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结节病的管理一直是许多论文的主题1和其他期刊。2 - 5大量的论文,在某种程度上,因为困难的定义应该为这种疾病和治疗。结节病最常用的医药类皮质激素,局部和系统。6全身性类固醇的使用结节病是由英国胸审判的主题的社会1得出结论,有一些病人不需要治疗和一些需要立即治疗,因为疾病的严重程度。是一群之间持久的疾病患者似乎从用糖皮质激素治疗中获益。提出的观点之一是,一些病人需要治疗很长一段时间。
“慢性结节病”这一术语已经被杰伦特博士詹姆斯描述疾病患者超过两年。7他指出,一些功能结节病如狼疮冻疮和神经系统疾病的缓解率低,而其他功能,如结节性红斑与高分辨率有关利率两年。其他一些疾病的症状与慢性疾病有关:骨囊肿,肺源性心脏病,肺纤维化,8和肾结石。9类型和持续时间的基础上一个可以将患者分类为急性或慢性症状。10第三组也evident-namely,那些耐火皮质类固醇治疗。这包括一些神经肉瘤患者,器官衰竭患者,那些死尽管皮质类固醇治疗。11,12治疗结节病通常是依赖于病人自己的表现。前葡萄膜炎患者可能是一个候选人仅局部类固醇,但神经系统疾病患者可能需要长期大剂量糖皮质激素来控制疾病。13患者慢性类别多年来一直有兴趣在服用皮质类固醇的替代品。幸运的是,一群特工被用作类固醇爱惜代理在结节病。10,14,15我们将讨论使用其中一个,甲氨蝶呤。
甲氨蝶呤治疗结节病的第一份报告是超过30年前的事了。16这种药物最初用于慢性病例。尽管有时有效,临床医生通常会限制治疗6个月,由于担心代理的毒性作用,尤其是骨髓抑制和肝毒性。17甲氨蝶呤已经广泛应用于类风湿性关节炎和代理在成人和儿童的经验已经证明了其相对安全。21页这些患者的甲氨蝶呤的毒性是可预测和指导方针来监控代理。22
我们感兴趣的使用甲氨蝶呤为结节病在10年前。最初的患者对糖皮质激素多年(范围2-23年,平均5年)和想尝试另一个代理。23在某些情况下我们有病人拒绝接受强的松尽管推进疾病。很明显,在我们的第一个15病人甲氨蝶呤是一个代理,花了一些时间是有效的。对于大多数患者对治疗的反应的客观证据可以只要六个月,尽管主观改善有时看到更早。因此,建议药物应该撤回后六个月意味着病人将视为不响应仅仅是因为他们没有得到足够的时间的药物。
因为这个临床反应我们研究了炎症反应在结节病甲氨蝶呤与强的松。24在结节病研究者有独特的机会研究器官的炎症细胞受到疾病的影响。支气管肺泡灌洗(BAL)提供了大量的信息关于间质性肺疾病,尤其是结节病。25球液病人活跃的结节病通常包含T淋巴细胞百分比的增加,通常CD4 +细胞。26此外,检索的肺泡巨噬细胞结节病的矿山被激活和释放各种产品,包括过氧化氢和肿瘤坏死因子(TNF)。27,28在我们的研究中患者积极结节病与强的松或甲氨蝶呤治疗和临床炎症反应测定。患者治疗至少6个月与代理。有显著改善药物的肺活量在这个时期。球流体中的淋巴细胞数量的增加活跃的结节病显著减少患者治疗与代理,和CD4: CD8比率成为接近正常(表1)。自发释放肿瘤坏死因子又从BAL患者的肺泡巨噬细胞中活跃的结节病。这也下跌与强的松和甲氨蝶呤治疗组。24本研究既不是瞎了,也不是随机。有些病人用甲氨蝶呤治疗还收到了低剂量糖皮质激素。
几项研究已经证明了甲氨蝶呤难治性疾病患者的价值。这些列于表2。许多这些报告几例慢性疾病有关。最常见的症状包括皮肤疾病,尤其是红斑狼疮冻疮。皮肤病的反应率高。肺病患者不太可能回应,大约一半的患者报告一些回应。这些案例报告的一个困难是这一事实没有的很多情况下没有回应治疗。一组报告的使用甲氨蝶呤与糖皮质激素和环孢菌素。29日尽管有良好的临床反应,目前还不清楚多少甲氨蝶呤的有效性。这是最好的容忍的三种药物。
在儿科的结节病的一项研究中,儿童接受了甲氨蝶呤遵循严格的协议。30.糖皮质激素用于第一周只有在6 7例。他们用甲氨蝶呤治疗了一年,临床反应是使用综合得分的各种症状。甲氨蝶呤是显著改善临床评分与安慰剂比较孤单。这项研究的一个批评是使用临床分数而不是客观的测量。31日然而,大多数患者有一种多系统疾病,许多主观的症状。这些包括疲劳、肌痛、疼痛,是真正的为病人症状,代表治疗适应症。
我们有大量的患者甲氨蝶呤治疗。13,32,33表3总结我们的经验与50例患者治疗的临床反应至少两年。32显然,并不是所有的病人会对甲氨蝶呤。在一些病人,我们没有看到一个反应但能够减少强的松的剂量。我们的总体响应率的研究是66%。跟进报告的209例与甲氨蝶呤治疗至少6个月52%似乎有所减退,16%是稳定在甲氨蝶呤或没有低剂量强的松。33在另一份报告患者神经治疗各种代理进行分析。甲氨蝶呤是28个病人和响应被认为在61%。13
长期使用甲氨蝶呤对恶性肿瘤、类风湿关节炎和牛皮癣了药物的毒性的理解。似乎有四个主要类别的毒性:血液学的,胃肠道、肺和肝。18,34似乎没有一个特定的毒性结节病病人没有其他组报道,尽管血液学的的频率和肝毒性结节病病人可能更高,因为潜在的器官参与。
结节病可以影响骨髓。35-37毒性可以结果的机械破坏骨髓的肉芽肿以及各种细胞因子释放的间接影响。串行结节病的患者的研究显示了一个或多个血液学的异常在超过一半的情况下。35,38淋巴球减少症是最常见的异常。重要的贫血是20%的病例和白血球减少症发生在10%的病例中。减少中性粒细胞计数低于3000个细胞/厘米3可导致骨髓抑制剂时的问题如甲氨蝶呤。然而,定期监测白细胞计数通常是足以避免这种并发症。
甲氨蝶呤可引起粘膜炎以及恶心,甚至呕吐。18,34这是剂量依赖效应,虽然有足够的病人敏感性的变化,可以看到毒性甚至在低剂量用于结节病。叶酸是一种有用的毒性的解药甲氨蝶呤和没有出现抑制药物的好处。在一项研究类风湿性关节炎患者的常规使用甲氨蝶呤的叶酸显著降低毒性。39我们通常不从叶酸,因为超过一半的病人忍受甲氨蝶呤,而无需使用它。如果病人出现胃肠道症状的我们给剂量分割的方式(一天,一半下)并添加口服叶酸。这可以作为一个单一的代理(1毫克/天)或复合维生素补充剂的一部分。许多维生素只包含相对少量的叶酸,以避免屏蔽恶性贫血症的迹象。产前维生素含有相对大剂量的叶酸和我们倾向于使用这些一般复合维生素补充剂的患者。
过敏性肺炎与甲氨蝶呤治疗有关。40-42与累积剂量和一些相关的风险报告显示,有多达5%的患者在治疗慢性过敏性肺炎发展。因为肺结节病影响在90%的患者中,可能有困惑关于肺毒性。幸运的是,从甲氨蝶呤肺毒性通常是剂量依赖性,发生几个月后多年的治疗。肺结节病的患者通常被跟踪系列胸片和肺功能的研究。恶化的肺部症状病人一直在甲氨蝶呤认股权证评价。如果没有其他原因,如能找到感染,应该考虑停止药物,看到如果症状是松了一口气。在200年我们看到了三个可能的患者甲氨喋呤治疗的患者肺毒性。32所有三例咳嗽的药物,解决了停药和糖皮质激素的药物和治疗。所有患者发达与甲氨蝶呤当重新再次咳嗽。没有一个发达国家定的肺功能恶化或胸部x光照片。我们推测患者治疗前一个完整的过敏性肺炎的发展。然而,咳嗽和阻塞性疾病的报道作为一种独特的肺毒性甲氨蝶呤。43
主要的毒性与长期使用甲氨蝶呤是肝毒性有关。20.,44这个问题已经很感激和指导方针已建立在病人服用慢性甲氨蝶呤。22最保守的重新评估病人每克累积后治疗。我们选择这种方法在我们的病人。我们通常取累积剂量的药物在每克(约每两年)。如果病人保持稳定,没有进一步的要求。如果出现症状的药物是重新制订,以确定患者是否会对甲氨蝶呤。如果病人改善(通常在两个月内)然后进行肝脏活检来确定病人是否能停留在药物。如果甲氨蝶呤毒性药物被撤回。的前90个肝脏活检标本,九甲氨蝶呤毒性的证据和药物在所有情况下都被撤回。没有继续发展不可逆转的肝损伤。
鉴于甲氨蝶呤的肝毒性的担忧,问题是为什么不执行肝功能测试呢?我们做定期衡量肝功能但发现肝毒性是不容易预测的基础上的任何肝功能测试。32图1总结肝功能测试的结果在27日接受肝活检的患者两年或更多的与甲氨蝶呤治疗。9名患者的活检结果比较甲氨蝶呤毒性与九结节病的肝脏和九个结节病和甲氨蝶呤毒性的患者。最高的异常肝功能试验结果显示了每组每个病人。可以看到,三组之间有相当大的重叠。因此,没有肝功能检查异常预测疾病。如果病人肝功能的急剧恶化发展那么甲氨蝶呤应该评估。肝脏疾病的存在由于结节病不是一个禁忌与甲氨蝶呤治疗。在我们的患者肝脏参与从结节病我们发现甲氨蝶呤可以改善肝脏功能测试。甲氨蝶呤也被用于特发性肉芽肿性肝炎。45
最高的碱性磷酸酶异常和丙氨酸转氨酶(ALT)水平的患者进行肝脏活检与甲氨蝶呤治疗两年后。患者分为消极(▵)、甲氨蝶呤毒性(♦),或结节病介入(□)。
其他与甲氨蝶呤毒性应考虑使用。药物显然是畸形形成的和已被证明导致怀孕早期自然流产。患者(男性和女性)应该建议使用适当的避孕长达6个月后停药的药物。虽然有一些担心,甲氨蝶呤会导致恶性肿瘤,46几家大型系列未能显示增加恶性肿瘤的病人用甲氨蝶呤治疗并随访10年。47,48这种类型的长期致癌的研究尚未报道在结节病。
鉴于以上资料,我们的方法使用甲氨蝶呤在结节病是总结在无花果2。典型的病人在糖皮质激素已一年多,通常两个。较低的病人可以控制不到10毫克/天的剂量的糖皮质激素强的松或通常不被认为是适合与甲氨蝶呤治疗。有些病人会拒绝继续在任何剂量糖皮质激素,对甲氨蝶呤和他们也是候选人。患者很少,与糖皮质激素和系统性症状严重的问题将用甲氨蝶呤治疗与长期疾病有关。病人通常开始每周10毫克的口服药物。肌内政府在某些情况下,可能会更便宜,但剂量应减少一半。病人每4 - 6周。
辛辛那提大学的方法间质性肺疾病门诊病人的管理开始甲氨蝶呤。
完整的血细胞计数检查白细胞和血小板数。如果白细胞低于3000 /毫米3然后我们减少剂量减半。在患者粒细胞减少性首先,起始剂量减少,病人监控,以确保绝对中性粒细胞数不低于1000细胞/毫米3。血小板与治疗可能会减少,但会对降低剂量。
甲氨蝶呤由肾脏排泄,因此,血清肌酐水平应被监视。关注了风湿病学文献中与甲氨蝶呤对非甾体类药物的使用。49因为这是一种常见的慢性疼痛患者的情况,这并不是一个微不足道的问题。然而,药物相互作用似乎是由非甾体药物对肾脏功能的影响,进一步强调了常规肾脏功能研究的需要。监测肝功能已经提到。我们发现偶尔的瞬态增加肝酶如果血液采样后的第二天甲氨蝶呤。因此我们试图衡量肝功能之前下一个剂量的药物。
前六个月的甲氨蝶呤治疗药物似乎对这种疾病影响甚微。患者对皮质类固醇的甲氨蝶呤治疗通常保持在同一剂量,直到六个月过去了。当时,圆锥形的皮质类固醇通常开始。在大多数,但不是全部,病人可以停用糖皮质激素。患者继续治疗两年,届时甲氨蝶呤撤回正如上面所讨论的。大约20%的患者将会保持稳定。对于那些再次成为症状,甲氨蝶呤是重新制订。患者通常会在两个月内改善,或更长时间,如果他们已经被药物的时间较长。如果他们做改善肝脏活检样本。我们的经验是,10%的患者将会改变符合甲氨蝶呤毒性和药物因此撤回。 For the remainder methotrexate can be given for two more years until the next liver biopsy sample is taken. We have several patients from whom three or more liver biopsy samples have been taken who have shown no evidence of methotrexate toxicity.
未来的研究在结节病可能有助于阐明药物的作用。由于甲氨蝶呤是耐受性良好病人双盲,随机试验比较甲氨蝶呤和安慰剂可以执行。随机,双盲研究比较甲氨蝶呤和安慰剂进行了急性疾病和患者表现出温和的类固醇保留效果。50然而,甲氨蝶呤的更重要的作用似乎是慢性疾病,所以未来的研究应该包括研究慢性疾病患者的甲氨蝶呤和安慰剂。另一个重要的问题是甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或羟氯喹同样类固醇爱惜。10最后,它是不清楚免疫抑制剂的组合可能不会比任何一个代理。29日
总之,甲氨蝶呤代表一个可接受的替代糖皮质激素患者的结节病。应该考虑这种药物在病人患有慢性或难治性疾病。病人接受率高,反映其更好的毒性与强的松。它不是完美的代理与结节病,当然不是每个病人。然而,它可能是有用的对于许多病人。
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