病人的标准。一些作者声称有些病人被过度治疗了。^3.15一项研究在长时间的随访中只治疗了4/159名疾病进展患者。¹⁸虽然过度治疗可能是一个因素，但另一个可能是受治疗患者的临床状况不同。Honeybourne等．指出，与在伦敦一家诊所接受治疗的其他群体相比，非洲裔西印度人的临床结果更差，对皮质类固醇治疗的需求更高。¹⁹在英国的一项对新发结节病患者的随访研究中，20%的患者在诊断后的前6个月开始治疗，因为疾病的临床恶化。¹⁷在美国，以非洲裔美国人为主的诊所报告的治疗率更高^4，6而不是白人诊所。¹⁵在这项研究中，非裔美国人更有可能因为更严重的疾病而接受治疗。

两项研究对患有持续性实质肺疾病(2期或3期)的无症状患者进行了为期18个月的皮质类固醇治疗的效果进行了检查。患者分别接受了18个月的全身类固醇治疗¹⁷或者3个月的全身性类固醇，然后15个月吸入皮质类固醇(布地奈德)。^20.两项研究均显示，在18个月的治疗后，肺功能有轻微改善。在这两项研究中，这种改善在研究结束后持续了5年的观察。此外，在这5年的观察期间，使用糖皮质激素治疗18个月的患者不太可能出现需要系统治疗的临床复发。^20.这些研究似乎驳斥了皮质类固醇治疗本身导致需要长期治疗的概念，并支持初步治疗只是更严重疾病的一个标志的观点。

这项研究不包括治疗方案。我们记录了患者是否接受了治疗，但没有试图确定治疗的基本原理。然而，由于我们只招募了转诊给我们的患者，这可能会打乱我们的结果。不知道ACCESS研究的特定地理区域的医生或不愿意参加研究的患者可能会有不同的临床结果。

如果患者出现症状，通常根据已公布的指导方针进行治疗。²¹在这项研究中，呼吸困难与未来治疗的相关性最好。虽然总体上χ²不显著，这可能是由于样本量的限制。总的来说，我们建立了良好的顺序关系，最高级别的呼吸困难类别比最低级别的类别表现出更高的治疗倾向。胸部x光片并不能预示治疗。

本研究旨在前瞻性跟踪初步评估后6个月内确诊的患者。ACCESS研究有严格的诊断标准，在初始评估时对患者有很好的定义。⁷然而，该研究并不是对所有新诊断的结节病患者的前瞻性研究。患者被专门推荐到研究中，因此存在推荐偏倚。

肺部受累在所有组均常见。本研究采用三种评估方法评估肺部状况:胸片、肺活量测量和呼吸困难评分。⁷不同组间胸片形态无差异。然而，肺功能研究和呼吸困难评分在两组间均有显著差异。鉴于之前注意到的结节病患者治疗百分比的民族差异，我们分析了有关呼吸困难的民族亚组。在非裔美国人和白种人中都观察到呼吸困难，在两组中，呼吸困难的水平越高，治疗的可能性越高。然而，非裔美国人更有可能出现呼吸困难。

我们的研究规模允许我们进行逻辑回归分析，以了解初始评估的哪些特征与随访时的治疗存在关联(表5)．使用这种方法，我们不再发现肺活量可以预测随访时是否进行了治疗。这可能是因为在随访时呼吸困难更能预测治疗的存在。例如，与没有呼吸困难的患者相比，3级或4级呼吸困难的患者在随访时接受治疗的or值为4.04。我们不知道之前的任何报告表明初始呼吸困难是初始评估后2年是否进行治疗的独立预测因素。初次就诊时是否接受全身治疗与随访时是否接受治疗高度相关。

我们不能证明在最初评估时心脏或神经系统疾病的存在与随访时需要治疗相关。然而，这只占整个组的10%。该研究中女性、非裔美国人和老年患者的比例很高，但这些因素都与随访时是否进行治疗无关。

最初治疗的患者和随后治疗的患者在临床结果上的差异总结在图4．在最初评估时接受治疗的患者有50%的机会在2年后继续接受治疗。这明显高于在2年随访中发现的仍在接受治疗的10%，如果患者没有接受最初的治疗。这一观察结果支持了Gottlieb更长的研究等．⁴

在本研究中，约25%的患者接受了至少2年的治疗，这与其他研究的结果相似。^15日,16长期的治疗可能与显著的毒性相关。^22，23在一项针对急性结节病患者的研究中，有1 / 3的患者因使用糖皮质激素而出现了一种或多种严重的副作用。²⁴皮质类固醇的替代品可能会显著降低毒性。^{22，23日,25}

本研究组的患者是新诊断的结节病患者的样本。该研究的局限性包括:这是一个转诊人群，没有固定的治疗方案。只有91%的潜在研究患者返回进行随访。大多数患者有肺部疾病。使用logistic回归分析，我们发现初始治疗和呼吸困难与慢性治疗的可能性独立相关，而胸部x线分期与治疗无关。非裔美国人更可能需要治疗，因为他们有更严重的疾病。2年的治疗需要与最初的治疗决定密切相关。

确认

这项研究得到了国家心肺和血液研究所的资助。由NO1-HR-56065、56066、56067、56068、56069、56070、56071、56072、56073、56074和56075合同支持。

参考文献