射血分数保留的心衰患者右心功能障碍

抽象的

目的

在有心衰和射血分数(HFpEF)保留的患者中，右心功能特征不明显。本研究的目的是研究HFpEF中右室功能不全(RVD)的血流动力学、临床和预后相关性。

方法和结果

心力衰竭和保存的喷射分数患者（n= 96)和对照组(n= 46)行右心导管置管、超声心动图评估及随访。与对照组相比，HFpEF组的右、左心充盈压、肺动脉(PA)压力和右房尺寸均较高，而左心室大小和EF相似。33%的HFpEF患者存在右心室功能不全(以右心室分数面积变化定义，FAC <35%)，并伴有更严重的症状和更大的共病负担。与使用两种负荷依赖的对照组相比，HFpEF组右心室功能受损(FAC: 40±10 vs. 53±7%，P< 0.0001)和负载无关指数(FAC调整到PA压力，P= 0.003)，与对照组相比后负荷敏感性增强(更陡的FAC与PA压力关系)。除了血流动力学负荷外，HFpEF的RVD与男性、房颤、冠状动脉疾病以及更大的心室依赖性有关。中位随访529天(IQR: 143-1066)， 31%的HFpEF患者死亡。在Cox分析中，RVD是最强的死亡预测因子(HR: 2.4, 95% CI: 1.6-2.6;P< 0.0001)。

结论

右心功能障碍在HFpEF中很常见，它是由右心室收缩障碍和肺动脉高压后负荷失配引起的。HFpEF的右心室功能障碍是由PA压力增加、房颤、男性和左心室功能障碍引起的，这可能是一个新的治疗靶点。

见3410页对这篇文章的评论(doi:10.1093/eurheartj/ehu212)

介绍

由于肺脉管系统正常，左心室能够维持整个循环，即使在没有功能性右心室（RV）。^1，2然而，当左心室收缩或舒张功能受损时，或发生肺血管疾病时，右心室功能对维持前向心排血量和防止全身静脉充血至关重要。^3.右心室功能障碍(RVD)对功能能力的有害影响⁴和预后^{5 - 7}在心力衰竭(HF)和射血分数降低的患者中得到了很好的证实。^{5 - 9}然而，半数心衰患者仍保留射血分数(HFpEF)，^10.在这种形式的心衰中，右心功能障碍的负担、机制和预后影响尚不清楚。鉴于缺乏有效的治疗方法，以及针对肺血管和右心的新药物的出现，提高对HFpEF中rv -肺动脉(PA)耦合的理解至关重要。

先前的研究报道，在HFpEF中，基于右心室缩短或收缩速度的无创测量，存在右心室收缩。^{11 - 13}然而，收缩性右心室收缩对后负荷高度敏感^1，14.通常由于肺动脉高压导致HFpEF升高，^{15 - 17日}这使得很难确定HFpEF中的RVD是否反映了心肌功能障碍、后负荷不匹配，或两者兼有。确实，可能有其他负荷无关的因素促进RVD，如原发性固有心肌疾病、神经激素激活和重塑、缺血、心律失常、心室相互作用和男性。^1，2，18.因此，本研究旨在综合评估和比较HFpEF与对照组右心功能，分析RVD的临床和血流动力学决定因素，探讨右心功能障碍对HFpEF预后的影响。

方法

研究科目

本回顾性研究包括2005年4月至2012年8月在Mayo诊所(Rochester, MN, USA) 48小时窗口内连续行右心导管置管和超声心动图检查的患者，这些患者存储了足够的原始数据(压力波形和超声心动图图像)。心力衰竭和射血分数保留是由心脏病专家根据Framingham标准判定的心衰诊断^19.（补充材料在线，表S1)的>6个月持续时间，LVEF≥50%，PA楔压升高(静止时≥15 mmHg或运动时≥25 mmHg)。先天性心脏病、心内膜炎、类癌、淀粉样蛋白、收缩性、限制性或肥厚性心肌病、心内分流[不包括小卵圆孔未闭(PFO)]、高输出心衰、非II组PH、严重慢性阻塞性或间质性肺疾病、二尖瓣置换术、器质性瓣膜病、排除急性冠脉综合征或血流动力学不稳定。

右心导管小面积腓骨瓣闭合患者的方便样本(n= 28)，以及在没有明确心血管病理的情况下评估劳力性呼吸困难(n= 18）用作对照组。过去的病史，药物用途和同期实验室数据（±1周）从病历中抽象出来。使用门诊记录和社会保障死亡指数确定了重要地位。该研究得到了梅奥诊所机构审查委员会的批准。

血流动力学和心室形态的评估

如前所述，仰卧位通过颈静脉或股静脉使用球囊导管进行右心导管置管。^20.在呼气末测定右心房(RA)、右心室、PA和PA楔压。经肺梯度(transulmonary gradient, TPG)计算PA平均-PA楔形压力，肺动脉血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)计算TPG/心输出量，总肺阻力(total pulmonary resistance, TPR)计算平均值-PA/心输出量。肺动脉顺应性由卒中量/PA脉压比值确定。

二维和多普勒超声心动图按ASE指南进行^21.，22.经验丰富的超声波医生。通过改性Quinones公式测定左心室喷射级分（LVEF）。^23.通过心脏病专家（V.M.）不知道患者特征，从线审查了顶端四室视图以测量RV和心房尺寸。通过面部长度方法测量最大左心房体积并归一化到体表面积。

评估右心结构和功能

右室长度和舒张直径分别在垂直于室间隔的室底和室中测量。^22.右心室功能评估的收缩期环状组织速度外侧三尖瓣环^24.并在心尖四腔位切面上示踪右心室收缩和舒张时的心内膜，获得分数型面积变化(RV FAC%)。^22.，25.根据已发布的指南，右心室功能障碍定制为RV FAC <35％。^22.右心室舒张刚度计算为（RV端舒张压 - RV最小舒张压）除以（RV端舒张区 - RV末端收缩区域）。^26.

在三尖瓣开口和最小RA尺寸的框架之前在框架中跟踪右心房内膜，以获得最大，最小和酸性瓣膜体积（仅使用该区域的鼻窦节奏的患者）- 长度方法。^27.通过总RA喷射分数（MAX - MIN体积/最大体积），活性RA喷射部分（DiaStasis - Min / Diasisis，泵功能的量度）和被动RA喷射分数（Max - Diasisis / Max）评估右心室功能（Max - Diasisis / Max体积，储层功能的量度）。使用ASE认可的序数分级方案测量Tricuspid和肺反流。^28.

统计方法

数据采用JMP10 (SAS Institute, Inc.， Cary, NC, USA)进行分析。连续变量的分布被直观地评估为正态性，摘要数据被报告为平均值(标准偏差)或中位数(25 - 75四分位数间范围)。组间差异用t-test，wilcoxon等级测试，或χ²适当的测试。血流动力学和超声心动图参数的组比较(桌子1)根据年龄和体重采用一般线性模型进行校正;的两面P-文本和表格中报告的值是在调整后的。采用双变量线性回归(Pearson)检验血流动力学和功能参数之间的关系。Logistic回归或Cox比例风险模型被用来检验RVD的相关性和与结果的关系。进入模型的自变量包括那些假设先天的引起或导致RVD，包括PA压力负荷、年龄、性别、房颤(AF)、左室EF、收缩压、冠心病史。为了从非血流动力学因素中分离血流动力学负荷的影响，单变量预测因子也根据PA收缩压(桌子2和3.）.连续变量z-标准化，允许基于每个参数的一个标准偏差变化来比较优势比。

结果

心力衰竭和保存射血分数和对照的比较

HFpEF患者(n= 96)与对照组性别相似(n= 46)，但年龄较大、体重较重(桌子4）.近一半的HFpEF受试者(45%)曾因失代偿性心衰住院，71%报告NYHA III或IV症状。与之前的研究一样，HFpEF常与糖尿病、高血压、房颤、冠状动脉疾病、肾功能障碍和贫血等共病相关。

HFpEF组与对照组的心率和心脏指数相似(桌子1）.HFpEF组左、右心充盈压力升高，PA压力、PVR和TPG也升高，而与对照组相比，HFpEF组PA依从性较低。81%的HFpEF患者存在肺动脉高压(mean-PA >25 mmHg)。HFpEF组左室舒张功能不全、左室体积和左室容积较大，而HFpEF组左室体积和左室vef与对照组相似(桌子1）.相比之下，HFpEF组RA体积和RV尺寸显著增加(桌子1）.右心室舒张区域与HFPEF中的PA楔压相关（r= 0.34,P= 0.001)，但对照组没有(r=−0.1,P= 0.5)。与对照组相比，HFpEF患者更易发生三尖瓣和肺反流。

HFpEF组右心室收缩功能下降:与对照组相比，HFpEF组右心室FAC和三尖瓣环收缩速度均降低~ 20-25% (桌子1，数字1一个）.即使考虑到HFpEF中较高的PA压力和较高的TPR，与对照组相比，RV FAC仍然显著降低(数字1B和在线补充材料，图S1A)，提示原发性右心室收缩功能受损，而不是单纯的后负荷失配。此外，在HFpEF中，RV FAC与PA压力的关系斜率更陡(P= 0.003），表示增强的续集灵敏度。在HFPEF组中，RV FAC与LV EF相关联（r= 0.42,P< 0.001)和收缩压(数字1C)，且与右心室纵向收缩功能(三尖瓣环形组织速度)和左室间隔环形收缩速度密切相关，但与左心室横向收缩速度(数字2）.这些数据综合表明，较高的左室负荷和较好的左室功能(特别是区域间隔功能)通过收缩性室间隔相互作用增强右室功能。

心力衰竭右心室功能障碍和保存射血分数的相关性

三分之一（33％）的HFPEF患者显示RVD（RV FAC <35％）。与没有RVD的HFPEF患者相比，患有RVD的患者更可能是男性，并且具有较差的功能阶级，更肾功能紊乱，高尿肽水平，更多的AF和更普照的冠状动脉疾病（桌子4）.RVD的患者具有较高的心脏灌浆压力，更严重的肺血管疾病（PA压力，PVR和TPG），降低LV EF（桌子1）.HFpEF患者有或无RVD时，全身动脉压、心脏指数和PA楔压相似，但RVD时RA与PA楔压的比值较高。与无RVD的HFpEF患者相比，HFpEF患者的右心室功能障碍伴随着更高的RA体积，更严重地降低了总和主动RA射血分数，右心室扩张更大，右心室舒张刚度增加，右心室纵向功能更严重地降低(桌子1，数字2B和补充资料在线，图S2）.HFpEF伴或不伴RVD患者的左、右瓣膜反流和左室舒张功能障碍相似。

在logistic回归分析中，RVD最强的预测因子是男性、较高的PA压力、房颤、较低的左室EF、冠状动脉疾病和较低的全身血压(桌子2）.调整PA压力并没有排除这些作为RVD预测因素的因素，在调整冠心病史后，男性仍然是RVD的预测因素(OR: 5.2, 95%CI: 2.0-14，P= 0.006）。冠状动脉疾病未完全解释HFPEF中的RV功能障碍，因为患有HFPEF患者，没有冠状动脉疾病均显示RV功能比对照（P<0.0001，在线补充材料，图S1和S3）.相比之下，年龄，右侧瓣膜反流，PA楔形压力以及RV起搏引线的存在（n= 11）没有预测RVD。

右心室功能障碍比肺动脉高血压或TPR相似严重程度，男性更严重，而不是HFPEF的女性（数字3.，在线补充材料，图S1）.与窦性心律患者相比，HFpEF合并房颤患者右侧心房扩张更明显，RA和RV功能更严重，PA压力更高(数字4一个）.在组织多普勒上，与窦性心律患者相比，AF的患者呈下平等的二尖瓣环状收缩速度，而横向二尖瓣环形速度相似（数字4B）.HFpEF合并AF患者的右心室FAC与PA压力或TPR无关，与窦性心律患者形成鲜明对比(数字4C，在线补充材料，图S1)，提示AF患者右心室收缩障碍可能与负荷无关因素有关。

右心室功能障碍和预后

中位随访时间为529 (IQR;143-1066)天，31% (n= 30)。心脏衰竭和保留射血分数的RVD患者的死亡率高于无RVD患者，中位2年生存率为56 vs. 93% (数字5）.在单变量Cox比例模型中，RVD是最强的单因素死亡率预测因子(HR: 2.4, 95%CI: 1.6-2.6;P< 0.0001)，超过右心室扩张，PH严重程度，合并症，左心结构和功能指标(桌子3.）.在调整PA压力后，右心室功能不全仍能显著预测生存(HR: 2.2, 95% CI: 1.4-3.5;P= 0.001)。

讨论

这是第一个在一个大的、特征明确的HFpEF患者组中，综合评估右心结构和功能的研究，使用超声心动图和有创测量压力来考虑右心室负荷。我们发现，与对照组相比，HFpEF患者表现为右侧心室扩大、右心室舒张功能障碍和右心室收缩功能障碍，有证据表明，在给定PA压力下，右心室功能急剧下降，因此后负荷敏感性增高。HFpEF患者的右心室功能与血流动力学因素(包括肺动脉高压的严重程度和心室相互作用)相关，与非血流动力学因素(包括男性、冠状动脉疾病和心房颤动)相关，使病理生理学更深入了解。右心室功能不全预测HFpEF的死亡率增加，即使考虑到PA压力升高的幅度。总之，这些结果强调了右心功能障碍在HFpEF病理生理学中的重要性，并建议努力降低肺动脉压，维持左室间隔功能，恢复或维持窦性心律可能有助于改善右心室功能，因此这种形式的心衰目前没有有效的治疗。

心衰患者右心室功能障碍的患病率和射血分数的保留

与左心相比，很少有研究在HFpEF中检查右心室。^{11 - 13，29.}在一项超声心动图研究中，与HFrEF相比，HFpEF中RVD(定义为RV FAC<45%)的发生率较低，尽管临界值较高，但RVD的患病率与目前的研究相似(33%)，这可能反映了病情较轻的HF队列。^11.在基于回声的研究中，HFPEF与降低的RV收缩和舒张菌株相关。^12.Damy等．^13.报道20% HFpEF和47% HFrEF患者三尖瓣环平面收缩偏移(TAPSE)减少等．^29.最近的研究表明，TAPSE和回声估计PA收缩压的商数对心衰的不良结局具有最佳的预测价值。这些研究都没有在有创压力数据的背景下评估右心室收缩功能，以考虑右心室后负荷。这是非常重要的，因为RV不适合泵对抗高压^1，14.因为PH在HFpEF患者中非常普遍。^16.，30.

心力衰竭和右心室功能障碍和保存的射血分数

目前的数据显示，HFpEF中右心室收缩功能受损与心肌收缩力受损和右心室后负荷升高有关。有趣的是，在HFpEF中RV缩短随压力负荷增加的下降幅度比对照组更大(数字1B），建议提高RV的续光敏感性，类似于HFREF中左心室中所见的内容。^30.HFpEF舒张期右心室僵硬度也增加，类似于肺动脉高压(PAH)。^26.先前的研究表明，在肺动脉PAH或艾森曼格尔综合征引起的原发性肺血管疾病患者中，右心室收缩末弹性(右心室收缩力的一种替代测量方法)增强，这些患者的右心室功能受损与后负荷不匹配有关。^26.，31.然而，与有原发或继发心肌疾病的HFpEF相比，PAH患者的特征是右心室对增加的后负荷具有强大的适应性反应。事实上，最近的研究表明，尽管肺血管疾病的程度相似，硬皮病患者(同时患有心肌和血管疾病)的RV Ees比特发性PAH患者低得多。^32.

心力衰竭和射血分数保留的患者显示TPG升高，同时PA阻力增加和PA顺应性降低，证实HFpEF存在显著的肺血管病变。^{14.，16.，33.}平均PA压力等于TPG和PA楔压的总和，并且有趣的是，RVD与前者相关但不是后者（桌子2，补充资料在线，图S4），建议靶向与肺血管疾病（TPG）相关的PA压力升高（TPG）的组分可以更有效地改善RV功能，与二管（PA楔减压）相比。在目前的研究中观察到的RV后荷的透明异常，与RV函数和PA压力负荷之间的尖锐反相相结合，对靶向肺脉管系统的新疗法的观念有很强的支持，这些疗法可能在HFPEF人们中有效。肺血管抗性仅适度升高，但在肺脉管系统中指向的治疗可能仍然有助于减少载荷依赖的RVD。

虽然目前还没有针对内源性负荷无关的右心室功能障碍的治疗方法，但如果这部分是由于心力衰竭综合征，那么标准的神经激素拮抗剂或其他新疗法可能会受益。HFpEF与HFrEF存在固有右心室功能障碍并无不同，^7，8，13.但其机制尚不清楚。HFrEF中的神经激素激活导致结构和分子重塑，可能会影响两个心室，但需要进一步研究来确定这如何通过负载依赖和负载独立的途径影响HFpEF中的RV。

心力衰竭和保存射血分数的性和右心功能

男性预测HFpEF中右心室功能障碍的存在，与PH的严重程度或CAD的存在无关。先前关于HFrEF的研究报道了男性和右心室功能障碍之间的关系^{13.，34.，35.}和扩张。^36.在非心衰人群中，男性的右心室质量和容积往往更大，但EF比女性更低——这种差异与性激素水平有关。^18.实验研究表明，压力超载对雄性小鼠右心室功能的有害影响大于雌性小鼠，这可以通过睾酮减少来纠正。^37.在肺动脉高压患者中，尽管肺血管扩张剂在血流动力学方面有类似的好处，但男性患者的生存率下降，右心室功能下降更严重。^38.此前关于HFpEF的研究表明，男性的生存率低于女性，^39.目前的数据表明，这种性别差异可能部分是由RV结构和功能的差异介导的。

心房颤动、右心功能、心力衰竭和射血分数保留

除了男性性别外，我们还观察到AF的存在是HFPEF中RVD的另一个独立预测因子。这与来自GHIO的数据一致等．⁷在HFrEF患者中，右心室功能障碍和正常PA压力的患者AF的患病率更大。在房颤亚组中观察到的右心室缩短和PA压力之间较弱的负相关进一步证明，房颤可能以部分负荷无关的方式导致RVD。确实，从房颤心律转至窦性心律可急性改善右心室功能，可能是由于纵向隔膜功能的增强。^40.这一观察结果与当前研究中发现的HFpEF AF患者中间隔处收缩期组织速度低于外侧环相一致(数字4）.房颤在HFpEF中很常见——在一项以人群为基础的队列研究中，66%的新诊断的HFpEF患者之前、同时或随后诊断为AF。^41.鉴于最近的研究显示神经体液激活更强，^42.，43.功能障碍,^42.和更糟糕的结果^{41.，43.，44.}在房颤和HFpEF患者中，目前的数据为HFpEF患者恢复和维持窦性心律提供了进一步的理论依据。

左-右心室相互作用在心力衰竭和保留射血分数

右心室和左心室是串联的，但也可能相互平行影响，这是通过心包抑制力从一个心室传递到另一个心室。这些相互作用可在收缩或舒张期显著调节右心室功能。在本研究中，左室EF与RVD相关，类似于早期HFrEF的报道，^45.健康的志愿者,^46.HFpEF采用基于菌株的分析。^12.这种增强的LV和RV函数耦合可以反映常见的肌病侮辱（例如缺血）或简单直接的心室相互依赖性。^47.由于围绕心室围绕肌电纤维的螺旋安排，LV收缩增强了通过间隔内隔清空的RV，促使高达33％的RV中风工作。^48.当左侧压力过大时，这种效果会增强，^49.这在HFpEF中很常见。这种收缩心室相互作用可能解释了当前研究中指出的右心室FAC与体压以及室间隔左室收缩速度之间的正相关(数据1C和2）.后者结果强调了在隔膜中维持区域LV收缩功能的重要性，以保护HFPEF中的RV喷射。

在心衰和右侧扩大患者中，除了收缩相互作用外，舒张心室相互作用也增强^{47.，50.，51.}由于心包压迫升高。^14.本研究中RVD和HFpEF患者RA压力与PA楔压比值增加，右心室舒张面积与PA楔压正相关，提示舒张相互作用升高的可能性。^51.

右心室功能障碍和心力衰竭的预后，并保存射血分数

有趣的是，在这项研究中，右心功能指标与预后的相关性远高于左心功能指标。与之前的研究类似，^15.，16.肺动脉高压在当前样品中的HFPEF中提高了死亡率。本研究的一个重要发现是HFPEF中RVD的存在比COX分析中的pH值的幅度更高，类似于PAH患者所观察到的。^52.重要的暗示是，RVD是HFpEF中PH值最直接的后果和中介，针对RVD的治疗，无论是减少右心室负荷，保持窦性心律，和/或改善右心室收缩力，都有望改善结果。

限制

这是一项对符合资格标准的连续患者进行的回顾性研究。由于需要足够的超声心动图图像，窗口狭窄的肥胖患者可能被低估。血流动力学和超声心动图数据不是同时采集的，但两者都发生在48小时的时间框架内。右心室收缩功能(RV FAC)的测量得到了MRI验证研究的支持^25.和结果有关，^53.但由于复杂的RV几何形状，它可能无法完全描述RV功能。样本大小和事件率为适度，使得多变量造型不可行。通过临床必要性驱动侵入性评估的推荐偏差，使得该样品通常限于更先进的HFPEF患者。因此，我们的调查结果可能不适用于整个HFPEF人口。回顾性分析限制了我们确定患有症状恶化的患者的能力，但可能是许多患者的情况。虽然大多数患者抱怨或Nyha III-IV症状，但对于HF而言，不到一半的症状，这可能是由于依赖于回顾性图表审查来评估住院治疗的依据。从提到侵入性评估的连续患者的便利样本中汲取对照组，证明没有HF的血液动力学或结构证据。我们不能排除在图表审查中未检测到一些符合条件的正常患者的可能性。由于被提及心脏导管，这可能不代表真正正常的比较组。然而，这种侵入性研究在健康的志愿者中不可行，我们的对照具有一些心血管危险因素，例如高血压只会偏向零的结果。 The control group was younger and less obese compared with HFpEF, and while we adjusted for age and body mass in all comparisons, this baseline difference could also influence our findings. Our analysis of mechanical properties and haemodynamics in the right heart was based upon fundamental tenets of ventricular-arterial interaction in the left heart-systemic circuit, and there are important differences between the RV and LV that must be considered.^54.例如，RV压力体积环的形状更加三角形，并且RV显示更短的内储物周期。我们的样本中不可用右心室应变数据，可能会对HFPEF中的RV收缩功能障碍的性质提供额外的洞察力。CAD的程度和定位未量化，主要的右冠状动脉疾病可能对RV功能产生较大的影响而不是基本定义的CAD。

总之，右心重塑和功能障碍在HFpEF中很常见，并与发病率和死亡率的增加相关。HFpEF患者右心室功能不全伴有后负荷升高，但这并非简单的后负荷失配所致。右心室功能障碍与男性和心房颤动独立相关，这些因素可能以负荷独立的方式影响右心室功能。最后，RVD是HFpEF死亡率的一个预测因子，甚至考虑了PH值的大小，这与RV作为肺血管病理的最终通用传感器损害前向输出和加重静脉充血的观点一致。未来还需要进行试验，通过对心律、肺血管和右心本身的影响来测试干预措施，以改善右心室功能。

补充材料

补充材料可在欧洲心脏杂志在线。

资金

这项工作得到了富布莱特基金会，捷克·希斯部（机构支持赠款00023001-IKEM和IGA MZCR NT14050-3 / 2013，NT14250-3 / 2013）和捷克教育部（MSMT LK12052-Kontakt II）。

利益冲突:没有宣布。

参考