可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂Vericiguat对慢性心力衰竭恶化和射血分数降低患者钠尿肽水平的影响:苏格拉底减少随机试验

重要性慢性心力衰竭（HF）恶化是一个主要的公共卫生问题。

客观的确定vericiguat（一种可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂）在慢性心衰恶化和左室射血分数（LVEF）降低患者中的最佳剂量和耐受性。

设计、设置和参与者剂量发现2期研究:在2013年11月至2015年1月期间随机化欧洲、北美和亚洲的456例患者，随访至2015年6月。在慢性心力衰竭事件恶化的4周内，患者临床稳定，LVEF小于45%，定义为充血和利钠肽水平升高的体征和症状恶化，需要住院或门诊静脉注射利尿剂。

干预措施Placebo (n = 92) or 1 of 4 daily target doses of oral vericiguat (1.25 mg [n = 91], 2.5 mg [n = 91], 5 mg [n = 91], 10 mg [n = 91]) for 12 weeks.

主要成果及措施主要终点是从基线检查到第12周N-末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）对数转化水平的变化。主要分析指定了3个最高剂量的vericiguat组与安慰剂的汇总比较，次要分析评估了与vericiguat和主要终点的剂量-反应关系。

结果总体而言，351例(77.0%)患者在有效的12周NT-proBNP水平下完成了研究药物治疗，且无重大方案偏差，符合主要终点评价条件。在初步分析中，在合并vericiguat组中，从基线到第12周的log转换NT-proBNP水平的变化没有显著差异(log转换:基线，7.969;12周,7.567;差异,−0.402;几何平均值:基线2890 pg/mL;12周，1932 pg/mL)和安慰剂(log-transformed:基线，8.283;12周,8.002;差异,−0.280;几何平均值:基线3955 pg/mL;12周，2988 pg/mL)(平均值差，−0.122; 90% CI, −0.32 to 0.07; ratio of geometric means, 0.885, 90% CI, 0.73-1.08;P = .15). The exploratory secondary analysis suggested a dose-response relationship whereby higher vericiguat doses were associated with greater reductions in NT-proBNP level (P < .02). Rates of any adverse event were 77.2% and 71.4% among the placebo and 10-mg vericiguat groups, respectively.

结论和意义在慢性HF恶化和LVEF降低的患者中，与安慰剂相比，vericiguat在12周时对NT-proBNP水平的变化没有统计学意义，但耐受性良好。本研究还需要进一步基于剂量-反应关系的vericiguat临床试验，以确定该药物在慢性心力衰竭恶化患者中的潜在作用。

试验注册clinicaltrials.gov标识符:NCT01951625

超过100万周的住院治疗心脏衰竭（HF）每年发生，仅在美国，这些住院患者的80％以上已恶化的慢性心衰。^1.,2.尽管通过标准治疗，心衰体征和症状在医院内得到快速和实质性的改善，但约25%的患者在30天内再次住院，30%的患者可能在1年内死亡。^3.,4.患者恶化谁不住院，但需要门诊静脉注射利尿剂治疗慢性心衰，可进行预后较差相似。^5.

临床前和临床证据支持增强一氧化氮可溶性鸟苷酸环化酶(sGC) -环磷酸鸟苷(cGMP)通路作为慢性心力衰竭恶化的潜在治疗靶点。在生理条件下，cGMP通路是心肌能量、心脏功能和内皮功能的关键调节器。^6.-9在HF，增加的炎症和血管功能障碍导致减少的一氧化氮的生物利用度，与在下游的cGMP合成所得降低。⁹cGMP缺乏可导致全身、冠状动脉和肾脏微循环功能障碍，进而导致进行性心肌损害和进一步炎症。^6.,7.,10在左室射血分数（LVEF）降低的患者中，cGMP信号紊乱与更差的临床结果相关。^6.

可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂为慢性心衰恶化中cGMP的相对缺失提供了一种新的解决方法。这些药物以一氧化氮独立的方式调节sGC，模拟一氧化氮并恢复下游的cGMP信号。最近口服的sGC刺激剂配方提供了一个检验假设的机会，即使用sGC刺激剂增强cGMP途径将有利于慢性心力衰竭恶化的临床进程。该研究旨在评估4剂口服vericiguat (BAY1021189)治疗12周后对钠尿肽运动和耐受性的影响，BAY1021189是一种新型每日一次的sGC刺激剂。在临床稳定的慢性心力衰竭恶化和LVEF降低的患者中。

SOCRATES-REDUCED是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量发现试验，该试验纳入了临床稳定后慢性心衰恶化的患者。该研究设计已在前面介绍过，并且该方案和统计分析计划已在线（见中的试验方案）补充1和统计分析计划补充2)．¹¹在每一个研究点获得机构审查委员会或伦理委员会批准。所有患者签署知情同意书。

所述SOCRATES还原研究的完整纳入和排除标准可以在试验方案中找到补充1．¹¹简言之，符合条件的患者左室射血分数低于45%，且近期慢性心衰恶化由三个因素确定：（1）心衰症状恶化，需要住院或门诊静脉注射利尿剂；（2） 充血症状（临床或胸片检查结果）；（3）利钠肽水平升高（N端B型利钠肽前体[NT-proBNP]≥1000 pg/mL或B型利钠肽[BNP]≥窦性心律或NT-proBNP时为300 pg/mL≥1600微克/毫升或BNP≥500 pg/mL心房颤动[BNP纳入标准在日本不同；参见补充3]）。所有患者均有慢性心衰病史，定义为纽约心脏协会类II至IV的症状和治疗指南指导医用HF治疗30天或住院或静脉内利尿剂治疗无需住院之前更长。随机化之前，患者被要求是临床上稳定，定义为没有接收到静脉内血管舒张剂治疗至少24小时，没有接收到静脉内利尿剂治疗至少12小时，和具有收缩压110毫米汞柱或更大且小于超过160毫米汞柱，和心脏速率50 /分钟或更大且小于100 /分钟。

排除标准包括在住院和随机化之间的任何时间静脉注射肌力药物；同时使用硝酸盐、磷酸二酯酶5型抑制剂或替代性sGC刺激剂；随机分组前60天内的急性冠脉综合征；心脏移植或心室辅助装置的预期放置清单；肾小球滤过率小于30ml/min；以及几种特定的心衰病因，包括肥厚性心肌病、心包疾病、浸润性/炎性心肌疾病和严重瓣膜病。

谁符合选择标准的患者被随机分为1：1：1：1：5个相等大小的研究组（4 vericiguat基，1个安慰剂组）（从1到1图1)．患者在用10的块大小的块被随机分配患者如果筛选住院期间开始，随机4周临床稳定的，之前或放电之后内发生。如果筛查出院后开始，随机化周期指数出院后延长到4周。当筛查门诊静脉内利尿剂治疗开始后，随机被允许4周从利尿剂治疗的时间。患者种族/族裔被记录并保存在研究者的判断来决定。

4个vericiguat治疗组的最大剂量为1.25 mg、2.5 mg、5 mg和10 mg，每日口服1次。除每日1.25 mg组外，所有积极治疗组均在随机分组(访问1)时开始每日2.5 mg vericiguat。研究方案规定在随机分组后的第2周(访问2)和第4周(访问3)进行上滴定(即剂量加倍)或剂量伪滴定。所有组的剂量滴定以安全性评估和收缩压标准为依据。计划总治疗时间为12周(随访5次)，随机分组后16周进行安全随访。

研究的主要终点是从基线到第12周的对数转换NT-proBNP水平的变化。所有附加终点均为探索性终点或与安全性相关终点。超声心动图终点包括从基线检查到第12周左室射血分数、左室舒张末期容积（LVEDV）和左室收缩末期容积（LVESV）的变化。其他终点包括临床事件、血压和心率以及多种生物标志物水平的变化。对于主要终点和其他生物标志物终点，仅考虑由中心实验室分析的血样（瑞士日内瓦Covance中心实验室服务）。随机分组和第12周的超声心动图由盲法超声心动图核心实验室（德国柏林Charité大学医学）集中读取。临床事件由盲法临床事件委员会裁决。对所有患者、研究人员和临床医生进行随机研究。一个独立的数据和安全监测委员会负责监测试验期间患者的安全。

样本量为325例患者(每个研究组65例患者)，估计提供了80%的动力进行初步分析，单侧α = 5%。假设20%的辍学率，410是随机化的目标样本量。该计算基于较早前对低LVEF和肺动脉高压患者使用sGC刺激器的研究，并假设安慰剂组和合并治疗组之间的治疗效果差异为- 0.187 log (pg/mL)，标准差为0.52 log (pg/mL)。^11,12本研究的完整分析集包括所有随机接受治疗的患者，并用于显示基线特征和探索性疗效评估。安全性分析数据集包括至少服用1剂研究药物并用于显示安全性数据的所有患者的完整分析数据集。每个方案集包括所有随机接受治疗的患者，这些患者在基线检查时和第12周时均有效测量NT-proBNP，且无重大方案偏差。每个方案集用于主要疗效分析，其基本原理是，意向治疗分析需要包括基线后NT-proBNP值不高的患者，因此不适合剂量发现研究。尽管如此，还是进行了一些敏感性分析，包括最后一次观察的插补、对观察病例的分析（包括第5次就诊时NT-proBNP值的患者和因不良事件或死亡而退出的患者），以及多重插补分析。

对于主要终点的初步分析，预先指定将3个最高剂量的vericiguat组（2.5 mg、5 mg和10 mg）合并在一起，并与安慰剂的2个样本进行比较T单侧显著性水平α的检验 = 5%。假定1.25 mg剂量组没有或最小影响，因此不包括在假定有效剂量组池中。预先指定主要终点的二次分析，以通过线性回归模型调查剂量-反应关系。此外，如果主要分析的无效假设被拒绝，在2个样本中，以分层方式计划对个别vericiguat组和安慰剂组进行两两比较TTest at the 1-sided significance level α = 5%. If the primary analysis showed no statistical significance, comparisons of individual dose groups with placebo were to be deemed descriptive only. Only the primary and secondary analyses of NT-proBNP change from baseline to 12 weeks were prespecified in the hierarchical testing procedure and thus were α-adjusted (secondary analyses only α-adjusted if primary analysis statistically significant). All other analyses and end points were only exploratory, and henceP值只是描述性的，并不反映统计学意义。SAS 9.2版用于所有的分析。

在632例筛查患者中，456例患者被随机分组(图1)．从临床到稳定随机平均（SD）时间为14.4（9.8）天。患者来自欧洲，北美和亚洲的144位2013年11月和2015年一月在六月2015年总体而言，351例（77.0％）与研究药物与有效的12周NT完成治疗结束随访期之间随机-proBNP水平并没有大的偏差协议并包括在每个协议集，用于主要终点的评估。有6例（1.3％），在安全性随访完成未知的重要地位。

除了随机接受安慰剂和1.25 mg vericiguat (表1).总体而言，77.9%的患者通过住院达到慢性心力衰竭恶化标准，22.1%通过门诊静脉注射利尿剂达到标准。该队列的平均年龄为68岁，大多数患者为男性和白人。平均LVEF为29.6%，平均血压为126/75毫米汞柱。中位基线NT-proBNP水平为3076 pg/mL，平均估计肾小球滤过率为58 mL/min/1.73 m^2.．随机分组时，患者接受利尿剂(94%)、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂(61%)、血管紧张素II受体阻滞剂(23%)、β受体阻滞剂(90%)和矿皮质激素受体拮抗剂(62%)。表1显示了根据方案剂量滴定计划实现的实际研究用药剂量补充3.在那些随机接受最高剂量的vericiguat并在随访8周后接受研究治疗的患者中，71.8%达到了每日10毫克的目标剂量。

主要终点的分析显示在图2和表2.．主要终点，即从基线到12周的log转换NT-proBNP水平的变化，在混合vericiguat治疗组中没有显著差异(log转换值:基线，7.969;12周,7.567;差异,−0.402;几何平均值:基线2890 pg/mL;12周，1932 pg/mL)与安慰剂组比较(日志转换值:基线，8.283;12周,8.002;差异,−0.280;几何平均值:基线3955 pg/mL;12周，2988 pg/mL)(平均值差，−0.122; 90% CI, −0.32 to 0.07; ratio of geometric means on original scale, 0.885; 90% CI, 0.73-1.08;P = .15） .使用线性回归模型对主要终点进行的探索性二次分析表明存在剂量-反应关系(P< .02)， vericiguat剂量越高，NT-proBNP水平越低。一些敏感性分析，包括根据最后观察进行的归算，对随访5个NT-proBNP值的患者和因不良事件或死亡而退出的患者进行的分析，以及多重归算分析，都没有显著改变结果。主要终点的一次和二次分析的灵敏度分析结果显示在表3、表4和表5中补充3．

对单个vericiguat组进行两两探索性分析，发现10mg vericiguat组之间的主要终点存在差异（对数转换值：基线值8.131；12周，7.602；差异，−几何平均值：基线检查，3400 pg/mL；12周，2001 pg/mL）和安慰剂，使用vericiguat后NT-proBNP水平降低更大（平均值差异，−0.250；90%置信区间，−0.50至0.00；原始比例尺上的几何平均值比率，0.779；90%置信区间，0.61-1.00；P= .048)。其他vericiguat组与安慰剂组的主要终点比较均有疗效P>。在这些描述性分析中。

附加选择探索性临床和超声心动图终点显示在表3和表4.．12周时，服用安慰剂的患者全因死亡发生率为3.3%，随机接受威立胍治疗的患者全因死亡发生率为2.2%至4.4%。10mg和5mg vericiguat组12周HF住院率为9.9%，2.5 mg和1.25 mg组为17.6%，安慰剂组为17.4%。10mg vericiguat组心血管死亡或HF住院综合发生率为11%，5mg组为12.1%，2.5 mg组为19.8%，1.25 mg组为18.7%，安慰剂组为19.6% (图3)．

与安慰剂组相比，10mg vericiguat组患者在12周时LVEF增加（+3.7%对+1.5%；P= .02点;描述性分析)(表4.)．安慰剂组与vericiguat组之间LVEDV或LVESV变化无显著差异。从基线到12周，安慰剂组和10mg vericiguat组的平均收缩压和舒张压以及平均心率的变化相似P ≥ .57) (表4.和图4).关于勘探生物标志物变化的数据显示在表2中补充3．

对所有至少接受1剂研究药物的患者(455例患者，安全性分析集)的安全性结果进行评估。不良事件(AEs)，严重的AEs (SAEs)，以及由AEs导致的研究中止的数据显示在表5.．任何AE率分别为跨研究组是相似的：服用安慰剂的患者中77.2％和高至中78.9％vericiguat组（2.5毫克组）。SAE率分别为安慰剂的患者中最高，为39.1％。治疗后出现的急性肾损伤的速率（安慰剂：3.3％; vericiguat组：1.1％-5.5％）和研究药物停药由于严重不良事件（安慰剂：5.4％; vericiguat组：2.2％-7.7％）在治疗组之间是相似的.

治疗后出现的晕厥是最常见的在10毫克vericiguat组（4例，4.4％;在3/4的患者，事件第2周期间随机化之后发生，即，取2.5毫克的剂量时）。治疗后出现的低血压是最常见于10毫克vericiguat组（14名患者，15.4％）和（6名患者，6.7％）为下一个最常见的在2.5毫克vericiguat基。其中14例患者中10毫克vericiguat组治疗后出现的低血压，8名患者经历周0和2之间低血压，当最大vericiguat每研究滴定日程剂量每天一次为2.5毫克。两个患者经历周2和4之间低血压，当最大vericiguat剂量每天一次为5毫克。患者的治疗后出现的低血压第2周的三个2.5毫克起始剂量组中的累积比例为4.4％，与安慰剂组中的3.3％相比较。两位患者在停止研究药物由于低血压试验（安慰剂组中的1; 1在5毫克vericiguat基）。

SOCRATES-REDUCED试验旨在评估4种vericiguat方案对慢性心衰恶化和LVEF降低的稳定患者的耐受性和最佳剂量。主要终点的主要分析未达到，3个高剂量vericiguat组的合并分析发现，与安慰剂相比，12周NT-proBNP降低无显著差异。预先指定的二次分析表明，vericiguat剂量增加与NT-proBNP降低之间存在剂量-反应关系。总的来说，vericiguat的耐受性较好，与安慰剂相比，AEs或SAEs不过量。需要进一步的3期前瞻性试验来确定vericiguat对这一患者群体的临床结果的影响。

氧化氮的SGC-cGMP途径代表了HF一个历史悠久的治疗靶标与LVEF降低，最明显的是使用组合异山梨酯和肼苯哒嗪治疗非裔美国人患者。¹³最近，通过尼泊尔溶素抑制和增加利钠肽系统靶向颗粒鸟苷酸环化酶-cGMP途径显示了临床益处。¹⁴然而，由于外源性有机硝酸盐的治疗受耐受性和生物活性受损的限制，在低LVEF的HF患者中进行cGMP增强的额外尝试一直具有挑战性。¹⁵此外，氧化应激降低sGC对一氧化氮的敏感性，即使一氧化氮水平足够，也可能损害下游cGMP的产生。^6.直接的sGC调制器具有在一氧化氮依赖性方式刺激sGC的，避开具有降低的上游的一氧化氮的生物利用度剂和sGC的减弱内源活性的问题的优点。

虽然本试验主要终点的主要分析未达到，但有几个显著的发现。第一，与安慰剂相比，所有剂量的vericiguat都表现出良好的耐受性。与其他vericiguat组相比，安慰剂组和2.5 mg vericiguat组的任何SAE和任何AE发生率都更高。虽然本研究未考虑临床事件，但在接受vericiguat治疗的患者中，死亡率和HF住院率普遍较低，特别是随机分配到两个最高剂量vericiguat组的患者。具体来说，这2个最高剂量vericiguat组的HF住院率为9.9%，而安慰剂组和低剂量vericiguat组的HF住院率为17.4%至17.6%。尽管研究者报告的治疗紧急低血压和晕厥事件在最高剂量vericiguat组的患者中更常见，但这些事件并没有促使过量停用研究药物，随机接受10mg vericiguat或安慰剂的患者在12周随访中血压和心率测量没有显著差异。此外，10-mg vericiguat组的过量低血压事件多为早期事件(即随机分组后≤2周)，患者仍在接受与其他研究组相同的低剂量vericiguat，提示可能有偶然发现的可能性。

的vericiguat与预先指定的探索性二次分析权证评论的NT-proBNP水平降低的剂量反应关系。10毫克vericiguat组产生中的NT-proBNP水平，LVEF并发改进在第12周，和在10毫克vericiguat组和安慰剂组在此期间之间的血压和心脏速率观察到的相似性提示，这些改进是最有可能不有关降低舒张压。在血流动力学稳定的设置，这些研究结果可以发信号内在反向与心肌功能对应于心室充盈压和改进减少重塑心脏的。这一结论将与在HF化酶调节剂，对这些药物已经与心肌纤维化的降低和左心室质量，改善血管内皮功能障碍，肾功能的保护有关，血压无关的方式临床前数据一致。^16-18在目前的试验中，虽然只是在试探性质，朝利钠肽轨迹，临床事件和LVEF潜在利益集体的信号在治疗12周后具有较高vericiguat给药方案，在保持安全性，建议滴定至5-毫克或10毫克，每天一次剂量可以是合理的用于在3期研究中进一步测试。

目前，降低LVEF的HF治疗方法主要是通过降低心率、前负荷或后负荷的血流动力学活性药物，对交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统进行全身阻断。¹⁹这些药物会降低血压作为有意或无意的后果。续逐步添加具有显着的降血压效果试验用药物的靶剂量现有方针指导药物引起的安全性和耐受性的担忧。^19,20.目前的研究提出了一种假设，即每天一次的sGC刺激剂可能在血压和心率没有显著变化的情况下对心脏产生良好的作用，因此，与当代治疗方法相结合可能对广泛的心衰人群安全耐受。虽然目前的研究要求入组时收缩压为110毫米汞柱或更高，但观察到在SOCRATES-REDUCED中滴定的vericiguat，没有实质性的影响意味着血压在12周的随访表明这个代理可以有利于慢性心力衰竭恶化患者基线血压更低,一个族群的风险加剧不良结果还不太可能容忍可用疗法被证明能减少发病率和死亡率。²¹在不考虑血流动力学因素的情况下，需要有效的治疗加重慢性心衰和降低LVEF，而SOCRATES-REDUCED是首批测试该适应症药物的研究之一。

我们应该认识到当前研究的局限性。与该探索性2期试验的剂量发现目标一致，该研究的结果应被认为是非验证性和描述性的，包括观察到的主要终点的剂量-反应关系以及与安慰剂相比，10mg vericiguat目标剂量组NT-proBNP水平的降低。由于其2期设计的性质，SOCRATES-REDUCED并不打算对vericiguat在该研究人群中的临床疗效作出明确的声明。虽然由于钠尿肽水平的变化与已证实的指导治疗的结果和反应有关，因此钠尿肽水平的变化是心力衰竭研究中常用的替代终点，但在实验性治疗试验中，钠尿肽改善与临床事件之间的不一致可能被看到。^22,23此外，尽管在不同利钠肽纳入标准通过存在或不存在心房颤动SOCRATES还原，的vericiguat在NT-proBNP的水平随后变化的影响可能是由心房纤维性颤动的群体中的发生率的影响。²³

在慢性HF恶化和LVEF降低的患者中，与安慰剂相比，vericiguat在12周时对NT-proBNP水平的变化没有统计学意义，但耐受性良好。本研究还需要进一步基于剂量-反应关系的vericiguat临床试验，以确定该药物在慢性心力衰竭恶化患者中的潜在作用。

通讯作者:米哈伊Gheorghiade，MD，中心心血管创新，医学西北大学Feinberg医学院，201ē休伦街，Galter 3-150，芝加哥，IL 60611（mgheorgh@nm.org)．

在线发布时间：2015年11月8日。doi:10.1001 / jama.2015.15734．

作者的贡献:Gheorghiade博士和Pieske博士可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。

学习理念与设计:盖奥基亚德、巴特勒、菲利帕托斯、拉姆、马吉奥尼、波尼科夫斯基、沙阿、所罗门、萨马诺、穆勒、罗西、皮耶斯基。

采集，分析或解释数据：Gheorghiade，格林，巴特勒，Filippatos，林，马焦尼，Ponikowski，沙阿，Kraigher-Krainer，Samano，穆勒，Roessig，Pieske。

手稿起草:盖奥艾德，格林，巴特勒，罗斯格，皮斯克。

手稿的重要知识内容的关键修订：所有作者。

统计分析：穆勒。

行政、技术或物质支持：盖奥艾德，格林，沙阿，萨马诺。

研究监督：盖奥艾德，格林，巴特勒，马乔尼，波尼科夫斯基，罗斯格，皮斯克。

利益冲突披露:所有作者已完成并提交ICMJE《潜在利益冲突披露表格》。Gheorghiade博士报告了与Abbott Laboratories、Astellas、AstraZeneca、Bayer Schering Pharma、Cardiocell、Cardiorentis、Corthera、Cytokinetics、CytoPherx、DebioPharm、Errekappa Terapeutici、葛兰素史克、Ikaria、Intersection Medical、Johnson & Johnson、Medtronic、Merck、Novartis Pharma、Ono Pharmaceuticals USA、Otsuka Pharmaceuticals, Palatin Technologies, PeriCor Therapeutics, Protein Design Laboratories, sanofi-aventis, SC Pharma, Sigma Tau, Solvay Pharmaceuticals, Sticares InterACT, Stealth BioTherapeutics, Takeda Pharmaceuticals, Trevena Therapeutics。Butler博士报告说，他获得了美国国立卫生研究院和欧盟的研究支持，并担任安进、拜耳、Cardiocell、诺华、勃林格殷格翰、默克、隐形肽、Trevena、Relypsa、Z Pharma、Pharmain和Zensun的顾问。Filippatos博士报告说，他获得了欧盟的研究资助，并担任拜耳、诺华和Cardiorentis的顾问。Lam博士报告说，他获得了新加坡国家医学研究委员会(National Medical Research Council of Singapore)颁发的临床医生科学家奖的支持，并获得了波士顿科学(Boston Scientific)、美敦力(Medtronic)、Vifor制药和拜耳(Bayer)、诺华(Novartis)、武田(Takeda)、默克(Merck)、阿斯特拉捷利康(Astra Zeneca)和杨森研发(Janssen Research & Development)咨询公司的研究支持。Maggioni博士曾在Amgen、Bayer、Abbott Vascular、Cardiorentis、Johnson & Johnson和Novartis Pharma赞助的临床研究委员会任职。Ponikowski博士表示，他是拜耳的发言人和顾问委员会成员，并获得了Vifor Pharma、Amgen、Servier、Novartis、强生、辉瑞、Abbott Vascular、Boehringer Ingelheim、Respicardia、Coridea、Celladon、Cardiorentis、Singulex和DC Devices等公司的支持。Shah博士曾担任拜耳、诺华、DC Devices和肺动脉高压协会的顾问委员会成员。所罗门博士报告说，他曾担任拜耳和艾恩伍德公司的顾问，并获得了诺华公司的资助。 Dr Kraigher-Krainer reported consulting for Bayer and CVRx. Dr Pieske reported speakers’ bureau and/or advisory/steering committee honoraria from Daiichi-Sankyo, Bayer Healthcare, Novartis Pharma, Stealth Peptides, Servier, Abbott Vascular, and Astra-Zeneca. Dr Samano, Ms Müller, and Dr Roessig reported being employees of Bayer. No other disclosures were reported.

资金/支持:SOCRATES-REDUCED研究是由拜耳的子公司和默克夏普杜美公司(Merck & Co, Inc .， Kenilworth, New Jersey)的子公司资助的。

出资人/发起人的角色：赞助商参与了设计，实施和研究的管理;收集和分析的数据;和编制，审核，和这个手稿的批准。主办方不得不在数据的解释没有任何作用。主办方没有以防止数据的提交或发布的权利。

苏格拉底还原试验的研究者：奥地利:lucas Ameri, Charlotte Buchheim, Apollonia Daburger, Christian Ebner, Veronika Eder, David Gregor, Petra Carmen Gunacker, Uta Hoppe, Charlotte Anna Huber, Gustav Huber, Dirk von Lewinski, Regina Mascherbauer-Steringer, Deddo Mörtl, Michael Nemec, Claudia Pfnib, Burkert Pieske, Rita Riedlbauer, Thomas Stefenelli, Thomas Sturmberger，Nicolas Verheyen, Maximilian Winhard;澳大利亚:Andrew Black, Nathan Dwyer, Christopher Hayward, David Kaye, Anne Keogh, Eugene Kotlyar, Peter MacDonald, Phil Roberts-Thompson, David Russell, Michael Stokes;比利时：Wim Anne, An-Kristin Ascoop, Philip Baetsle, Aydin Basoglu, Oana Bodea, Christophe Borin, Pierre Cambier, Patrick Coussement, Philippe Debonnaire, Michel De Ceuninck, Marc Delforge, Daniel Dëndooven, Khaled Draoui, Karl Dujardin, Mattias Duytschaever, Michèle Kamga Dzukou, Frauke Gorre, Pierre Hausman, Kurt Hermans, Jean-Marc Joris, Ruud Koevoets，Jean Leroy, Rachid Maamar, Christian Marchal, Patrick Marechal, Luc Missault, Luc Muyldermans, Jan Nimmegeers, Anne-Catherine Pouleur, Max Romagnoli, Chris schurwegs, Francis Stammen, Harry Striekwold, Rene Tavernier, Christophe Tombeux, Louise Tsessue, Katarina Van beumen, Laurent Vande Kerckhove, Hans Vandekerckhove, Yves Vandekerckhove，Olivier Vanderdonckt, Hugues Verloove, Geert Vervoort;保加利亚:卡蒂娅Aleksieva，尼古拉·季米特洛夫，NELI格奥尔基耶娃，Zhozafina格奥尔基耶娃，姆拉登·格里戈罗夫，阿森Gudev，伊万Kamburov，埃琳娜Kinova，埃米尔·科列夫，伊万卡Kulevska，薰草Kurteva，Bojidar Krastev，Veselina Mateeva，米伦Minchev，Velentina Mincheva，佩塔尔·彼得罗夫，塔季扬娜Petrusheva，尼古拉Poroiliev，Chavdar Shalganov，Desislava Smoleva，纳塔利娅Spasova，瓦西Stoyanovski，Veska Tsanova，托尼者velikov，卡特里娜Vitlianova;加拿大:伯努瓦Coutu，塞巴斯蒂安·伯杰龙，塞尔勒帕热，马克​​Liszkowski，戈登萌，丹尼尔·Savard;捷克共和国:扬Belohlavek，约瑟夫二，的Ondrej瑟马克，帕维尔Cervinka，加布里埃拉Dostalova，亚罗斯拉夫·蒂舍克，Lumir Francek，Marketa Hegarova，托马斯Hnatek，吉日结，托马斯Kolouch，强麦克拉尔，伊娃Krcova，切赫Kuchynka，扬麦查，Vojtech Melenovsky，伊万娜Marusincova，帕芙拉Nadenickova，阿德里安赖欣巴哈，亚娜Rudolecka，拉多Stancik，吉里·特普利，帕维尔Trestik，雷娜塔Valentikova，兹德涅克Vavera，扬Vojacek，Jevgenija Vymetalova;丹麦：尼尔斯·布鲁恩，拉尔斯雾，贡纳尔Gislason的索伦Mellemkjær，特罗尼尼尔森，尼尔森埃里克，基尔斯滕尼尔森，延Refsgaard，彼得Søgaard，苏珊·索伦森，HANNESortsøe;法国:法布里斯·鲍尔、巴斯蒂安·格林内尔、帕斯卡尔·德·格鲁特、阿尔伯特-阿兰·哈格、内森·默顿、扬尼克·诺德，François皮卡德;德国:约翰Bauersachs，丹尼尔Beug，迈克尔·伯姆，斯蒂芬·菲利克斯，科妮莉亚手指，于尔根克里安，英格丽·金德曼，哈拉尔德·拉普，尼尔斯MENCK，凯Müllerleile，亚历山大·里亚德，斯蒂芬罗森克朗茨，安德烈亚斯·舍费尔，Heribert Schunkert，卡罗琳Sonne酒店，莱因哈德Stöhring，约尔格Stypmann，托马斯Viethen，约翰Waltenberger，德克韦斯特曼，哈德R. Winkelmann的;希腊:索菲亚Arapi，Despoina巴尔塔，STYLIANOS Fotakis，阿波斯托Karavidas，阿纳斯塔西娅Perpinia，索蒂里奥斯Patsilinakos，乔治Tsitsinakis，埃莱夫塞里奥Vidalakis;匈牙利:Robert Kirschner, Valery Meledin, Ebrahim Noori, Imre Varju;以色列：Mouin Aboud, Offer Amir, Lev Bloch, Olga Broudner, Natalie Bogomolny, Adi Butnaru, Shemy Carasso, Ehud Chorin, Dmitry Dratva, Tatiana drogenkov, Irina Fugenfirov, Tuvia Ben Gal, Diab Ghanim, Sorel Goland, Jihad Hamuda, Tal Hasin, Ofer Havakuk, Evgeny Hazanov, Mohamed Jabaren, Rami B. Jubeh, Eran Kalmanovich, Amos Katz, Moayad Khatib，Marc W. Klutstein, Fabio Kusniec, Jacek Linde, Israel Mats, Simcha R. Meisel, Gil Moravsky, Mady Moriel, Daniel Murninkas, Menachem Nahir, Ali Nassar, Elena Neiman, Roman Nevzorov, Tsafrir Or, Jana Yehezkel Paskin, Michal Laufer Perl, Tatiana Plaev, Dahud Qarawani, Youri Rabkin, Michael Rahkovich, May-Tal Rofe, Nabeeh Salman, Michael Shochat，Avraham Shotan, Hillel A. Steiner, Ivetta Sukholutsky, Yoav Turgeman, Dan Tzivoni, Lubov Vassilenko, Alicia Vazan, Zvi Vered, Tanya Weitsman, Giora Wiesz, Inna Yofik, Liaz Zilberman;意大利：PierGiuseppe Agostoni, Alessandro Barbarossa, Ivano Bonadei, Giovanna Branzi, Ambra Bulgarelli, Carlo Campana, Alessandro Capucci, Valentina Carubelli, Maria Grazia Castelli, Anna Isotta Castrini, Gaia Cattadori, Laura Cattaneo, Claudia Cefalù， Francesca Ciambellotti, Franco Cosmi, Nicolò Dasseni, Giuseppe De Angelis, Luigi Delfino，Vincenzo Duino, Giovanni Forni, Alessia Mafalda Giglio, Valentina Giuli, Alessandra Gualco, Paola Guarise, Federico Guerra, Rosanna Jemoli, Valentina Lazzarini, Carlo Mario Lombardi, Laura Lupi, Gabriella Malfatto, Maria Vittoria Matassini, Marco Metra, Chiara Mollica, Giorgio Morando, Cristina Opasich, Gianfranco Parati, Claudia Pavesi，Filippo Quinzani, Claudia Raineri, Valentina Regazzoni, Laura Scelsi, Michele Senni, Franco Tettamanti, Eleftheria Trichaki, Monica Tinto, Annalisa Turco, Clara Villa, Enrico Vizzardi;日本：Aburatani，相泽彻，明冈，Amenomori，青山高彦，朝日知广，Ayata健二，Azuma Mai，千形昭夫，Doi博之，恩赞信之，Fukui, Fujii Shinya, Fujimori Kanichi, Fujinaga Hiroyuki, Fujioka Kensuke, fujio susu, fuagawa Hirofumi, Ko Fukuda, Yukihiro Fukuda, Masaya, Furudono，古川昭一，古yashiki古yashiki, Fuse Jun, Goten Chiaki, gyototoku, Daiki gyototoku，原田健二，原田智也，Henmi tomoku, Hiasa Yoshikazu, Higa Namio, Hirano Norioki, Hidekazu Hirao, Motoaki Hirasawa, Shunichiro Hondo, Yasunari Hoshiba, Shinobu Hosokawa, Naoki Iinuma, Kohei Iguchi, Ikeda, Yukinori Ikeuchi，Ima Tsutomu, Kohei Inagawa, keanaga, Keita Inanaga, Harukazu, Ito Daiki, Imamura, Yoshihiro iamura, Iwasawa, Tomoko Izumi, Shuhei kai原，norihiko kagyama, Izaya Kamei, Kanamori, Naoko Katagiri, Kato Chieko, Kato Shingo, Kato Yuko, Kawai, Hiroya Kawamura, Yota Kinoshita, Kirigaya Hidekuni, Kishi Koichi, Kitano，木内邦彦小林宏一小林诚一古贺正也Kurobe Masaya Kuroki黑木茂草川优香Mabuchi tomoto Manita Maruyama masoto masoto Manita Maruyama Maruyama masoto masayashi Kobayashi小林诚一masayashi kuayashi koayashi koayashi koayashi koayashi koayashi koayashi koayashi koayashi koayashi koayashi koayashi koayashi koayashi koayashi koayashi kuroya kuroabe kuroabe kuroabe kuroabe kuroabe kuroabe kuroyama文治绫子森京子森上康弘森泽进武田隆广永井秀夫永田吉树中achi达也中川雄一中池隆一中野正一中岛浩中泽Mayui中田丸仁中子久人尼田一弘丹羽野木新平名子安正名子多田雄一永田吉树中野正一中岛浩野二吉宏，小仓理世，大西正，冈田亚美，冈岛克则，冈本文雄，冈本光则，冈村正，冈村高信，尾身渡渡，小野中治彦，大西哲成，小田淳，大谷良二，大冢幸二，Saeki高弘，坂上聪，坂本宗久，坂田新田，佐藤幸二，泽田隆宏，泽田智和、岛根明、白泽邦之、Suenari一吉、杉原达也、杉浦彻、Sunamura Shinichiro、Tabata一彦、Takefumi takeashi、Takefumi takeashi、Takeshita中智、田中一幸、田中俊叶、谷口康代、谷本小次郎、寺田奈浩、Teranishi真、刀羽隆平、Tobetto、Tobushi德久秀树，富口哲也，富本秀子，富泽拓美，筑岸安，堤泽隆，内田达夫，内田美雄，内田友三，内川友木，上田广典，上岛德久，浦边耀二，保田一雄，渡边友彦，渡成，八木正弘，山田明，山田真一郎，山田新一郎，山田隆广，山神正弘、山口正人、山本文美、山本博文、山本亮、Yasaka吉森、yasashiro Bun Yashiro、Yasuoka Tatsuo、横井君信、横山康宏、米田浩平、Yuba健一郎;荷兰：Eric A. Badings, R. W. Breedveld, C. de Nooijer, W. E. M. Kok, D. J. A. Lok, Fabrice Martens, Remco Nijmeijer, G. Tjeerdsma, Patrick Perik, Luc Theunissen, Marieke Torn, Ype Tuininga, Ruben Uijlings, Aize van der Sluis, Jan van Wijngaarden;波兰:Maciej Banasiak, Slawomir Bobon, Tomasz Ciurus, Monika Chudzicka, Urszula Czubek, Jaroslaw Drozdz, Barbara Engel, Andrzej Gackowski, Robert Gil, Karolina Golinska-Grzybala, Stefan Grajek, Piotr Jakubowski, Marcin Kasprzyk, Miroslaw Kastelik, Lukasz Kicinski, Aneta Klotzka, Jan Krekora, Waldemar Krysiak, Malgorzata Lange-Szczesiak，Magdalena Misztal-Teodorczyk, Beata Moczulska, Renata Mroziak, Wlodzimierz Musial, Jadwiga nesler, Alicja Nowak, Zofia Oko-Sarnowska, Agnieszka Pawlak, Grzegorz Piotrowski, Anna Przybylska, Pawel Rehan, Piotr Rola, Edyta Skorek, Marta Stepien, Ewa Straburzynska-Migaj, Krzysztof Szymczak, Beata Tomaszewska, Agnieszka Tycinska, Marta Wegrzynowska，塔多兹•卡维基和约普Zechowicz;大韩民国：jae - jokim, MinSeok Kim;新加坡:王宪仪、沈大伟、黄志明、杨荣文;西班牙：米格尔·凯恩佐斯·阿基里加、塞尔吉奥·加西亚·布拉斯、路易斯·阿尔梅纳尔·博内特、曼努埃尔·戈梅斯·布埃诺、索尼娅·鲁伊斯·巴斯蒂略、安帕罗·卡拉斯科、费尔南多·塞雷托·卡斯特罗、约塞普·科门科莱特、乔迪·布鲁格拉·科尔塔达、路易斯·马丁内斯·多尔茨、伊格纳西·杜兰、何塞·冈萨雷斯、克里斯蒂娜·恩胡安·格拉、伊格纳西奥·桑切斯·拉扎罗、诺法雷佩斯、大卫·博纳多库托·马隆、尼古拉斯·马尼托、玛尔塔·科博·马科斯、乔尔·萨拉扎·门迪古西亚、埃尔米尼奥·莫里拉斯、胡里奥·努涅斯、恩里克·桑塔斯·奥尔梅达、迭戈广场、马塞洛·里佐、约塞普·罗卡、艾里斯·罗德里格斯、鲁珀托·卡洛斯·奥利维罗·索尔德维拉、埃内斯托·瓦莱罗、何塞·安东尼奥·巴斯克斯·德普拉达、弗朗西斯科·冈萨雷斯·维切兹；瑞典：每Ahlström多，城市Alehagen，Monthir Alfetlawi，卡琳Arinell，斯特拉Cizinsky，罗兰达达希尔 - Knutsen的，乌尔夫达尔斯特伦，玛雅埃里克森-Östman，编辑Floderer，奥汉森奥拉哈伦，安德斯·赫德曼，莱拉哈伯特，迪米特里奥斯Kostakiotis，约翰Lugnegård，多拉Norring，延斯·奥尔森，周华健Pantev，马丁Stagmo，巴纳萨博，戈尔达娜Tasevska-迪内夫斯卡，弗雷德里克可否，彼得Wodlin;瑞士：Monya Bondio, Carmela Crljenica, Frank Enseleit, Werner Estlinbaum, Andreas Flammer, Michelle Frank, Marc Gutmann, Stephanie Kniencke, Stefan Kreuzer, Gregor Leibundgut, Sandrine Meyer-Monard, Tiziano Moccetti, Cristina Montipanzeri, Peter Rickenbacher, Mariagrazia Rossi, Frank Ruschitzka, Isabella Sudano;台湾:陈婉琪、张奕瑶、蒋陈恩、蒋福田、赵玉伟、庄文宝、徐正正、黄珊慧、黄觉仁、庄金明、柯信荣、赖文德、廖本志、林俊忠、林恒许、林俊利、林连裕、林龙俊、林成宗、林艳鸿、刘正伟、刘元鸿、卢志敏、潘柱彬，宋世贤，蔡嘉娣，杜仲明，王康玲，王宗道，吴祖凯，吴彦文，余文忠;联合王国：Justin Cooke, Mohamed Farag, Diana Gorog, Clare Hawley, Osita Okafor;美国：Anthony Alfieri, Douglas Chapman, Veronica Franco, Robert Gianfagna, Jalal Ghali, Steven Goldsmith, Garrie Haas, David Lanfear, Joshua Larned, Daniel Lenihan, Robert Long, David Markham, Frank McGrew, Vinay Mehta, David Pham, Sajan Rao, Frank Smart, James Talano, Cristina Tita, Lynne Wagoner, Michael Zile, Dianne Zwicke。

指导委员会:米哈伊Gheorghiade（共同主席），布尔克特Pieske（共同主席），贾韦德巴特勒耶拉西莫斯Filippatos，彼得Ponikowski卡罗琳榄，艾度P.马焦尼，桑吉​​夫J.沙，斯科特D.所罗门。数据及安全监察委员会:约翰·j·v·麦克默里(主席，在审判期间取代了保罗·w·阿姆斯特朗)，克里斯托弗·格兰杰，威廉·哈弗坎普。临床事件委员会：Gerasimos Filippatos(主席)，Aldo P. Maggioni, Piotr Ponikowski。