西地那非对射血分数保留和肺动脉高压心衰患者侵袭性血流动力学和运动能力的影响:一项随机对照试验

摘要

本文的编辑评论见第2574页(doi:10.1093/eurheartj/ehv280)

简介

保留射血分数(HFpEF)心力衰竭是一个日益严重的医学和流行病学问题，目前尚无循证治疗方法。^1，2HFpEF患者中有相当一部分同时伴有肺动脉高压，这使其临床过程复杂化。^3.一旦出现持续的肺压力升高，这些变化通常会导致右心室后负荷增加和右心室衰竭，这与更糟糕的结局相关。^4，5

西地那非是一种强效磷酸二酯酶5 (PDE-5)抑制剂，可增加环鸟苷单磷酸(cGMP)水平，引起内源性一氧化氮介导的全身和肺血管舒张。⁶西地那非选择性地降低肺血管阻力(PVR)，被公认为是治疗肺动脉高压(PAH)的有效药物，^6，7提示用西地那非治疗可降低高频肺栓塞和肺动脉高压患者的肺动脉压力，从而减轻症状。

迄今为止，只有两项随机安慰剂对照试验调查了西地那非对HFpEF患者的影响。第一项单中心研究，包括HFpEF和肺动脉高压患者，证实了西地那非对有创测量肺血流动力学、超声心动图变量和生活质量的有益作用。⁸这项积极的研究随后进行了一个更大的、多中心的非侵入性试验，包括有和没有肺动脉高压的HFpEF患者。与第一项研究的积极结果相反，用西地那非治疗并没有改善运动能力或症状。⁹这些相互矛盾的结果导致人们猜测，西地那非可能只对某些伴有肺动脉高压的HFpEF患者有效。本随机双盲、安慰剂对照试验的目的是研究西地那非对HFpEF致肺动脉高压患者有创血流动力学测量和运动能力的影响。

方法

研究设计

这是一项单中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验。在整个试验过程中，一个独立的数据安全监测委员会每6个月审查一次安全数据。试验和协调中心(格罗宁根大学医学中心，www.tcc.nl)负责数据管理和统计分析。这项研究符合《赫尔辛基宣言》和《人体医学研究法》。机构审查委员会和当地伦理委员会批准了该研究，所有患者都提供了书面知情同意。该试验在ClinicalTrials.gov上注册，编号为NCT01726049。

目标

该研究的主要目的是评价西地那非12周治疗与安慰剂相比对HFpEF和肺动脉高压患者的侵入性测量平均肺动脉压(PAP)的影响。次要目标是西地那非对肺动脉楔压(PAWP)、心排血量和运动能力的影响，通过心肺运动测试测量。

参与者

符合条件的患者年龄≥18岁，有症状性HFpEF[左心室射血分数(LVEF)≥45%，纽约心脏协会(NYHA)功能级别II-IV]和肺动脉高压。通过右侧心导管侵入性测量平均PAP >25 mmHg和平均PAWP >15 mmHg诊断肺动脉高压。⁷主要排除标准包括严重的非心脏性运动限制，明显的左瓣膜疾病和其他原因的肺动脉高压。详细的纳入及排除标准载于在线补充材料．

随机化和药物研究

根据计算机生成的随机序列，符合条件的患者按1:1的比例被随机分配到两个治疗组中的一个，每个治疗组大小为4个。西地那非和对照安慰剂口服片剂，由辉瑞全球制药公司提供，外观相同，并以相同的掩盖包提供给研究地点。

研究过程

研究人群是从伴有严重心衰症状的HFpEF患者中招募的。在我们的中心，右心导管是临床护理政策的一部分，对HFpEF患者的超声心动图表现为肺动脉高压。临床稳定的患者接受右心导管置管和同时超声心动图以确定LVEF由同一心脏病专家和超声技术人员执行。我们筛选了109例高可能性肺动脉高压的HFpEF患者。52名患者提供书面知情同意书(数字1)．在基线时，患者进行了体检和运动能力测试(如果在随机分组前3个月内没有最近的测试)，并开始服用西地那非或安慰剂20 mg t.i.d。2周后，如果耐受良好(无严重不良反应和低血压(<90/50 mmHg))，患者被滴定至最终剂量的西地那非60 mg t.i.d或安慰剂，并继续治疗10周。在总共12周的治疗后，进行第二次右心导管置管和运动测试。堪萨斯城心肌病调查问卷(KCCQ)在基线和12周完成，以评估临床总结评分的变化。背景治疗在此期间保持不变，除非有重要的临床需要留给治疗医师酌处。详细的右心导管和运动测试程序总结在在线补充材料．

图1

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筛选和随机化。PAP，肺动脉压;PAWP:肺动脉楔压;LVEF:左室射血分数;ITT公司,意向处理;AE，不良事件。

图1

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筛选和随机化。PAP，肺动脉压;PAWP:肺动脉楔压;LVEF:左室射血分数;ITT公司,意向处理;AE，不良事件。

图2

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西地那非或安慰剂治疗12周后平均肺动脉压的变化。

图2

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西地那非或安慰剂治疗12周后平均肺动脉压的变化。

样本量计算

在8例HFpEF患者的试点样本中，平均PAP为38.0 mmHg，标准偏差为8.5 mmHg。预期平均PAP降低20%α0.05(双面)和一个σ在8.5例中，每个干预组共需要20例可评价患者，以达到80%的幂。我们预期的辍学率为20%。因此，总共52名患者必须随机化，以获得至少40名可评价患者。

统计分析

根据意向治疗(intent -to- treatment, ITT)原则进行疗效分析。此外，还对每个方案集的治疗效果进行了分析在线补充材料)．使用Student评估组与基线之间变化的差异t-test的正态分布数据，和曼-惠特尼U-test非正态分布数据。使用点估计和95% ci来表示治疗效果。对于第12周定量的主、次终点数据，对基线变化进行单因素方差分析。如果第12周数据缺失，则考虑对主要和次要疗效终点采用替代/归责方法。在这种情况下，缺失数据的性质被考虑在内(例如，由于临床事件、死亡或完全随机缺失)。在确定研究分析集的过程中，在去盲之前确定替代/imputation方法。所有统计分析均采用SAS进行^®Windows™版本9.3和SPSS版本22。

结果

基线特征

在2011年10月至2014年9月期间，52名患有HFpEF和肺动脉高压的患者随机接受西地那非或安慰剂(数字1)．基线特征总结在表格1．基于标准化的差异，我们观察到两个治疗组之间存在一些不平衡，这在小型研究中是可以预料到的补充材料在线，表S1)．有肺动脉高压毛细血管前成分的患者比例总结在表格2．使用跨肺梯度(TPG) >12 mmHg，舒张期肺梯度(DPG)≥7 mmHg和PVR >240 dynes/s/cm的定义⁻⁵分别有52、12和35%的患者有肺动脉高压的毛细血管前成分。在这些亚组中，中位TPG为18 (15-20)mmHg，中位DPG为9 (9 - 13)mmHg，中位PVR为321 (269-387)dynes/s/cm⁻⁵（表格2)．

主要有13例患者未能纳入疗效分析(数字1)．一名患者死于心力衰竭，被认为是潜在的“治疗失败”。在去盲之前，对该患者的缺失数据，用兴趣变量的最高增幅进行归责。

研究结果

治疗12周后，西地那非组从基线到第12周的PAP平均变化为−2.4 (95% CI−4.5到−0.3)mmHg，而安慰剂组从基线到第12周的PAP平均变化为−4.7 (95% CI−7.1到−2.3)mmHg。P= 0.14,数字2，表格3.)．每个患者的平均PAP轨迹在在线补充资料，图S2．>组为240达因/秒/厘米⁻⁵，西地那非的治疗效果(n= 7) vs.安慰剂(n= 8) 12周后为−4.6(95%−10.3至1.2)mmHg vs.−5.1(95%−10.8至0.6)mmHg。亚群中≤240 dynes/s/cm⁻⁵，西地那非的治疗效果(n= 13) vs.安慰剂(n= 14)为−1.4(95%−3.5至0.7)mmHg vs.−4.4(95%−7.1至−1.7)mmHg (P交互作用= 0.958)。治疗12周后，安慰剂组的平均PCPW降低了3.5 (95% CI−5.2至−1.8)mmHg，而西地那非组的平均PCPW降低了0.5 (95% CI−1.9至1.0)mmHg。P= 0.008,表格3.)．左室舒张末压与PAWP的Pearson相关系数为0.848 (P< 0.001)。在西地那非组中，从基线到第12周，心排血量的平均变化为−0.4 (95% CI−0.9至0.1)L/min。在安慰剂组，从基线到第12周，心排血量的平均变化为−0.2 (95% CI−0.5至0.1)L/min (P= 0.37,表格3.)．表格4总结基线和12周心导管置管时的血流动力学数据。在西地那非组，平均VO峰值变化₂基线至第12周的剂量为0.2 (95% CI−0.9至1.4)mL/min/kg。在安慰剂组中，平均VO峰值变化₂从基线到第12周为0.7 (95% CI−0.3至1.6)mL/min/kg (P= 0.51,表格3.)．在基线和12周时，分别有22和16例患者达到RQ≥1.0。在线补充资料，表S2补充数据总结了基线和第12周运动测试的测量结果。基线时，西地那非组平均KCCQ临床总结为51.08±24.93分，安慰剂组为47.31±29.28分。治疗12周后，西地那非组KCCQ临床总结平均值为64.05±34.29分，安慰剂组KCCQ临床总结平均值为68.33±32.16分。从基线到12周，西地那非组KCCQ临床总结评分的平均变化为12.05分(95% CI 1.14-22.96)，安慰剂组为19.83分(95% CI 8.23-31.44)。P= 0.32)。补充材料在线，表S3，总结了有关伴随用药、体检、实验室值和超声心动图测量的详细信息。

安全分析

随访期间，1例接受西地那非的患者死于心力衰竭(4%)，1例接受安慰剂的患者死于肠缺血(4%)。22名接受西地那非的患者(85%)和21名接受安慰剂的患者(81%)发生了不良事件。P= 1.00)。已知的西地那非不良反应的发生率，如头痛、消化不良、(体位性)低血压、勃起增加和呼吸道感染，在西地那非组中较高。随访期间未观察到重大NYHA重分类(数字3.)．详细的不良事件列于在线补充资料，表S4．

图3

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在基线和第2周，第4周和第12周进行纽约心脏协会分类。

图3

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在基线和第2周，第4周和第12周进行纽约心脏协会分类。

讨论

目前的单中心、随机双盲和安慰剂对照试验显示，西地那非不能降低主要孤立性毛细血管后肺动脉高压的HFpEF患者的肺动脉压力。此外，用西地那非治疗不会有利地影响其他有创血流动力学或运动能力。因此，我们的数据不支持在这些患者中使用西地那非。

西地那非是PDE-5的一种强效抑制剂，被广泛使用并被证明在PAH的治疗中有效，目前在欧洲心脏病学会肺动脉高压指南中推荐使用。⁷此外，西地那非也用于相当比例的心力衰竭和相关肺动脉高压患者，尽管支持这种使用的数据有限。

到目前为止，只有两项关于西地那非的临床研究在HFpEF患者中进行，它们得出了相互矛盾的结果。^8，9我们的发现与该领域迄今为止进行的最大规模的研究一致。雷德菲尔德的临床研究等．研究了216例有症状的HFpEF患者(NYHA II-IV级，LVEF≥50%)使用西地那非对运动能力和症状的影响，并与安慰剂进行了比较。⁹在这项试验中，虽然实际中位肺动脉收缩压为41 (33-51)mmHg，但肺动脉高压的证据并不是纳入标准。24周后，与安慰剂相比，西地那非(每日60 mg)治疗并没有改善运动能力或症状。⁹第二项是Guazzi进行的规模较小的研究等．研究了西地那非(每天50 mg)对44例LVEF≥50%、收缩期PAP≥40 mmHg(超声估计)的HFpEF患者的影响，这些患者从高血压、新发呼吸困难和身体能力有限的患者中招募。⁸治疗12个月后，观察到有创测量肺血流动力学、超声心动图变量和生活质量的下降。⁸与之前这些研究的一个重要区别是Guazzi和他的同事只包括了肺动脉高压患者，而Redfield和他的同事包括了有和没有肺动脉高压的患者。在目前的研究中，只纳入了经侵入性证实的肺动脉高压的HFpEF患者，并精心建立了HFpEF的诊断。

对于Guazzi的研究结果，一个看似矛盾的解释是等．可能与研究人群的特征差异有关。本研究纳入的患者符合典型的HFpEF患者，即通常为老年、女性患者，并有高血压和心房纤颤病史。¹⁰参加Guazzi研究的患者等．多为男性，窦性心律正常，他们的共病明显较少。在给编辑的一封信中，回应Guazzi的研究等．，⁸Forfia和Borlaug已经指出，Guazzi研究的患者资料等．基于严重右心室收缩功能障碍和右心室功能衰竭的HFpEF合并肺动脉高压患者并不典型。¹¹此外，Guazzi研究的患者有更高的全身血压、更高的右心房压和更高的PVR。

迄今为止，左心疾病引起的两种肺动脉高压已被确认:孤立的毛细血管后肺动脉高压和合并的毛细血管后和毛细血管前肺动脉高压。¹²在目前的指南中，肺动脉高压的前毛细血管成分由TPG(平均PAP-PAWP)定义为>12 mmHg。⁷然而，最近的建议表明，DPG(舒张期PAP-PAWP) >7 mmHg能更好地反映毛细血管前成分，因为DPG对心排血量的依赖较小，但这一定义也有其局限性。^12，13PVR升高可能是肺血管病变最可靠的标志。在Guazzi的研究中等，平均PVR为>240 dynes (>3 woodunits)。⁸在我们的研究人群中，52、35和12%的人的TPG >为12 mmHg, PVR >为240 dynes/s/cm⁻⁵， DPG≥7 mmHg。此外，在这些亚组中仅发现中度升高的TPG、PVR和DPG，在整个研究人群中，中位数TPG、PVR和DPG不高于这些临界值。这些研究结果表明，我们同时纳入了伴有孤立毛细血管后肺动脉高压的HFpEF患者，以及伴有轻度至中度毛细血管前成分的合并毛细血管后和前肺动脉高压的HFpEF患者。我们没有发现西地那非对PVR >240达因/秒/厘米有影响的证据⁻⁵子群。但是，应当强调的是，各分组内的人数太少，无法得出结论。因此，西地那非在具有明显的肺动脉高压毛细血管前成分的HFpEF患者中是否有作用仍有待评估。然而，这个有趣的亚组可能被高估了，因为在HFpEF人群中，以几种共病为特征，肺动脉高压的病因通常是多因素的。

我们的研究结果表明，所描述的HFpEF和相关肺动脉高压患者组没有从西地那非治疗中获益。这些发现与多环芳烃患者的结果相反。这可能是由左心衰和多环芳烃引起的肺动脉高压不同的病理生理学所解释的。在HFpEF中，松弛受损、心房功能障碍、心肌硬化、心室硬化、血管系统、炎症和内皮功能障碍的复杂相互作用^14，15结果被动反向传递充盈压力，引起肺动脉楔压继发性升高，肺动脉压升高，最终发展为肺血管病。¹²动物心衰模型实验研究表明，西地那非通过NO-sGC-cGMP信号通路，减少了不适应心肌肥厚、心脏增大和纤维化以及收缩功能障碍的发生，改善了细胞存活和舒张功能。^{16 - 19}因此，靶向NO-sGC-cGMP信号通路被认为是一种有前途的治疗HFpEF合并肺动脉高压的方法。在我们的研究中，我们无法证明西地那非对主要有毛细血管后肺动脉高压且无明显肺血管病变的HFpEF患者的有益作用。一种解释可能是，在HFpEF中PDE-5抑制剂对心肌的有益作用小于预期，如果存在对肺血管病变可能的有益作用，则可能仅驱动临床和血流动力学的改善。近年来，一些针对NO-sGC-cGMP信号通路的新药物的研究已经发表。在一项随机、双盲、安慰剂对照、单剂量研究中，新型可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂riociguat没有改善平均PAP(主要终点)，但显示出良好的血流动力学和超声心动图效果。^20.在最近的一项针对301名HFpEF患者的随机、安慰剂对照研究中，血管紧张素受体-肾上腺素抑制剂LCZ696在治疗12周后显著降低NT-proBNP水平，²¹LCZ696的应用提高了健康人循环cGMP水平。²²需要进一步的研究来研究这种对NT-proBNP的影响是否转化为改善临床结果。

与我们的预期相反，与西地那非组相比，安慰剂组观察到的PAWP下降更大。由于PAWP可能与充盈状态相关，我们在整个研究过程中评估了伴随用药。在随访期间，我们没有观察到剂量变化和体重的差异。因此，在研究条件下，安慰剂治疗患者的PAWP降低不太可能由优化的护理/治疗来解释。有趣的是，安慰剂组更多的患者接受氢氯噻嗪治疗。除此之外，安慰剂组的高血压病史略高。这一差异可以解释安慰剂组使用利尿剂的患者数量较高的原因。对于PAWP均值变化的差异，我们没有进一步有效的解释，需要注意的是，不能排除偶然因素。

在不良反应方面，有报道称肺选择性血管扩张剂可能导致HFpEF所致肺动脉高压患者急性肺水肿(由于选择性降低PVR，而没有左心室卸载)。²³由于西地那非在临床前研究中显示了对心脏有益的作用，同时对心脏有益的作用是可以预期的。总的来说，我们没有观察到包括肺水肿在内的不良反应的显著差异。然而，更多使用西地那非治疗的患者出现呼吸道感染、头痛和低血压，这些都是众所周知的西地那非的不良反应。

除了单中心研究的局限性外，当前研究的主要局限性是每个治疗组的患者数量相对较少，这限制了对感兴趣的亚组(高PVR vs低PVR)进行分析的机会。我们根据试验数据计算当前样本量，我们认为PAP均值降低具有临床意义。事实上，我们纳入了预定义的样本量，辍学率与预期一致，因此我们的研究有足够的能力检测使用西地那非治疗后的pap的潜在差异。

综上所述，鉴于西地那非在侵入性血流动力学和运动能力方面缺乏疗效，我们不推荐在研究组HFpEF合并肺动脉高压患者中使用西地那非作为辅助治疗。在目前的研究中，我们调查的患者主要是孤立的毛细血管后肺动脉高压，而一小部分患者也有轻到中度的毛细血管前部分肺动脉高压。因此，西地那非在选定的HFpEF和明显的毛细血管后和前肺动脉高压患者中的作用仍有待评估，并应考虑在未来的研究中使用。

补充材料

补充材料可在欧洲心脏杂志在线。

资金

这项由研究者发起的研究由格罗宁根大学医学中心心脏病学系设计和实施。辉瑞全球制药公司(Capelle a/d IJssel, Netherlands)为本研究提供了资金支持，并通过研究者发起的研究基金提供了研究药物。

利益冲突:L.C.Y.L,12。,P.v.d.M D.J.v.V, A.A.V.没有披露;e.s.h从辉瑞全球制药公司获得了无限制的研究者发起的研究基金。R.A.d.B.从诺华、BG医药和阿斯利康获得个人费用和拨款;r.m.f.b报告了来自Actelion、辉瑞礼来和葛兰素史克的拨款。

参考文献