文摘
不确定的证据的效力英夫利昔单抗在结节病阻碍了全球使用这种潜在有益的药物。英夫利昔单抗疗效的临床研究,我们进行了前瞻性开放性试验的患者常规治疗的耐火材料。
患者(n = 56)收到八注入5毫克·公斤1英夫利昔单抗。肺功能、疾病活动来衡量18F-fluorodeoxyglucose (FDG)正电子发射断层扫描(PET)和生活质量的临床检查的一部分。每次输液前英夫利昔单抗水平测定。
26周的英夫利昔单抗治疗后,意味着改善用力肺活量(FVC)预测6.6% (p = 0.0007),而在6个月前开始治疗,肺功能下降。最大标准化的吸收值(SUV马克斯)的肺实质18F-FDG宠物下降了3.93 (p < 0.0001)。高的越野车马克斯肺实质的基线预测FVC改进(R = 0.62, p = 0.0004)。整体有益的反应是在79%的患者和部分响应被认为在17%的病人。英夫利昔单抗槽之间没有相关性水平(平均18.0µg·毫升1)和最初反应被发现。
总之,英夫利昔单抗在耐火材料导致FVC显著改善18F-FDG宠物积极的结节病。特别是在肺病,高18F-FDG宠物越野车马克斯在治疗起始值预测临床相关的肺功能改善。这些结果表明,夹杂物18F-FDG宠物是有用的在复杂的结节病的治疗决策。
文摘
英夫利昔单抗在耐火材料是高度有效18F-FDG宠物积极结节病病人http://ow.ly/JoxhL
介绍
结节病是一种全身性疾病的各种症状,组织学上的特点是形成noncaseating肉芽肿(1]。虽然通常是自限性疾病,它也遵循一亚组病人慢性课程(2,3]。自限性疾病,不需要治疗,但严重的疾病与器官衰竭或不可接受的损失的生活质量需要治疗。当显示免疫抑制治疗,糖皮质激素仍是首选治疗(4,5]。尽管皮质类固醇通常是有效的,继续使用是有严重的副作用,如糖尿病、骨质疏松症或肥胖6]。因此,二线治疗通常涉及与steroid-sparing代理能力,如甲氨蝶呤或咪唑硫嘌呤(7- - - - - -10]。
因为有些病人耐火材料这些代理或开发相当大的副作用,生物制剂针对肿瘤坏死因子(TNF)介绍了作为一个三线治疗方案(11]。嵌合单克隆anti-TNF药物英夫利昔单抗(Remicade;莫尔文年会,Inc ., PA,美国)已经进行了广泛的调查,广泛用于治疗免疫介导的炎症性疾病如克罗恩氏病、风湿性关节炎和牛皮癣12- - - - - -14),但一个领域的知识差距仍然是结节病治疗。目前的建议大多来源于推断从其他慢性炎性疾病或基于经验和eminence-based药。在结节病,英夫利昔单抗显示阳性结果回顾性系列的几个表现结节病[15,16),但一个大型随机对照试验(RCT)研究英夫利昔单抗治疗结节病只显示一个小改善肺功能和肺外症状治疗24周后(17,18]。批评者怀疑这个小改进2.5%的用力肺活量(FVC)是临床相关19,20.]。因为这是唯一的前瞻性研究英夫利昔单抗在结节病,需要更多的证据来确定有效性和评估患者将受益最大。不幸的是,制药公司不愿进一步投资领域的孤儿疾病,特别是当其他药物已被批准用于治疗适应症(21]。此外,描述了积极的效果,它被认为是不道德的,这类执行另一个随机对照试验的严重疾病和器官衰竭患者。在这个不幸的情况下,没有第三阶段个随机对照试验的试验,使用英夫利昔单抗在耐火结节病还不认可医疗保险公司在许多国家和全球仍然标示外22]。
一个关键问题是:如何选择的病人将从这昂贵的治疗中获益。患者高的活动18F-fluorodeoxyglucose (FDG)正电子发射断层扫描(PET)是英夫利昔单抗治疗后复发是停止23),可能暗示患者良好的最初反应。
除了病人选择、个人间方差响应的知识来源于使用英夫利昔单抗风湿性疾病和胃肠病学。在这些疾病众所周知,英夫利昔单抗抗体的形成会导致英夫利昔单抗和减少药物疗效的水平下降。此外,英夫利昔单抗抗体有时可以引起过敏反应(12,24- - - - - -26]。目前尚不清楚英夫利昔单抗抗体的形成和相关的低槽水平发挥作用在结节病的治疗效果。
这个试验的目的是研究第一次英夫利昔单抗在未来的临床环境的影响,并调查是否结节病表型,炎症活动,英夫利昔单抗槽水平或英夫利昔单抗抗体的形成与26周后最初的反应率。
材料和方法
研究对象
结节病英夫利昔单抗治疗的病人都开始在圣安东尼医院(Nieuwegein、荷兰),2011年1月至2013年4月,被邀请参与一前瞻性、非盲队列研究。圣安东尼Nieuwegein医院是国家三级转诊中心结节病。只有严重的结节病,患者对一线和二线治疗,从这些代理(或经历了严重的副作用如。恶化糖尿病、心理恶化或肝功能障碍)都有资格列入研究。结节病的诊断是根据美国胸科学会/欧洲呼吸学会标准(188bet官网地址1]。目前治疗医生判断疾病严重程度的启动基于损失函数(如。肺功能或心脏功能),生活质量和疾病活动受损18F-FDG宠物。排除标准中活病毒或细菌接种疫苗前3个月,活动或未经处理的潜伏肺结核、严重感染在过去的2个月,严重的右心室心脏衰竭,活跃的肝炎,过敏反应史单克隆抗体或其片段,在过去6个月,机会性感染艾滋病毒,移植,已知的恶性肿瘤,怀孕或哺乳。
圣托尼斯医院的机构审查委员会Nieuwegein(注册号LTME / r - 10.13 a,缩略词英夫利昔单抗)和伦理委员会批准了研究和病人给书面知情同意。
治疗
患者接受静脉注射英夫利昔单抗标准协议后开始5毫克·公斤−1体重在周0和2每4周,然后在一段时间内的6个月。强的松的剂量可以根据判断锥形的治疗医生。
功能响应
器官功能是由功能评价的指标评估器官(如。患者的肺结节病我们使用FVC、用力呼气量在1 s (FEV1)和扩散能力的肺一氧化碳血红蛋白修正(DLCOc))。小纤维神经病测试使用的小纤维神经病筛选列表和临床判断治疗的神经学家(27]。作为变化的最小重要的区别在结节病FVC尚未阐明,我们还报道说%的变化预测和比例的患者增加了pred≥5%, pred (≥10%28]。
炎症反应
参数类别包括炎症生物标记物可溶性白介素2受体(sIL-2R),血管紧张素转换酶(ACE)18F-FDG宠物最大标准化的吸收值(SUV马克斯)的肺实质和,如果适用,其他指数本地化的结节病。18F-FDG PET成像进行了使用飞利浦双子座tf - 64结合PET / CT设备(飞利浦医疗系统、埃因霍温、荷兰)。的越野车马克斯计算在纵隔/门的地区,在肺实质和目标器官在适当的时候。感兴趣区域(roi)画在视觉上影响器官测量SUV的一部分马克斯。在同一病变/区域ROI是在基线和随访扫描。ROI图是使用爱马仕的ROI自动绘图工具执行诊断项目(爱马仕医疗解决方案,斯德哥尔摩,瑞典)。血糖水平测定在注射前的所有病人。配合管理时血浆葡萄糖水平< 7更易·L−1。
的生活质量
最后,生活质量测量使用两个调查问卷:一个病人(PGA)的全球评估得分从0(最佳的健康状况)到100(最糟糕的健康状况)对视觉模拟量表和身体功能在-36年短形式(SF)的健康调查。10分被认为是临床相关的改进。
复合总体响应
除了我们报道反应率的复合三类:器官功能、炎症和生活质量。改善一个类别是得分只有当一个参数明显改善没有恶化。肺结节病的功能响应我们使用FVC pred≥5%的改善。减少生物标志物或SUV马克斯> 40%的基线被认为是相关的改进。sIL-2R变化在正常范围内,ACE和SUV马克斯在18F-FDG宠物时没有考虑测量响应。改变越野车马克斯的靶器官被认为是优于炎症生物标记物的变化。临床相关的改善两个或三个类别被认为是好或优秀的响应,在一类部分响应和没有nonresponse类别。
英夫利昔单抗槽水平,英夫利昔单抗抗体
英夫利昔单抗槽水平测量使用ELISA (Sanquin、荷兰)29日]。这只ELISA检测英夫利昔单抗能绑定TNF。它不检测免疫复合物由英夫利昔单抗和肿瘤坏死因子或英夫利昔单抗与中和抗体英夫利昔单抗。英夫利昔单抗抗体的存在决定使用放射免疫检定法(30.]。
分析
变化值治疗前后6个月比较使用双尾配对t。皮尔森相关系数(R)之间使用线性回归参数计算。使用SPSS统计分析了Windows(版本22.0;、IBM、美国纽约Armonk)。创建图表使用GraphPad Prism 5.0(美国GraphPad软件,拉霍亚,CA)。p < 0.05被认为是显著的。
结果
研究对象
2011年1月至2013年4月,英夫利昔单抗治疗开始共有58活跃耐火结节病病人,其中两个是不包括在这项研究(图1)。56例患者包括在这项研究中,64.3%是男性,87.5%的白人(表1)。最常见的治疗提示肺结节病(60.7%);其他常见的迹象显示皮肤结节病和小纤维神经病。绝大多数患者遭受慢性结节病,平均病程6.8年的起始和至少两种免疫抑制剂药物的使用英夫利昔单抗起始之前在92.9%的病人。此外,患者高疾病活动的迹象,意味着SUV马克斯的6.618F-FDG宠物的肺实质、高sIL-2R 8824 pg·毫升−1(正常价值< 3000 pg·毫升−1)和高ACE的89.7 U·L−1(正常价值< 68 U·L−1在开始治疗。基线越野车马克斯在180-III F-FDG宠物没有与许多阶段与竹荚鱼四期(6.3与分别为6.8;p = 0.76)。
器官功能
人口总量的研究,52例(93%)患者肺功能下降(一个或多个肺功能测试(击球)参数< 80%)。肺治疗患者的迹象,FVC pred增加了6.64% (p = 0.0007), FEV1pred增加了5.80% (p < 0.0001)DLCOc pred增加了4.12% (p = 0.001)英夫利昔单抗治疗后6个月(表2)。一个进步的pred FVC和FEV≥5%1分别在71%和64%的患者。在46%的病人增加超过10% pred (图2一个)。
值得注意的是,即使在患者治疗肺外的迹象,意味着FVC和FEV1pred值得注意的是,增加了3.88% (p = 0.027)和3.54% pred (p = 0.034),分别。此外,增加了pred≥5% 37%的患者对这些参数(图2一个)。
英夫利昔单抗,启动之前稳定或肺功能恶化的总组(图2b)。使用重复测量方差分析,FVC 26周的治疗后被发现明显高于起始治疗,比6个月前治疗(p < 0.0001, p = 0.007)。基线肺功能测试并没有预测结果(数据未显示)。
所有四个患者皮肤结节病有明显改善或总解决皮肤损伤证实了照片和临床比较。小纤维神经病患者主观症状的改善。
炎症活动
血清sIL-2R的病人的数量超过了正常的上限(3000 pg·毫升−1)是47 (84%)。由于使用血管紧张素转换酶抑制剂,ACE水平数据只有可用的49例,其中30例(61%)> 68 U·L−1。当测量疾病活动的18F-FDG PET扫描26周之前和之后的治疗我们发现减少SUV马克斯纵隔和肺实质的2.97 (p < 0.0001)和3.93 (p < 0.0001),分别。此外,越野车马克斯肺和索引本地化(如。心5.76)显著降低(p < 0.0001) (图3)。
血清标志物ACE和sIL-2R显著降低了28.2 U·L−1(p = 0.0003)和4269.4 pg·毫升−1分别(p < 0.0001)。有趣的是,王牌是更高的患者的肺外治疗显示肺治疗的患者相比,指示(97.8和86.2 U·L−1分别)。
此外,我们发现明显的肺功能和水平的变化之间的相关性疾病的活动,表明患者肺功能改善对于大多数疾病活动的最高水平。患者肺治疗,改善FVC治疗相关性最好的SUV马克斯肺实质的治疗开始之前,有一个相关系数为0.62 (p = 0.0004) (图4)。线性回归分析,包括参数的SUV马克斯的实质和FVC在治疗的预测,FVC单位SUV将提高1.1%马克斯薄壁组织的治疗的开始。因此,越野车马克斯10在实质启动预测一个FVC pred增长了11%。基线sIL-2R与改善DLCOc (R 0.50, p = 0.007), FEV在ACE基线与改善1患者的肺外治疗指示特定的(R 0.51, p = 0.04)。当比较患者肺功能恶化衡量FVC (图2其他病人,SUV马克斯的肺实质和sIL-2R基线是明显不同的。没有显著相关性与ACE,击球时,年龄、性别、竹荚鱼阶段,种族或疾病持续时间被发现。
患者同时使用强的松在19英夫利昔单抗治疗的开始。平均日剂量下降了8.8毫克26周后治疗(p = 0.001)。伴随免疫抑制药物的剂量增加的病人。
的生活质量
意味着PGA在视觉模拟量表评分治疗起始是100年的61.0(被虚构的健康状况最差)和显示临床显著减少的−14.6 26周的治疗后(p < 0.0001)。SF-36物理功能分数的平均值为40.6 100,增加了8.2 (p = 0.009), 26周的治疗。
复合材料整体反应率
当评估26周后治疗的反应的复合三类(器官功能、炎症活动和生活质量)我们发现反应率很高(图5)。优秀或良好的反应是在79%的病人,表明临床相关改善至少两三个类别。17%的患者有局部反应,表明改进的一个类别。4%的病人没有回应。将响应划分为三个类别时,我们发现,69%的回应功能类别,类别和67% 79%炎症生活质量类别。病人的特点,如年龄、种族、性别和疾病持续时间没有预测总体响应。
英夫利昔单抗槽水平,英夫利昔单抗抗体
英夫利昔单抗槽水平显示高个人间变异,但个体内的变异很低在26周的治疗。槽水平高:平均槽面为18.0µg·毫升−1。槽水平和响应相关性不显著。优秀或良好的反应患者的平均槽面18.5μg·毫升−1,部分反应槽μg·17.4毫升的水平−1和nonresponders平均槽水平27.5μg·毫升−1。
三个病人表现出不断察觉槽水平的英夫利昔单抗。两个患者过敏反应在26周的治疗。另一名患者出现过敏反应治疗后1年。对应的英夫利昔单抗水平较低,高水平的抗体英夫利昔单抗是出现在所有三个病人。所有这些患者接受英夫利昔单抗治疗期间伴随免疫抑制治疗:一个病人接受强的松20毫克·天−1,一个病人甲氨蝶呤7.5 mg·周−1和一个病人是强的松10 mg·天−1和甲氨蝶呤7.5 mg·周−1。
副作用和中断治疗
严重副作用是肺炎,需要住院治疗和治疗停药三个病人,其中一个是重症监护室住院后两个注入和另一个人住院三注资后,最终死于呼吸衰竭。一个病人三注入严重的进行性疾病,被送往医院救治。治疗停止,病人在家几个月后死于呼吸衰竭。另一个病人,腹膜透析,最初反应良好,但发达腹膜炎,要求中止治疗。在另一个病人,治疗停止是由于严重的胃肠不适。
过敏反应和抗体形成发生在26周内两个病人的治疗,其中一人在26周内英夫利昔单抗治疗停止。两个病人最终成功转向adalimumab。
一个病人不想继续英夫利昔单抗治疗原因不明。
五个病人有轻微的上或下呼吸道感染系统,不需要住院。其他副作用轻微,如头痛(n = 2)、头晕(n = 1),水肿(n = 3)和关节疼痛(n = 2)。大多数患者没有副作用(n = 34)。
讨论
在这未来的开放性试验英夫利昔单抗在活跃的结节病病人耐火材料常规治疗,包括18F-FDG宠物在临床检查,我们发现平均提高6.6% pred FVC和整体回应率非常高。
唯一大型个随机对照试验中执行这个字段只显示一个小pred FVC、提高2.5%,其他主要辅助临床终端上治疗没有好处17]。重要的是,只有稳定的疾病患者都有资格参与个随机对照试验。相比之下,高响应率在我们的研究中可能归因于高疾病活动来衡量18F-FDG宠物在这个队列。这可以解释为英夫利昔单抗,作为抗炎药,可能找到更多的目标更高的患者炎症活动相比,那些较低或没有炎症活动的迹象18F-FDG宠物。
除了高活动18F-FDG宠物,包括病人在我们的研究中也有高血清ACE水平的疾病活动标记和sIL-2R。英夫利昔单抗治疗的开始,意味着ACE水平和sIL-2R 89.7 U·L−1和8824 pg·毫升−1分别与正常供参考的上限(68 U·L值−1和3000 pg·毫升−1分别)。这些值明显高于ACE在大个随机对照试验的启动47.4 U·L−1(18),在最近的一次回顾性队列或描述20.7 U·L−1(上限的正常25 U·L−1在这项研究中)31日]。在后者中,意味着sIL-2R开始治疗是3073 pg·毫升−1。在我们的研究中,血清生物标志物ACE和sIL-2R也发现26周的治疗后显著降低,与肺功能的改善。虽然在我们的研究结果可能表明,他们可以作为便宜的代理人18F-FDG宠物,这些标记的值(结节病仍在辩论中32]。解释基于一个测量更加困难是由于高interpatient可变性。此外,ACE和sIL-2R更敏感的检测活动,而且,最重要的是,反映系统的活动,而18F-FDG宠物可以揭示特定器官参与如心脏结节病(33,34]。在我们看来,ACE和sIL-2R尤其有价值的个体病人的随访。
另一种解释为高改善FVC和高反应率相比,我们的研究发现唯一大型个随机对照试验可以注入之间的不同区间(4与6周)。在我们的研究中英夫利昔单抗水平高于在个随机对照试验(18.0与7.5μg·毫升−1报道),也高于其他免疫介导的炎症性疾病(35- - - - - -37]。因此,这将是研究低剂量是否会感兴趣的在活动性疾病患者实现相同的结果。英夫利昔单抗在结节病的唯一个随机对照试验并未显示差异治疗组与3和5 mg·公斤−1(17];然而,整体改善低得多了个随机对照试验比在我们的研究中。不同的给药方案可能进一步减少毒性和,此外,可以减少不幸的是生物制剂,如英夫利昔单抗治疗的可观的成本。低槽水平观察三个患者在第一次26周的治疗。低槽水平仍可能由于英夫利昔单抗抗体长期治疗后会发生更频繁。此外,并发使用甲氨蝶呤英夫利昔单抗抗体形成的预防可能导致在某些病人,尽管三分之二的患者英夫利昔单抗抗体还收到了甲氨蝶呤。
在我们的诊所是标准程序屏幕等待英夫利昔单抗治疗的患者疾病活动通过测量血清标记ACE和sIL-2R和执行的活动18F-FDG宠物。虽然18F-FDG宠物可能是一个昂贵的诊断工具,能够识别这些患者的价值严重活跃结节病超过了成本,与生物药物英夫利昔单抗治疗超过10倍执行18F-FDG宠物。的使用18F-FDG宠物是一个有价值的工具识别这些患者来说,英夫利昔单抗治疗将产生有益的效果。
本研究的一个限制就是缺乏对照组。由于大量infliximab-treated病人病例报告和案例系列中描述,anti-TNF代理纳入审查指导治疗结节病(6,19,28,38]。因此,它被认为不道德的执行一个随机对照试验,英夫利昔单抗治疗保留任命为安慰剂的病人的手臂。治疗结果与常规治疗相比,数据从英夫利昔单抗治疗的时间开始之前一直在使用安慰剂对照试验数据分析的最佳备选方案的评估治疗罕见疾病(39]。
先前的研究主要关注功能参数而不是参数对炎症的反应活动或生活质量(17,31日]。减少炎症,英夫利昔单抗,可以防止未来可能的临床重要性器官损伤。生活质量越来越重要,但低报结果测量在结节病40),我们因此有总分。的组合功能、炎症和生活质量(视觉模拟量表)类似于三类疾病活动中也用于风湿病score-28 [41,42]。限制我们的综合得分总体响应是恶化的一个类别,当另一个类别正在改善,不考虑。因此,该复合整体响应应该小心解释和应对各个类别中描述图5两者应该被视为领先。此外,它还没有被验证和未来的研究应该在临床研究显示其价值。
另一个可能的研究的局限性是高活动18F-FDG宠物,大多数患者在研究生物标志物。在此我们能够展示更好的结果比大个随机对照试验(17]。然而,观察到的相关性18F-FDG宠物和肺改进假设可能是更强当病人没有疾病活动将被包括在内。
制药行业没有任何兴趣获得登记批准美国食品和药物管理局和欧洲药品局对英夫利昔单抗在结节病。这使得医生无法开出药物,除非这样做是基于证据签功效主要来自观测数据,有额外的低药物警戒的结果(21]。此外,全球金融支持医疗保险公司不太可能被授予没有实质性影响的证据。我们的选择标准和发现可能让健康保险公司支持英夫利昔单抗治疗结节病的治疗选择。作为试验调查新生物制剂在结节病一直不成功43),英夫利昔单抗组患者的最佳选择与严重的耐火结节病。
总之,英夫利昔单抗治疗是非常有效的选择的难治性疾病患者和持久的疾病活动的证据。病人选择这个迹象因此理想情况下应该根据疾病的严重程度和炎症活动18F-FDG宠物。此外,我们发现,与当前固定的给药方案,英夫利昔单抗水平很高,建议减少剂量和相关的降低成本的空间,如。通过一个灵活的基于英夫利昔单抗药物剂量水平。
确认
作者要感谢Pieter Zanen(乌特勒支大学医学中心,乌得勒支荷兰)统计的建议。
脚注
支持声明:本研究支持从圣托尼斯医院创新基金科研补助金。为这篇文章一直存放在资助信息FundRef。
利益冲突:没有宣布。
这项研究是在注册www.trialregister.nlNTR3895数量与标识符。
- 收到了2014年9月15日。
- 接受2015年2月2日。
- 版权©2015人队