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结节病是一种多因素疾病引起的环境和遗传因素。全外显子组测序在5家族的病例表明Rac1和mTor功能中心的遗传缺陷可能与结节病发病机制有关。http://bit.ly/2xooHx3
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结节病是一种复杂的疾病特征的类上皮non-caseating肉芽肿炎症会影响多个器官,其病因学有关微生物,环境和遗传因素(1,2]。然而,没有一个抗原引发已被确认,尽管联想丙酸菌属曼秀雷敦其为病原体和分枝杆菌的分子模式,沉积的血清淀粉样蛋白A,和接触无机粒子和杀虫剂已经提出3- - - - - -5]。发生的家族病例表明,遗传变异的贡献与约39%的遗传性疾病发病机理(6]。尽管密集的全基因组关联研究,没有单核苷酸多态性,到目前为止,能够解释“失传现象”的疾病,尤其是non-resolving, non-Lofgren综合症结节病(5- - - - - -7]。
克服多因子疾病遗传缺失的问题,提出了不同的策略来解开遗传复杂性。这些包括:1)选择关注测序与年轻的发病年龄,高敏感性个人或家族病史(8];2)分析一群严格,well-phenotyped家庭访问血亲关系;3)池的罕见变异分析;和4)阐明基因调控网络的识别疾病基因功能通路基因分析(7,9]。在这里,我们把上述战略方针和基因分型的全外显子组测序一群五临床筛选家庭non-Lofgren综合症结节病。临床诊断标准是根据美国胸科学会/欧洲呼吸学会/世界结节病和其他肉芽肿疾病协会的指南(188bet官网地址10),在所有情况下结节病的诊断是基于组织学证实淋巴结和/或支气管活检。家庭F1 F5收集通过国家SARCFAM观测项目,其主要目标是建立一个临床和基因数据库零星和家族性结节病8]。五个家庭,呈现一种常染色体显性遗传模式的继承,影响包括总共14个人一起八一家一级亲属(未受感染图1一个),它允许一个基因型比较受影响的情况下在每一个家庭和健康对照组。这样一个基因组减法病例和内部控制之间的同一家族将允许基因与遗传易感性相关的触发器结节病需要强调,假设或考虑一个常染色体的传播方式,选择高度渗透/基因变体。
接下来,我们试图池敏感性变异优先从一系列功能预测软件程序来突出累积有害变异的影响发现,只有在渊源者而不是内部健康对照组。因此,减去变体之间影响家人和健康的家庭内部控制时选择满足以下条件之一:小等位基因频率低于0.05(5%),和致病性的分数通过筛选(< 0.05),POLYPHENv2(> 0.400),视觉互动Biosoftware MutationTaster或特。每个家庭的变体被从所有五个家庭汇集在一起,导致192年共有227个疾病易感性变异基因,包括223个(88.9%)错义变异,两个(0.7%)拼接网站,9个(3.6%)在坐标系删除/插入,一个(0.3%)起止,8例(3.2%)废话变体。
控制变量分类和注释的偏见,我们使用变异影响预测227年确定的功能效应确定敏感性变异在成绩单策划运用数据库(www.ensembl.org/)映射20 000个基点的上游和下游运用人类GRCh38装配数据库。然后我们把所有的雨果基因标识符编码影响成绩单和映射他们通路的基因集策划WikiPathway 2016 (www.wikipathways.org/)数据库。这导致浓缩的成绩单各通路,TOR信号(DDIT4,MLST8,DDIT4L,MTOR)确认为最丰富通路(图1 b)。进一步增加我们的浓缩的鲁棒性分析,我们执行一个额外的基因设置使用ConsensusPathDB代表通路分析,一个meta-database集成来自多个不同类型的功能交互数据资源(11]。从这个分析,自噬被发现前通路富集在记录选择变异的影响(图1 b)。其次是苯乙胺退化,雷帕霉素(TOR)信号和目标,丰富路径映射到数据库WikiPathway独处时。
尽管这项研究设计方法的差异,我们的结果与观测从六个部分重叠的德国家庭与结节病没有内部家族控制和我们之前的研究(12,13]。这些包括罕见变异/与钙代谢的基因(ANXA5,CDH23,DMXL2,TRPV2),和那些参与细胞生长、存活和迁移(如PTPRD,脂肪典型的钙粘蛋白和麻醉品),强调在结节病这样的假定的作用过程。
在这项研究中,池的在网上选择敏感性变异源于基因组减法的渊源者情况下匹配内部控制五个法国家庭(至少有一分之二学位亲戚)另外导致基因的识别丰富mTOR的监管信号通路和自噬。以前,我inke等。(14)描述了一种删除上游mTORC1-inhibitor小鼠模型TSC2在巨噬细胞肉芽肿导致自发发展;也表明,肉质的肉芽肿从进行性疾病患者积极mTORC1信号。最近,还确定了mTORC1信号参与RNA-seq基因集富集数据从皮肤结节病的病人15]。此外,成功治疗结节病的患者先前报道mTOR抑制剂雷帕霉素(16]。在这里,我们表明mTOR信号的作用家族例结节病。mTORC1消极吞噬的调节器,是特别有趣的倾向的患者家庭分享在自噬基因突变和细胞内的膜泡运输,等ATG9B和SEC31B,这表明累积缺陷自噬调控可能在结节病发病机理起到关键作用。在先前的研究中,我们发现一些与mTOR调控相关的基因也Rac1功能中心的直接管理者,肌动蛋白的重要ρGTPase改造和细胞迁移和抑制mTOR复杂(17]。
这项研究的一个限制是,健康亲属家庭可能开发结节病在以后的生活中,即使出现疾病的家族情况下通常是早期。其次,我们都知道,我们只有五个家庭在这个研究调查。未来的研究应该执行大规模深度测序,与疾病表型的基因型18)使用类似的方法,我们建议,识别分子对结节病病人的治疗管理目标有用。虽然我们承认这项研究的描述性的性质,这项工作是第一次,据我们所知,全外显子组测序研究包括内部家族控制的研究对象、只关注亚型患者(non-Lofgren综合症结节病),池低频率和罕见变异识别为从多个软件包,有害的和派生的基因通路新创丰富从队列的变体,没有比较已知的结节病候选基因。这些研究设计策略,我们提出未来下一代测序研究调查家族性结节病需要考虑。
脚注
利益冲突:a .日历没有披露。
利益冲突:李从先Lim没有披露。
利益冲突:t Weichhart没有披露。
利益冲突:a . Buisson没有披露。
利益冲突:诉Besnard没有披露。
利益冲突:P.A. Rollat-Farnier没有披露。
利益冲突:c . Bardel没有披露。
利益冲突:p·罗伊没有披露。
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利益冲突:g . Devouassoux没有披露。
利益冲突:a . Finat没有披露。
利益冲突:美国mike vanderboegh没有披露。
利益冲突:美国Lebecque没有披露。
利益冲突:h . Nunes报告赠款和个人费用从罗氏/基因泰克和勃林格殷格翰集团咨询公司,并担任一名调查员在临床试验中对赛诺菲和基列外提交的工作。
利益冲突:d Israel-Biet没有披露。
利益冲突:a . Bentaher没有披露。
利益冲突:d Valeyre个人费用咨询委员会工作报告从勃林格殷格翰集团和罗氏公司,个人费用从阿斯利康讲课,金融支持相关的交通费和住宿费科学会议从勃林格殷格翰集团和罗氏公司,在提交工作。
利益冲突:y帕切科没有披露。
支持声明:这项工作由奥地利科学基金支持(P27701-B20和P30857-B28),疾病基金会罕见(2016)和INNOVARC-DGOS (12-027-0309)。资金信息,本文一直存放在Crossref资助者注册表。
- 收到了2018年的11月5日。
- 接受2019年4月14日。
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