抽象
肺动脉高压(PH)是左心疾病(LHD)中常见的一种疾病,是其潜在的原因之一。自2013年第5届世界肺动脉高压研讨会以来,在过去5年中取得了重大进展,使人们更好地了解了PH-LHD、面临的挑战和证据方面的空白。保留射血分数的心力衰竭中的PH值是最复杂的情况,因为它可能被误诊为第一组PH值。基于最新的证据,我们提出了一个新的由于LHD引起的PH值的血流动力学定义和一个三步实用的鉴别诊断方法。这包括特定的“左心”表型的鉴定和PH-LHD的非侵入性概率。对PH-LHD的侵入性确认是基于对肺动脉楔压的准确测量,以及对有高概率的患者进行刺激性检测以明确诊断。最后,最近的临床试验并没有证明使用肺动脉高压批准的治疗方法治疗LHD引起的PH值的益处。
抽象
左心疾病引起的肺动脉高压的现状和研究前景,包括诊断和治疗的见解http://ow.ly/vr0I30md6KC
介绍
肺动脉高压(Pulmonary hypertension, PH)是左心疾病(left heart disease, LHD)的常见并发症,是左心侧充盈压力被动升高的反应,更具体地说,是左房压[1]. 目前定义为毛细血管后PH值,平均肺动脉压(mPAP)≥25 mmHg,肺动脉楔压(PAWP)>15 mmHg[2]。在大多数情况下,PH-LHD(组2 PH)是后果或底层心脏病症的异常生物标记物。然而,肺循环的结构和功能可以被进一步通过几种机制可能导致肺动脉和静脉重塑的影响。在心脏衰竭,最近的数据甚至认为PH相关因素的静脉和动脉小内膜增厚的严重程度最强烈[1-3]。此外,右心室的功能往往独立于后负荷增加的影响[4-7],导致右心室/肺动脉单位解耦[8-10个与进一步的运动限制和不利的结果。在保留射血分数(HFpEF)的心力衰竭患者中尤其如此[4-11个]。Øver the past 5 years since the 5th World Symposium on Pulmonary Hypertension (WSPH) in 2013, significant advances have improved our understanding of PH-LHD. This article summarises these findings, key challenges and proposals for the approach to this condition, with a specific focus on PH due to HFpEF.
PH-LHD的定义和分类
2013年第5届WSPH时,根据舒张压差/梯度(diastolic pressure difference/gradient, DPG)在舒张压压差(diastolic PAP, dPAP)和PAWP之间的差异,采用了一个新的术语来区分分离的毛细管后PH (IpcPH)与毛细管后和毛细管前联合PH (CpcPH) [1]。然而,这个定义被认为是过于严格和暴露的解释,导致有关争议的DPG是否会[德意志北方银行-15个或不会[16个-21]预测2组患者的预后。随后重新引入肺血管阻力(PVR),以更好地反映右心室对预后的影响[2]。到目前为止,PH- lhd的血流动力学定义为:1)当mPAP≥25 mmHg, PAWP >15 mmHg时的毛细血管后PH;2) IpcPH,当DPG <7 mmHg和/或PVR≤3个木单元(WU)时;3) DPG≥7mmhg和/或PVR > 3wu时的CpcPH。这两种截然不同的血流动力学表型可由诊断性右心导管插入术(RHC)期间获得的几个变量进一步定义,没有一个完全独立于潜在的限制[22]。最近的分析和基础生理学的结合表明,PH-LHD的血流动力学定义在很大程度上依赖于对PAWP的准确测量。
什么是正常爪,如何测量?
在正常人中,PAWP接近dPAP,平均值为±sd8.0±2.9 mmHg [23]在0至2毫米汞柱之间的正常DPG [1,2,22]。Ťherefore, taking into account 2 standard deviations, a value ≥14 mmHg should be considered abnormal. Accordingly, clinical trials in pulmonary arterial hypertension (PAH) have historically included patients with PAWP ≤15 mmHg (in agreement with the 2016 recommendations on heart failure from the European Society of Cardiology [24])和PVR >3吴。为了避免不一致,有必要使用一种通用的方法来解释测量结果。这包括测量心脏和呼吸周期的时间,与左室舒张末压(LVEDP)的关系,以及其他混杂因素,如大v波和房颤的存在[25]。在没有二尖瓣狭窄的情况下,舒张末期的PAWP (即。通常作为平均值的一个波的,或者可选地,一个QRS - 门控的方法)更接近LVEDP [25-27]。相比之下,大v波(二尖瓣返流或不顺应性左心房)存在时的平均PAWP(整个心脏周期的平均值)将高于舒张末期PAWP,并将高估LVEDP。这有助于许多研究报道的负DPG值,也可能在房颤中观察到,当没有a波存在时[28-31]. 由于v波的贡献可能增加收缩期PAP(sPAP),在上述情况下,使用舒张末期papp而不是平均papp可能导致PVR的轻微高估。
在PH鉴别诊断中测量PAWP/LVEDP的建议
掣手>15毫米汞柱的值,在期满后的静止时测量,被认为与PH-LHD一致。自2013年第5届WSPH以来,没有足够的新数据建议改变这个截止值。
在舒张末期测量PAWP,确定PH-LHD的前毛细血管组分,计算PVR。在窦性心律中,这相当于a波的平均值。在房颤中,在QRS波开始后和v波开始前测量PAWP 130 - 160ms是合适的。
有没有新的数据表明了PAWP的测量标准的变化。因此,我们继续推荐PAWP的在呼气末的评估,平均呼吸周期的过会改叙许多毛细血管后PH患者预先毛细血管疾病与当前PAWP截止值。
最佳实践建议RHC应该在稳定的、非急性的临床条件下进行,以鉴别诊断ph。正确的胸部中部水平和传感器对大气压的“零”是至关重要的。患者应仰卧位,双腿平直,记录自主呼吸时的压力(无屏气)。应重复测量一式三份,使测量值保持在10%的范围内。
如果当爪升高,且当爪的准确性有问题时,血氧饱和度应在楔形位置测定。当氧饱和度小于90%时,应直接测量LVEDP。
显著,大V波的存在应注意,因为这有力地表明,无论LHD休息PAWP的。
如何定义CpcPH?
自2013年第5次世界卫生大会以来,已经产生了关于强迫症的证据:1)描述临床特征;2)描述血流动力学特征;3)确定预后预测因子。事实上,毛细血管前成分在毛细血管后PH值中的存在和鉴定是至关重要的,因为它可能对预后有影响,可以改变治疗方法,并作为临床试验设计的基础[32]. 此外,CpcPH与运动能力降低和PAH相似的表型有关[21,33]。最后,最近已经提出,CpcPH可能存在遗传图谱,可能是不同于IpcPH [16个]。
然而,在这些回顾性研究登记的群体是异质的,从具有降低的射血分数(HFREF)群组[纯心脏衰竭16个-18岁],LHD的所有原因[德意志北方银行,15个,20.,21,28,34],纯心脏瓣膜病(VHD)登记[13个,14个]。Ťhe typical profile of PH-LHD combines an elevated PAWP (>20 mmHg), a mildly elevated mPAP (25–40 mmHg), a low cardiac index (≤2.5 L·min-1·米-2), an elevated transpulmonary pressure gradient (TPG) (>12 mmHg), a normal DPG (<3 mmHg) and PVR ranging from 3 to 4.9 WU. In addition, right atrial pressure is consistently elevated (>10 mmHg), which may, together with elevated PAWP, suggest fluid overload or pericardial constraint. Finally, most studies reported a significant proportion (roughly one-third) of negative DPG that may be explained by the aforementioned limitations [27]. 这与房颤的高发病率是一致的,大约40%的患者受到影响。
在PH-LHD中寻找一个理想的预后预测因子导致了结果的冲突。在多变量分析中,我们发现了几个预测因素:mPAP和PVR的组合[13个,16个]、肺动脉顺应性(PAC)或单独使用[19个,20.]或与mPAP和PAWP组合[16个],或肺动脉压和DPG [组合德意志北方银行]. 一项荟萃分析确定了10项使用PVR、DPG和/或PAC预测PH-LHD患者生存率的回顾性分析[35]。为了一致性的目的,为了更好地独立于任意的切断,独立于与每个变量相关的风险,只包括报告连续变量的预后能力的研究。该分析共对2513名患者进行了长达15年的随访。血流动力学曲线显示mPAP、PVR、DPG和PAC的平均值分别为35mmhg、3.0 WU、1.2 mmHg和2.5 mL·mmHg-1, 分别。在这种分析中,DPG,PVR和PAC似乎与生存相关。然而,与DPG [两者相比,PVR和PAC是结果的预测更强35]。有人建议变量组合可能会好于预后目的的隔离值35]。有趣的是,最近对三组美国大样本的分析显示,在整个心力衰竭谱系中,甚至在阻力负荷正常的情况下,肺动脉弹性高和PAC低与死亡率和右心室功能障碍的增加有关[36]。这强烈提示,在CpcPH中,由于心力衰竭,右心室总负荷与预后密切相关。最后,最近对2587例PH-HFpEF患者的大型回顾性分析表明,TPG≥12 mmHg、PVR≥3 WU和DPG≥12 mmHg是死亡和心衰住院治疗的预测因素[37]。
因此,毛细管前PH值的最佳描述方法仍存在争议;用于描述PH-LHD的血流动力学变量均未被提出[22不受限制。
建议
在仔细考虑有关PH的一般定义的改变后[36], the proposed haemodynamic definition of PH in LHD is: 1) IpcPH: PAWP >15 mmHg and mPAP >20 mmHg and PVR<3 WU; and 2) CpcPH: PAWP >15 mmHg and mPAP >20 mmHg and PVR ≥3 WU.
除了严格的血流动力学定义外,还可以考虑其他疾病标志物,以更好地确定患者的预后。这些可能包括一个额外的血流动力学指标(如。DPG或PAC),心肺运动试验(CPET)分布(水平V'Ë/V'CO2(分钟通风/吸氧)斜坡、运动振荡通风、潮末二氧化碳张力(PETCO2)),右心室功能和右心室/肺动脉耦合(遵从性和顺应性)和生物标志物的索引。在由于HFPEF,ST2,所述的构件PH的上下文中白介素-1家族,可以是N端脑钠肽(NT-proBNP水平)互补24]。
考虑到纯血流动力学定义的局限性,未来的研究应该致力于开发生物标志物和其他非血流动力学诊断来区分IpcPH和CpcPH。
诊断方法和PH-LHD的鉴别诊断
虽然RHC是PH的诊断的金标准,它是不足以使特发性肺动脉高压(IPAH)和PH-LHD之间有明显的区别,尤其是当危险因素或心血管疾病(CVD)的共存历史记载[1,2,32,34,38]。因此,我们提出一个三步方法鉴别诊断:1)确定临床表型建立组2 PH值的特点,2)测定检测前的概率来确定哪些患者应该搬到一个侵入性评价和3)血液动力学的描述,其中可能包括挑衅测试选择的情况下。
由于LHD PH的临床表型
修订后的临床分类区分了第2组中的三个主要实体[38]:1)PH由于HFPEF,2)PH由于HFREF和3)PH由于VHD。与此相反的其他病因,由于HFPEF,PAH和慢性血栓栓塞PH(CTEPH)PH之间的区别可能是具有挑战性。事实上,传统的心血管危险因素可能存在于患者的PAH [32,34,39]。系统性硬化患者可出现左心室受累,与PH值和肺血管疾病(PVD)的存在无关[40]. 在CTEPH患者中,由于肺动脉阻塞,PAWP可能难以测量,LVEDP可能升高,因为患者可能伴有心脏受累[41]。最后,患有HFPEF [32]和PH由于HFPEF [42]可与肺的用于氧气的低扩散能力呈现(dLCO公司),是预测结果的独立预测因子[43]。所有这些潜在的混杂因素都可能导致对PH的错误分类。
后者可以通过组合通常与组2 PH相关的因素,其中包括临床特征,超声心动图异常等试验(避免如。磁共振成像和CPET)1,2,39]。有趣的是,此类危险因素在COMPERA登记处的患病率很高,特别是在老年心血管共病患者亚群(称为“非典型多环芳烃”)和因HFpEF导致的PH患者中[34]. 重要的是,在诊断IPAH时,房颤发生率高,HFpEF引起的非典型PAH和PH分别为10%,42%和54%。
由LHD引起的PH值的预先测试概率
由于单个变量不太可能足以进行准确的鉴别诊断,因此将以前的特征组合起来可能有助于确定第2组ph值的测试前概率。综合临床和非临床特征的综合评分来自回顾性单中心分析[44-48,缺乏外部的验证。集成这些特性的建议显示在表格1,有些是PH-LHD的高概率标记(以前的心脏干预,诊断时房颤的存在,结构性LHD和CPET异常的证据)。该方法符合目前PH的一般诊断策略[2,49]和最近也有人提出在HFPEF [评估50]。
PH-LHD的血流动力学评价
作为一般规则,对PH-LHD的侵入性确认的决定假定有一个中间的存在下PH的高概率根据症状和超声心动图的特征,修改后的诊断算法下述[51]。在患者进行高概率LHD作为PH的原因,一般管理应根据用于底层的条件的推荐被引导。在患者的中间概率,侵入性表征患者可用于PAH的危险因素进行(如。系统硬化),CTEPH或不明原因的呼吸困难。右心室异常的存在也需要侵入性评估,因为它可能会对治疗产生影响(图1一个)。由于多种混杂因素的存在和侵入式测量的解释的复杂性,RHC应在专家中心来执行。2]。RHC期间挑衅测试可以是在健康受试者和HFPEF [之间的区别是有用51-54]或在常温(ULN)的上限揭开PH-LHD患者PAWP(即。13个-1五 mmHg) [55-58]。为此,无论是运动试验和流体载荷在临床实践中使用(表2)。
在增加动态运动挑战时,mPAP的ULN被建议为>30 mmHg,心输出量(CO) <10 L·min-1,which corresponds to a total pulmonary vascular resistance (TPR=mPAP/CO) of 3 WU [59,60]。Ťhe ULN of PAWP during exercise is thought to be between 15 and 25 mmHg, but higher values can be recorded in elderly subjects [59,60]。此外,在运动过程中,其他因素也可能影响对PAWP的解释,包括身体姿势(仰卧位)与upright, with supine values being 5 mmHg higher than upright on average), age, sex, duration of exercise and timing over the respiratory cycle [60,61-64]。许多这些问题在最近的立场文件讨论[60]。最近的数据显示,在中年健康人士中,PAWP和mPAP的最初增加并不一定反映心肺生理异常,因为压力可能在几分钟内恢复正常[61]。因此,ULN检测异常反应的棘爪运动是未知的。一些作者建议25毫米汞柱的临界值诊断心力衰竭[51-54], although PAWP >25 mmHg has been found in elderly individuals free of apparent CVD [61]。最后,根据年龄和性别可以使用不同的cut-off。55,62,63]。因此,流动调整的棘爪措施可能比单纯的棘爪措施更合适[59,60], with recent work suggesting a PAWP/CO slope >2 mmHg·L-1·敏-1与功能能力降低、NT-proBNP升高和无心力衰竭生存率降低有关[61]。
作为运动时的压力测量技术难度大,需要专门的设备,流体挑战可能更容易标准化,更容易获得。减少左心室舒张期顺应性或VHD相关的任何病症将与当用激发在PAWP的快速增加相关联增加全身静脉回流[53,54]。虽然没有高深,流体载荷也对健康志愿者增加PAWP作为年龄的关系,性别,注入量和输液速度[52]。因此,测试的截止值的PAWP的标准化已提出争议[53-55,65,66]。一世t has been shown that up to 20% of patients with pre-capillary PH may present an increase in PAWP >15 mmHg after fluid loading [56,57,65]。However, current evidence suggests a PAWP of 18–20 mmHg after infusion might represent the ULN (表2) [53,66]。介绍了运动测试和液体负荷的优点和局限性表3。
建议
“多环芳烃与心血管危险因素”的命名法应优先于其他命名法,以解释它们的共存,同时不提示危险因素可能影响PVD的原因。在多环芳烃的疾病过程中,共病的作用还未被证实,目前还不清楚。
应遵循三个步骤来进行第2组PH(主要是HFpEF)和多环芳烃之间的鉴别诊断:1)确定提示PH-LHD的临床表型,2)确定PH-LHD的试验前概率和3)血流动力学特征。
对于PH-LHD可能性中等、存在右心室异常、多环芳烃/CTEPH危险因素并存的患者(图1 b)。
对于有13 - 15mmhg和高/中等PH-HFpEF概率的PAWP患者,应考虑通过刺激试验来发现HFpEF引起的PH。由于技术原因和压力记录的可靠性,在鉴别诊断方法中,流体挑战比运动更受欢迎。
给药500毫升生理盐水5分钟后立即给药18毫米汞柱被认为是不正常的。
然而,这应如何影响管理是未知的。如果具体的PAH-疗法的患者的“不正常”的反应开始,应谨慎行事,包括反应和副作用的密切监测。
临床试验和治疗的PH由于LHD
多环芳烃发展过程中涉及的通路可能参与了心力衰竭的发病机制和LHD引起的PH值,为研究其调节在这种情况下的作用提供了理论基础[1,2,32,39]。直到最近,大多数研究在HFREF患者进行,导致令人失望的结果[1,2,32,39]。最近发表了使用波生坦的ENABLE试验结果,证实阻断内皮素-1对HFrEF患者的预后没有影响[67]。SOCRATES项目评估了vericiguat在HFrEF中的作用,vericiguat是一种鸟苷酸环化酶刺激剂[68]及HFpEF [69]. 在苏格拉底Reduced中,与安慰剂相比,vericiguat在12周时没有改变NT-proBNP水平[68]。同样的结果在保存完好的socrats中也观察到,但对左房容积指数,即共轴终点没有影响[69]。吸入亚硝酸钠已被证明可显著降低左侧充盈压力和静止时的PAP [70和运动[71]。然而,多中心INDIE-HFPEF试验(ClinicalTrials.gov标识符NCT02742129)并没有显示该化合物在服用HFpEF 12周后对运动能力的益处[72]。
自2013年以来,在PH-LHD患者中完成了数项随机对照试验(表4)。Ťhe effects of 60 mg sildenafil 3 times a day were compared with placebo in 52 patients with PH due to HFpEF at 12 weeks [73]。在mPAP的主要终点没有观察到任何影响,而PVR的降低和运动能力的提高在之前的单中心试验中已被证明[74]. 鸟苷酸环化酶刺激剂Riociguat对HFrEF所致PH患者12周后mPAP无明显改善[75]。
旋律-1研究的唯一研究具体包括患者CpcPH [76]。患者随机分为安慰剂组和麦西坦组,每组10毫克。主要终点评估了纽约心脏协会功能分级(NYHA FC)从基线到治疗结束的显著液体潴留(体重增加≥5%或≥5kg,因为液体超载或非肠道利尿剂的使用)或恶化的复合指标。探索终点包括第12周NT-proBNP和血流动力学的变化。与macitentan治疗相关的液体潴留风险增加10.1%与安慰剂,大多在第一个月。第12周时,macitentan组与安慰剂组相比,PVR、平均右房压或PAWP无变化。
最后,SIOVAC试验的目的是确定VHD的修正后西地那非治疗是否能改善患者的持续性PH成果[77]。Patients who had undergone a successful valve replacement or repair procedure at least 1 year before inclusion were randomised to 40 mg sildenafil 3 times daily (n=104)与安慰剂(n=96) 6个月。主要终点是综合临床评分,包括死亡、心力衰竭住院、NYHA功能改变和患者整体自我评估。安慰剂组的临床评分改善明显更频繁(44与27名患者接受西地那非)。与此相反,恶化是西地那非组更常见(33与安慰剂组14例)。在西地那非和安慰剂组中,因心衰而不入院的Kaplan-Meier估计生存率分别为0.76和0.86,尽管这没有达到统计学意义。
在调节一氧化氮/cGMP途径的试验中,患者的典型资料显示,老年(70岁)女性占多数,在基线时房颤发生率高(44-77%),半数以上病例保留射血分数。除旋律试验外,患者有IpcPH,表现为DPG在2mmhg左右,PVR在3wu以下或略高于3wu [73,75,77]。相比之下,旋律试验中招募的患者具有典型的CpcPH特征,这与较高的基线NT-proBNP相关,反映了较差的右心室功能[76]。在PH-LHD中使用多环芳烃疗法/途径的若干研究正在进行中(表5)。
终末期心力衰竭患者的PH值和血管反应性检测
在心脏移植中,PH值与TPG >15 mmHg和PVR >5 WU患者30天死亡率增加有关[78]。发病率和死亡率的持续风险随着mPAP、TPG和PVR的逐渐升高而增加[79]。最后,心脏移植后不久PH值发生逆转,移植后1个月内PVR下降最明显[80]. 植入左心室辅助装置(LVAD)可迅速降低心脏移植候选者的“固定”PH值,其存活率与未植入LVAD的患者相当[81]。此外,右心室负荷几乎总是与LVAD插入下降,确实如此迅速[82]. 因此,建议在上市前对所有候选人进行RHC,并在上市患者中每隔3-6个月进行一次,特别是在出现可逆性PH值或心力衰竭恶化的情况下[83]。植入后至少有一次RHC且无PH值的LVAD受者可能需要较少的评估[84]。目前心脏移植的建议是,如果sPAP >50 mmHg,且TPG≥15 mmHg或PVR >3 WU或全身收缩压>85 mmHg [83]。但是,对于要使用的代理没有具体的建议。在此设置之外,血管反应性测试的作用并不能清楚地预测PH-LHD的结果[1,2,20.]。最后,有证据支持的病人等待心脏移植和/或LVAD使用PAH批准的疗法很少。
建议
目前还没有多中心试验表明,用pah特异性药物靶向PH-LHD是有益的。因此,我们强烈建议在2ph组中不要使用多环芳烃疗法。
此外,还应认识到一个安全信号:1)在心脏瓣膜病后的PH干预中使用西地那非与临床恶化和死亡的风险增加相关;2)在心衰所致的cph中使用macitentan与液体潴留的风险增加相关。
继MELODY-1试验中,新的标准已经被提出来探讨第2组PH的背景下PAH-批准的治疗作用。如果继续保留,比如试验应限制在PH由于HFPEF与CpcPH。选用何种药物最好应有HFPEF改变疾病的药物。最后,证明了概念研究应首先执行,安全性和耐受性,血液动力学和/或药效CPET终点。
患者PH-LHD,评估心脏移植的背景之外,不建议血管反应性测试。
结论
PH是常见于LHD;这是不是一种疾病,虽然部分患者出现有显著肺血管的变化。临床研究和PH-HFPEF同伙前瞻性长期多中心的分析可能有助于更好地识别风险因素CpcPH,并提供对结果预测的见解。LHD的预测试概率评估应该是PH的诊断方法的一部分。需要进一步的研究,开发多维的预测分数。上RHC侵入确认需要注意准确静止PAWP测量,在舒张末期和呼气末。一种n increase of PAWP >18 mmHg after fluid loading, in patients with resting values between 13 and 15 mmHg and intermediate/high probability of HFpEF, may be considered abnormal. However, we strongly encourage further study of this population as well as non-haemodynamic, alternative strategies to differentiate IpcPH and CpcPH. The CpcPH haemodynamic presentation is now defined by PVR >3 WU on top of a post-capillary PH phenotype. Finally, multicentre randomised trials using PAH therapies in PH-LHD have not demonstrated benefit and have raised safety concerns. Their use is still not recommended in PH-LHD.
脚注
这是由N. Galie、V.V. McLaughlin、L.J. Rubin和G. Simonneau编辑的“第六届肺动脉高压世界研讨会论文集”系列中的第9期
利益冲突:J-L。Vachiery报告咨询和议长费支付给机构,和是一个侦探Actelion股价制药和拜耳在临床试验中,从诺华咨询公司支付给机构的费用,和咨询费用支付给机构,是临床试验的研究者Sonivie和辉瑞公司在进行研究;咨询公司支付给机构的费用,一名调查员在药品临床试验领域,比亚尔Portela Sonivie,咨询公司和议长费支付给机构,是葛兰素史克公司的调查员在临床试验和辉瑞公司咨询费用和差旅补助从MSD机构,是套索的调查员在临床试验中,在提交工作。
利益冲突:R.J.Tedford报告从Actelion公司,J&J和默克公司的个人费用(血流动力学的核心实验室),并从雅培指导委员会成员,外提交作品的个人费用。
利益冲突:S.罗森克朗茨报告从雅培,Actelion公司,竞技场,拜耳,BMS,MSD,诺华,辉瑞和美国治疗讲座和/或顾问的个人费用,并从Actelion公司,拜耳,诺华,辉瑞和联合国机构的研究经费治疗,提交作品之外;并作为工作组“肺循环和右心室功能”欧洲心脏病学会主席。
利益冲突:M. Palazzini没有什么要披露的。
利益冲突:一朗报告赠款和Actelion公司和AOP孤儿制药个人费用,以及个人费用从赛诺菲和诺华公司,提交作品之外。
利益冲突:M. Guazzi有没有透露。
利益冲突:G. Coghlan没有什么要披露的。
利益冲突:一,Chazova有没有透露。
利益冲突:T. De Marco报告了来自Actelion制药公司、辉瑞制药公司、联合治疗公司、Gilead、波士顿科学公司、Bellerophon、Respirex、Arena制药公司和诺华制药公司的资助。
- 收到2018年10月4日。
- 公认2018年10月7日。
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