抽象的
肺动脉高压的运动定义被排除在肺动脉高压指南中,部分原因是对50岁>受试者的运动血流动力学的正常上限(ULNs)不确定。
因此,本研究评估了连续进行有创心肺运动试验的受试者对最大直立增量循环运动的肺血流动力学响应,这些受试者因不明原因的劳力不耐受而接受有创心肺运动试验,根据保留的运动能力和正常的休息仰卧血流动力学认为正常。>年龄50岁的受试者(n=41)与≤50岁的受试者(n=25)进行比较。uln计算为mean+2 sd.
>50岁和≤50岁的受试者运动峰值平均肺动脉压无差异(23±5)与22±4 mmHg, p=0.22), ULN分别为33和30 mmHg。老年受试者的峰值心输出量较低(中位数(四分位数范围):12.1 (9.4-14.2)与16.2 (13.8 - -19.2) L·分钟−1, p < 0.001)。与年轻受试者相比,老年受试者肺血管阻力峰值更高(平均值±)sd: 1.20±0.45与0.82±0.26木材单位,P <0.001),分别为2.10和1.34木材单位。
我们观察到受试者> 50和≤50岁对运动具有不同的肺血管反应。较旧的受试者在峰值运动中具有更高的肺血管抗性,导致与年轻人群相比不同的运动血流动力学ULN。
抽象的
50岁的正常人对运动的肺血管反应与年轻人不同http://ow.ly/usnmt.
介绍
从历史上,肺动脉高压被定义为平均肺动脉压(MPAP)≥25mmHg,在运动期间≥30mmHg或≥30mmHg的值[1].然而,在2008年达纳第四次肺动脉高压世界研讨会上,一项专家共识放弃了运动的定义[2],这一决定在2013年Nice第五届世界肺动脉高压研讨会上得到维持[3.,部分原因是不确定与年龄相关的运动血流动力学正常上限(ULNs)。然而,最近的研究表明,以正常的静息血流动力学和对运动的肺血管反应异常为特征的运动性肺动脉高压可能与症状有关[4,5,生活质量下降[5],右心室/肺血管解耦[4]及运动能力受损[4- - - - - -6].此外,一些研究表明,运动性肺动脉高压可能是已确定的静息性肺动脉高压的轻度、早期和更易于治疗的阶段[4- - - - - -9].
目前尚不清楚如何定义肺血管对运动的反应为“异常”[10,特别是在>50岁的受试者中,由于该人群中缺乏直接测量的最大运动血流动力学数据[3.,他们的肺血管对运动的反应可能与年轻受试者不同[11- - - - - -15]而且缺乏统一的运动测试协议。因此,随着年龄的函数,存在在运动期间更好地描绘肺血管动力学模式。
因此,在目前的研究中,我们评估了连续进行有创心肺运动试验(iCPET)的受试者对最大增量直立循环运动的肺血流动力学响应,这些受试者因无法解释的运动不耐受而接受有创心肺运动试验(iCPET),基于保留的运动能力和正常的仰卧RHC而被视为正常。我们假设>50岁的受试者与≤50岁的受试者相比,对运动表现出不同的肺血管反应。
方法
设计和研究人群
我们分析了2012年1月至2014年12月期间被转至布里格姆和妇女医院呼吸困难诊所的612名受试者,他们接受了仰卧休息RHC,随后使用循环功率计进行直立症状限制iCPET,作为其未解释的运动不耐受的临床评估的一部分[16].
根据iCPET时保持的运动能力和RHC时正常的仰卧静息血流动力学选择受试者,采用以下标准:1)最大摄氧量(V”O2马克斯)≥80%预测[17]、2)最大心输出量(CO马克斯)≥80%预测[4,18]、3)仰卧位mPAP≤20mmhg、4)仰卧位肺动脉楔压(PAWP)≤12mmhg。>年龄50岁的受试者与≤50岁的受试者进行比较。
对当代经胸超声心动图和肺活量测定也进行了分析。合作伙伴人类研究委员会批准了这项回顾性研究(协议2011P000272)。
右心catheterisation
采用经皮置入Swan-Ganz导管(Edwards Lifesciences, Irvine, CA, USA)进行仰卧位RHC通过超声和透视下的颈内静脉。用20号静脉导管或5-French鞘将动脉线置入桡动脉。在患者仰卧位时,在腋中线进行零压力校正[19].在RHC的CO是使用Fick的方法和估计的耗氧量(130×body表面积)计算的。
侵入性心肺运动测试
使用直立循环功率计和呼吸代谢车(ULTIMA CPX;Medical Graphics, St Paul, MN, USA),受试者呼吸室内空气。所有测试之前都有一个3分钟的热身期,在55-65转/分的空载循环。工作坡道是根据该领域的运动耐受史单独选择的,范围从10到25 W min−1.峰值呼吸交换比(RER)≥1.05和/或峰值心率(HR)≥85%证实峰值运动时的最大努力。
在整个试验过程中持续测量分分钟通气、呼吸式肺气体交换、HR、桡动脉血压、右心房压(RAP)和肺动脉压(PAP)。在休息和每分钟运动结束时获得PAWP。受试者在腋窝褶皱下方5cm处进行直立零压力校准,受试者在休息时和自由运动时再次进行校准[20.].
在静卧时,在每分钟运动的最后15秒,分别从桡动脉和远端肺动脉采集全身动脉和混合静脉血样本。通过共血氧测定法,测量每个血液样本的氧饱和度、血红蛋白浓度、动脉和混合静脉氧含量。然后利用同时测量的结果,用菲克原理计算COV”O2.预测公司马克斯是根据预测的V”O2马克斯假设最大动脉-混合静脉氧含量差相当于正常血红蛋白浓度14 g·dL−1健康人士适用[18,21].
血流动力学和压力波形分析
使用相同的血流动力学监测系统(Xper Cardio physimonitoring system;Philips, Melborne, FL, USA)。分别回顾仰卧休息、直立休息和峰值运动时的RAP、PAP和PAWP波形。压力值是通过对至少三个完整呼吸周期的波形进行平均得到的[20.,22].
总肺阻力(TPR)以mPAP与CO的比值计算,以Wood units (WU)表示。肺血管阻力(Pulmonary vascular resistance, PVR)计算为经肺梯度(Pulmonary gradient, TPG,即。MPAP和PAWP之间的差异为CO并表示为WU。计算肺血管顺应性(PVC)作为肺动脉脉冲压力的卒中体积(SV)的比率(PP,即。收缩性和舒张毒纸盒之间的差异)并表达为m1·mmhg−1.PVR的产物为mmHg s·mL−1)和PVC (mL·mmHg .−1计算并表示为第二(RC-Time)的单位。
统计分析
值表示为平均值±sd或中位数(四分位范围(IQR)),除非另有说明。年龄相关组之间的比较使用t检验或Mann-Whitney检验,在适当的情况下。使用卡方检验和Fisher精确检验对分类变量进行比较。在适当的情况下,使用Pearson相关系数或Spearman等级相关系数计算变量之间的相关性。计算RAP、mPAP、PAWP、TPG、舒张期肺梯度、TPR、PVR和mPAP/CO斜率的运动峰值ULNs为平均值+2 sd.P <0.05被认为是显著的。使用SPSS版本19 (IBM, Armonk, NY, USA)进行统计分析。
结果
研究人群
在分析的612份iCPET报告中,有134名受试者的运动能力(V”O2马克斯和有限公司马克斯≥80%预测),其中66人有正常的仰卧休息RHC (mPAP≤20 mmHg和PAWP≤12 mmHg),得出我们的研究人群(n=66)。它们的基线特征显示在表格1.
整个研究人群的中位年龄为53岁(46-62岁)。80% (n=53/66)的研究对象年龄在30 - 70岁之间。年龄≤50岁的受试者占38% (n=25),其中76% (n=19)在30 - 50岁之间。>50岁的受试者占62% (n=41),其中51%至70岁的受试者占83% (n=34)。年龄相关组之间在性别、体重指数、体表面积和肺功能测试或超声心动图测量方面没有差异。年龄较大的受试者有较多的合并症和肺动脉高压危险因素(表格1).iCPET时使用β-肾上腺素能阻断剂(50岁>组n=3,≤50岁组n=1, p=0.51)和利尿剂(50岁>组n=7,≤50岁组n=2, p=0.26)无差异。
仰卧位休息血液动力学
在仰卧RHC休息时,整个研究人群的mPAP和PAWP分别为15±2和9±2 mmHg。>、50岁及≤50岁受试者PP、PAWP、TPG、PVR、PVC差异有统计学意义(表2.).
无创最大增量运动参数
中值峰值V”O2在整个研究人群中为21.7 (17.0-27.5)mL·kg−1·敏−1.峰V”O2由于>50岁和≤50岁的受试者预测的百分比无显著差异(表3).年龄较大的受试者表现出较低的峰值工作率、HR和峰值V”O2(毫升·公斤−1·敏−1),以及较高的收缩压峰值。其他无创最大运动参数无显著差异(表3).
休息和高峰运动时的直立血流动力学
>50岁和≤50岁的受试者静卧时mPAP和PAWP无差异。CO、心脏指数(CI)、SV、全身血管阻力(SVR)、TPR、PVR、PVC (表4.).
在运动高峰时,整个研究人群的mPAP为23±5 mmHg,年龄相关组之间无显著差异(表4.).峰值CO作为预测的百分比与年龄和较年轻的主题相似。CO有差异(l·min−1)、CI、SV、SVR、TPR、PVR、PVC。两组在休息和高峰运动时的rc时间相似(表4.).
年龄与CO呈显著负相关(r=−0.60;p<0.001)和CI (r=−0.70;p<0.001),年龄与PVR呈正相关(r=0.56;p < 0.001) (图1).年龄较大的受试者的mPAP/CO斜率较高(图2).
讨论
在这项受试者的研究中进行运动能力和正常休息的仰卧血管动力学,他们发现最大循环运动方案的血管动力学,我们发现50岁和≤50岁的受试者对运动具有不同的肺血管反应。与年轻人群相比,较旧的受试者具有更高的PVR,TPR和降低PVC。
目前的研究只包括了保持运动能力的受试者[17]由一个正常的V”O2马克斯和有限公司马克斯,有效地排除受试者与任何临床相关的“静音病理学”,例如运动肺动脉高压,在运动期间会被揭露[4,23,24].此外,与之前的报道相反,所有受试者使用一致且经过验证的血流动力学波形分析方法执行相同的标准化最大增量循环运动方案[20.],后者避免过高估计肺血管压力[25].迄今为止发表的>50岁最大运动量正常受试者的数据有限。我们的研究包括41名年龄在50岁的受试者,因此为这一人群提供了一个有趣的见解。
仰卧位休息血液动力学
在休息的仰卧rHC时,我们发现PP,PAWP,TPG,PVR和PVC对象> 50和≤50岁之间的差异,但不适用于TPR,CO或CI。尽管在正常范围内并且可能没有临床相关性,但较旧的受试者的下部PAWP导致了更高的TPG和在同一CO的高级PVR。以类似的方式,在较低的PVC中观察到较旧的受试者中的较高PP相同的sv。结果,年龄相关群体之间的RC-Time没有显着差异,反映了PVR和PVC之间的双曲线关系[26].
这些观察表明,当仰卧和休息时,年龄相关的差异可能与肺血管的内在特性有关。众所周知,衰老与系统性脉管系统的功能、结构和机械变化有关[27].因此,年龄相关的微血管变化,如慢性氧化应激、炎症、内皮功能障碍、血管硬度增加和进行性血管重塑[27- - - - - -29可以部分解释我们仰卧休息时的血流动力学发现。
尽管在利尿剂的使用上两组之间没有发现差异,但我们不能完全排除老年人群中存在轻度液体缺乏的可能性。然而,两组在休息时直立时PAWP为4±3 mmHg,提示>50岁和≤50岁的受试者直立时整体“液体状态”相同。
运动高峰时的mPAP和PAWP
我们发现>50岁和≤50岁的受试者运动峰值mPAP和PAWP无显著差异。在我们的研究中发现,老年受试者的mPAP峰值ULN为33 mmHg,青年受试者为30 mmHg。老年和年轻受试者的峰值PAWP ULN分别为17和19 mmHg。
我们的结果与之前的报道不同,之前的报道发现,>50岁的受试者在运动过程中mPAP的ULN较高[12].Kovacs等.[12,一项对现有文献的系统综述发现,近一半的受试者>50岁,轻度运动时出现>30 mmHg的mPAP。不论年龄,最大直立运动时的PAWP峰值为15±8 mmHg, ULN为31 mmHg [12].在轻度仰卧运动时,>50岁受试者的PAWP峰值为17±6.5 mmHg, ULN为30 mmHg [12].但是,这些峰值PAWP ULN高于前一个公开的截止峰值PAWP值20 mmhg [30.- - - - - -32[因此,可能表明,由作者适当地承认,含有隐匿性左心舒张功能障碍(运动肺静脉血高血压)的受试者[12].因此,较高的ppap峰值可能最终影响mPAP峰值,导致>50岁受试者的运动mPAP ULN升高。
最近的研究描述了左心室充盈压力升高和年龄相关性舒张功能不全对受试者运动mPAP峰值值的影响[15].V一个Empelet al。[15]发现<55岁的受试者仰卧PAWP峰值为14±4.4,>55岁受试者的峰值为18±6.4,与K相似ovacs等.[12,则会导致运动PAWP ULN为31 mmHg。然而,报道的PAWP峰值是否反映了运动的生理或病理反应尚不确定。
在以前的报告中没有伴随的代谢测量(例如V”O2马克斯)可能允许纳入运动能力降低的受试者,因此可能存在对运动的病理肺血管反应。运动肺静脉高压已知会导致有氧能力下降,这与运动中CO反应迟钝有关[23].因此,要求保留V”O2马克斯和有限公司马克斯在我们的研究中,可能在临床相关的运动诱导的肺静脉血高血压中排除了受试者,其中峰值MPAP ULN的峰值将受到运动过程中PAWP病理升高的影响。
TPR, PVR和PVC在运动高峰
我们发现,在50岁>的受试者中,峰值运动时的PVR和TPR显著较高。>50岁受试者运动PVR ULNs峰值为2.10 WU,≤50岁受试者运动PVR ULNs峰值为1.34 WU。老年和年轻受试者TPR ULN峰值分别为3.16和2.11 WU。此外,我们观察到峰值PVR与年龄呈正相关,而CI与年龄呈负相关(图1).我们的结果与之前的报告相似,显示一氧化碳峰值下降[28,33]及较高的高龄人口峰值PVR [13,15].此外,较旧的受试者的MPAP / CO斜率较高(图2).
除了>50岁的受试者在运动高峰时CO较低之外,这些受试者在休息和运动高峰时PVC较低,表明正常衰老过程中固有的肺血管改变[28],最终表明较老体受试者的肺血管储备。运动期间更明显,当由于流量增加而导致肺血管变得较小时(变硬),当肺血管变得较低时34].另一个可以解释聚氯乙烯减少及其在年龄相关群体之间的差异的机制是在运动中运动诱导的交感神经系统刺激[35,这在年龄较大的受试者中更为明显[36].然而,与PVR和CO类似,年龄相关的PVC峰下降伴随着SV峰下降。
在建立休息的肺动脉高血压中,大多数情况下思考肺血管重塑,以导致右心室功能障碍(和低CO)[37通过增加右心后负荷。然而,关于正常受试者不同年龄右心室/肺动脉血管耦合的情况却知之甚少。尚不清楚是否与年龄相关的肺血管变化导致CO峰值的降低,还是老年心脏的内在变化主要导致运动CO和SV的降低,从而导致PVR和PVC的继发性改变。因此,我们推测,除了年龄相关的肺血管结构和功能改变外,衰老的心脏及其在运动过程中CO和SV反应迟钝可能部分影响了作为正常衰老功能的运动肺血流动力学。然而,由于目前的研究设计是观察性的,需要进一步的工作来更好地确定内在心脏功能和肺血管对运动的反应之间的任何与年龄相关的因果关系。
由于观察到最大运动时PVR和PVC的降低,受试者的rc时间减少了近一半,>50岁和≤50岁的受试者之间没有显著差异。健康受试者的这种RC-time运动模式最近已被其他人报道[38],可能提示运动时搏动负荷相对增加,随之肺血管床复张[38].
当前研究的潜在含义
关于运动血管动力学的ulns的不确定性> 50岁[2,3.]有助于决定撤回2008年肺动脉高血压指南的行使标准[2].因此,在当前的研究中,识别与年龄相关的最大运动血流动力学模式可以帮助区分生理和病理肺血管对运动的反应,有助于描述运动性肺动脉高压诊断标准,并为未来理解运动性肺动脉高压自然史提供一个额外的框架。
当前研究的一个重要发现是确定了PAWP ULN <20 mmHg的峰值,也适用于>50岁的受试者。此外,年龄相关组之间的mPAP峰值相似。然而,老年人和年轻人对运动的肺血管反应是不同的。这些发现证实了运动血流动力学的正确解释必须依赖于峰值mPAP之外的其他变量,如峰值PVR、峰值TPR或mPAP/CO斜率[4,22,39,40].
对于≤50岁的受试者,TPR ULN为2.11 WU, mPAP/CO斜率ULN为1.95 WU (表5.),该值低于建议的临界值3.0 WU [22,39,40].因此,目前的数据可能支持这样一种观点,即使用与年龄相关的截止值来识别运动引起的病理性肺血管反应将受益。然而,我们必须仔细考虑我们的结果的含义,因为它们是来自一个单一中心的研究。此外,运动引起的肺血管反应的年龄相关性变化可能是一个跨年龄的连续体,使用任何年龄界限值都应谨慎解释。
限制
我们的研究人群来自于对不明原因的运动不耐受受试者的iCPET评估,他们可能并不代表完全健康的人群。然而,研究对象是根据客观标准(V”O2马克斯和有限公司马克斯).因此,他们构成了一个对运动有正常(生理)反应的群体,代表了“症状正常”的受试者。此外,尽管存在合并症,根据上述纳入标准,我们有效地排除了临床相关肺血管疾病和运动性肺静脉高压(与运动能力降低相关)的存在。最后,目前还不太可能在无症状健康受试者中进行大规模前瞻性iCPET研究。结缔组织疾病或肺栓塞史(n=6)受试者的血流动力学数据提供于在线补充表S1。
我们选择50岁的年龄临界值是由于>50岁受试者的运动血流动力学ULNs不确定,正如第四、第五届世界肺动脉高压专题研讨会所指出的[2,3.,可能被认为是一个任意值。我们使用这个年龄截断值得到的结果与使用我们样本的中位数年龄(53岁)来确定年龄相关组(数据未显示)得到的结果相同。然而,本研究中大多数受试者年龄≤70岁,因此我们对>70岁受试者的运动血流动力学ULN评价能力有限(>70岁受试者的血流动力学数据在在线补充表S2中提供)。此外,肺血管对运动反应的差异可能是正常衰老的一个连续函数,因此,从任何与年龄相关的临界值得出的uln都必须谨慎解释。
有可能训练有素,但有症状的受试者包括在我们的研究中。这些受试者可能有顺应的心房和心室,作为重塑的运动心脏的一部分,在运动时产生低充盈压力,这可能会部分影响我们的结果。然而,所有研究对象均符合我们的纳入标准V”O2马克斯、有限公司马克斯和RHC,因此代表了一系列正常受试者。最后,利用估算值,利用Fick方法计算了平卧时的CO值V”O2;因此,应谨慎解释仰卧位CO、CI、PVR和PVC结果。然而,我们的RHC纳入标准仅使用压力,因此任何此类错误都不会影响纳入标准或峰值运动结果。
结论
在这项研究中,我们研究了保持运动能力和正常的休息仰卧血流动力学的受试者,我们证明,>50岁和≤50岁的受试者对运动有不同的肺血管反应,识别出>50岁受试者的PVR和TPR峰值较高,而PVC峰值较低,导致运动血流动力学ULN与年轻人群不同。需要进一步的研究来确定运动血流动力学中年龄相关变化的确切机制,并区分正常衰老和病理性衰老。
确认
我们感谢David Yang(美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布莱根妇女医院放射科核医学和心血管影像部)的技术专长。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
支持声明:R.K.F. Oliveira接受São保罗研究基金会(FAPESP) 2014/12212-5资助。A.B. Waxman和D.M. Systrom由NIH 2R01HL060234-12A1和U01HL125215-01资助。A.R. Opotowsky得到了Dunlevie家族基金的支持。本文的资金信息已存入FundRef.
利益冲突:无声明。
- 收到了2015年8月6日。
- 接受2015年10月31日。
- 版权©2016人队