抽象
没有大量研究曾经评估疗效,安全性及美罗培南的耐受性/克拉维酸治疗多药和广泛耐药结核(MDR-和XDR-TB)。这个观察性研究的目的是评估美罗培南的治疗作用,有效性,安全性和耐受性治疗耐多药和广泛耐药结核病情况下,当添加到背景疗法/克拉维酸。
与美罗培南/含克拉维酸盐的方案(N = 96)治疗的患者中显示出比那些暴露于美罗培南/克拉维酸钾节约方案(N = 168)更大的耐药性简档:在前一类XDR-TB是更频繁(49%与6.0%, p<0.0001)和中位数(四分位数范围(IQR))的抗生素耐药性较高(8 (6-9)与5(4-6))。Patients were treated with a meropenem/clavulanate-containing regimen for a median (IQR) of 85 (49–156) days.
在所有耐多药结核队列中以及在有和没有广泛耐药结核患者的亚组中未观察到有统计学意义上的差异;特别是,暴露于含美罗培南/克拉维酸盐方案的广泛耐药结核病患者的痰涂片和培养转化率相似(88.0%)与100.0%,P = 1.00和88.0%与100.0%,P = 1.00,分别地)。只有六个感染人士的不良事件归因于美罗培南/克拉维酸(其中四个,然后重新启动处理)。
在病情较对照组严重的病例中观察到的无差异结果和细菌学转化率可能意味着美罗培南/克拉维酸盐在治疗耐多药结核病和广泛耐药结核病病例中可能是有效的。
抽象
美罗培南/克拉维是有效和安全的治疗耐多药和广泛耐药结核病与对照组相比http://ow.ly/XG75j
介绍
The World Health Organization (WHO) estimated that 480 000 new multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) cases occurred globally in 2014, with 190 000 deaths [1]。只有一个MDR-TB的情况下出三是目前诊断和四分之一的处理[1]。Of the 123 000 cases of MDR-TB notified to the WHO in 2014, about half were detected in India, the Russian Federation and South Africa. Overall, 3.3% of new cases and 20% of previously treated cases of TB are MDR-TB. In Belarus, over 50% of TB cases are MDR-TB; 34% of new cases and 64% of those previously treated [1,2]。的MDR-TB病例携带广泛耐药(XDR)-TB菌株的比例结核分枝杆菌在2014年最高的是白俄罗斯(29%),格鲁吉亚(15%)和拉脱维亚(19%),以及占比高达9.7%,在全球范围[1,2]。
耐多药结核病患者的治疗是漫长,昂贵和频繁的不良事件相关[3.- - - - - -8]。此外,患者的MDR-TB相当大的比重有额外的药物抗性,这使得适当的治疗方法的选择非常困难。
现行的WHO指南建议逐步使用二线药物分为5类[7],虽然修改药物组最近提出[9]和讨论是在世卫组织层面上正在实施。
在确定适合于包含在保养法针对TB的这些抗性形式的有效多药至少四个活性药物的困难使得对于新的抗生素迫切[需要3.,4,7,10,11]。
目前,人们对德拉曼尼德(delamanid)等新药很感兴趣[12- - - - - -14]和bedaquiline [15- - - - - -20.],和在重新改编的药物,其包括在WHO第5组,即药物对疗效和/或耐受性[不明/有限的证据7,21]。这个组包括linezolid [10,22- - - - - -28]和碳青霉烯类[29- - - - - -34]。碳水化合物代表了一类有趣的药物(包括美罗培南、亚胺培南和厄他培南),它们被广泛用于治疗耐多药和广泛耐药结核病例,尽管关于它们的有效性、安全性和耐受性的证据非常有限[29- - - - - -34]。
协会β-lactam抗生素与β-lactamase抑制剂近来明显不佳的结果,结核分枝杆菌通过其强效的β内酰胺酶保护,β内酰胺抗生素,由编码BLAC基因[35,36]。Clavulanate(β-lactamase抑制剂)有实际能力抑制的活动BLAC编码的产品在体外(36]。美罗培南,碳青霉烯,为水解有限基板,已证明高的杀菌在体外活动时,用抗易感,MDR-和XDR-TB菌株克拉维酸盐组合结核分枝杆菌和消毒文化的能力在活的有机体内两星期内[37,38]。它在小鼠模型中也显示出有希望的活性[39]及其临床效果对结核分枝杆菌- 相关疾病中的10例以下[2个病例报告证明30.,40]。迄今为止,文献中只有一项研究表明该药物有效且耐受性良好。遗憾的是,这项研究的样本量有限,仅在一个中心招募了37名患者,重点是评估细菌转化,没有提供最终的治疗结果[29]。
利用现有的合作,并建立了研究协议,属于国际碳青霉烯类抗生素研究组织(ICSG)[TB参考中心31]进行了大量的观察研究,以评估美罗培南的治疗贡献,有效性,安全性和耐受性/克拉维酸钾加入到背景治疗(按照WHO指南)处理MDR-和XDR-TB病例时。
材料与方法
观察性,回顾性队列研究在其决定坚持ICSG项目三个国家专业MDR-和XDR-TB病例管理五个中心进行。
我ndividuals aged <15 years were excluded. Only adults with a culture-confirmed diagnosis of MDR-TB (即结核引起的结核分枝杆菌分离株至少异烟肼和利福平)抗性是根据美罗培南登记和评估/克拉维曝光(临床评价的时间周期范围为2003至2015年)。
与-MDR TB含有克拉维酸,美罗培南/和-sparing方案治疗个体连续招募下列各中心的回顾性设计。具体地,从每个参与中心的患者中暴露基团分离,并且不暴露于美罗培南/克拉维酸。
抗结核药物是根据世界卫生组织基于药物敏感性测试(DST)结果的建议开出的,DST由服务于所有参与中心的有质量保证的实验室提供,没有任何盲目或随机程序[11]。米eropenem/clavulanate was administered off-label at a dosage of 1 g three times daily intravenously (2 g three times daily in Belgium) and clavulanate in the form of oral amoxicillin/clavulanic acid. The ratio between those exposed and not exposed to meropenem/clavulanate-containing regimens was 1:2.
人口统计学、流行病学、临床和微生物学变量采用标准化方法从病历中回顾性收集特别指定E-形式。具体而言,以下信息检索:入院日期,住院天数,出生日期和出生地,性别,居住地,移民来自结核病高负担国家,艾滋病病毒感染状况,暴露于抗逆转录病毒药物,以前的结核病诊断,以前抗长-TB治疗(即exposure to anti-TB drugs for >1 month) and previous treatment outcomes, DST results, including susceptibility or resistance to the drugs defining XDR-TB (即结核引起的结核分枝杆菌菌株耐异烟肼,利福平,任何喹诺酮类和至少一个第一行注射抗结核药:丁胺卡那霉素,卷曲霉素或卡那霉素),放射学发现,施用抗结核方案(包括剂量和暴露的长度),手术,持续时间置身于美罗培南/克拉维酸和其他相关药物(例如利奈唑胺)和不良事件可能归因于美罗培南/克拉维酸和其他相关药物(例如linezolid), management of adverse events, proportion of sputum smear and culture positivity at the hospital admission and at 30, 60 and 90 days after the prescription of second-line anti-TB drugs, time to sputum smear/culture conversion, and treatment outcomes.
使用绝对和相对(百分比)的频率和平均进行了定性和定量变量的描述性分析±sd或中值(四分位数间距(IQR))根据它们的参数分布,分别。推理分析,分别用卡方或Fisher精确检验和魏氏 - 曼 - 惠特尼检验分类和数值变量进行。进行生存分析,评估微生物(即痰涂片和培养)与/含克拉维-美罗培南和-sparing方案治疗的患者的转换。
双尾p值被认为是当p <0.05统计学显著。所有统计分析用的Stata 13.0统计软件(StataCorp,学院站,TX,USA)进行。
由参与机构的伦理审查委员会在不同ICSG国家,并在协调中心获得的匿名和回顾性资料的收集和分析,为体恤使用药物的伦理批准按现行法律。
结果
264 MDR-TB患者的回顾性队列研究招募(表格1)。21.6%是由XDR-TB的影响。
96用美罗培南/含克拉维酸盐和168与美罗培南/克拉维酸剂节约方案治疗。The majority (52.1%) of the patients were males, with a median (IQR) age of 33 (26–43) years, and most of them were migrants (76.5%), whose country of birth was located in Europe in the majority of the cases (61.4%). 13 individuals (5.2%) were HIV-positive. Most cases (91.3%) were affected by pulmonary TB, with percentages of sputum smear and culture confirmation of 72.8 and 99.2%, respectively. Almost half of the cases (47.7%) were previously treated (in the majority of the cases for drug-susceptible TB, according to the medical history); the commonest previous treatment outcome was failure (59.0%) and 8.2% underwent surgery.
与美罗培南/含克拉维酸盐的方案治疗的患者表现出比那些暴露于美罗培南/克拉维酸钾节约方案更大的耐药性简档:在前一类,XDR-TB是更频繁(49%与6.0%, p<0.0001),耐药性中位数(IQR)较高(8(6-9)。与5(4-6))。
Patients were treated with a meropenem/clavulanate-containing regimen for a median of 85 (49–156) days (表2)。在整个耐多药结核队列中以及在有和没有广泛耐药结核患者的亚组中,在有效性指标方面未观察到有统计学意义上的差异;特别是,暴露于含美罗培南/克拉维酸盐方案的广泛耐药结核病患者的痰涂片和培养转化率相似(88.0%)与100.0%,P = 1.00和88.0%与100.0%,P = 1.00,分别)(表3和图1)。
subanalysis分层后执行所有耐多药结核病例n < 6或n≥6药物抗性(平均整个队列)的药物抗性数量没有确定任何在统计上有显著差异的痰涂片和培养转化率和治疗成功率在两臂之间,唯一例外的更高的治疗与那些成功n < 6药物抗性和对待meropenem / clavulanate-sparing方案。
只有六个感染人士的不良事件,可能是由于美罗培南/克拉维酸和其中断后他们四人重新开始治疗(表2)。
讨论
我们研究的目的是评估美罗培南/克拉维酸的治疗作用时的有效性,安全性和耐受性方面的治疗耐多药和广泛耐药结核病的情况下添加到背景疗法(按照WHO指南)。
我们的研究结果表明,在广泛耐药结核病例中,含美罗培南/克拉维酸盐和保留-的方案实现了类似的痰涂片和培养转化率。尽管美罗培南/克拉维酸盐治疗方案具有更严重的疾病形式和更大的耐药性,但在治疗结果方面,未观察到患者之间有统计学意义上的差异。此外,美罗培南/克拉维酸盐(之前在其他细菌性疾病的治疗中被证明)的安全性也得到了证实,只有两名患者没有继续使用美罗培南/克拉维酸盐治疗。
这是,就我们对美罗培南,是第一大研究(样本量> 90)的/克拉维给予结核病患者在科学文献中。在这些研究的优势,我们提到大尺寸的整个队列中,并从所有五个中心和三个国家在欧洲和拉丁美洲收集的详细信息。
然而,该研究显示了以下局限性,这些局限性是在观察性、回顾性设计中固有的。1)由于没有预先计划,不允许计算基于主要假设的样本量。2)鉴于每种治疗方案(根据世卫组织指南)均由多种药物组成,很难将特定疗效归因于特定药物(本例中为美罗培南/克拉维甲酸)。3)未进行随机化和盲法操作。4)与预期一样,纳入美罗培南/克拉维酸盐组的患者在耐药性模式方面明显更复杂,而大多数人口统计学、流行病学和临床变量没有显著差异。在这方面,在MDR-和广泛耐药结核病例中观察到的结果和细菌转化率方面的无差异可能意味着美罗培南/克拉维酸可能是活性的。这一发现需要通过临床对照试验来证实,这将消除观察性设计产生的“背景噪音”。5)由于美罗培南/克拉维酸盐的标准DST不存在,一些分离株可能对该药物产生了耐药性。本研究提供的证据使我们对碳青霉烯类化合物的作用有了更深入的了解,并证实了以往研究的结果[29,30.]。美罗培南/克拉维酸是安全的,它的活动似乎有希望,虽然可能不如主动与其他药物重新改编(例如利奈唑胺[22- - - - - -28])。
此外,应当强调的是,与其他抗生素相比,是不是在所有国家提供,特别是在具有高耐多药和广泛耐药结核病高负担和经济资源有限的地理区域美罗培南/克拉维酸是昂贵的。
我们注意到,在接受美罗培南/克拉维酸治疗的广泛耐药结核患者队列中,治疗成功高于文献中最大的观察队列(46.8%)与40.0%)(3.,4]。这将是有趣的,这项研究的结果对亚胺培南正在进行的研究(由同国际集团),这是更便宜和更广泛的应用比较。
作为碳青霉烯类的耐多药和广泛耐药结核病的治疗未来的作用需要进一步讨论[9,41],本观察性研究提供的证据提供了新的信息,临床医生治疗严重耐药结核病例(例如那些具有电阻到6种药物或多个或与不耐受的药物)和缺乏必要设计一个有效的方案[活性药物的最小数量3.,4]。因此,在使用美罗培南/克拉维酸治疗的患者中,有12例使用了贝达奎林(n=11)或德拉曼尼(n=1)。至于其他已在使用的药物,目前的证据更少(例如磺胺类(42,43]和mefloquine [44])。
虽然/美罗培南的组合与克拉维和delamanid是bedaquiline潜在有用的,以避免快速抗性发展到新的化合物,一些担心已经提出了关于QTc延长和相关的心脏毒性。幸运的是,在我们的研究中没有检测到的情况。该毒性可能是由其他的二线药物,诸如氟或氯法齐明[来进一步增强45]。
虽然观察性研究显示一些方法上的缺陷,他们可以更好地指导今后的临床试验提供了对药物的有效性和安全快速的取向秩序。在利奈唑胺的情况下,观测证据由通过临床试验证实产生[26]。
IIa期研究结果评价美罗培南/克拉维酸盐的早期杀菌活性(NCT02349841)将很快出台,并可以确认我们的结果。此外,口服碳青霉烯类目前正在评估(例如法罗培南(NCT02349841和NCT02381470))可能会在使用碳青霉烯类抗生素对耐多药和广泛耐药结核病的治疗有了新的认识。
此外,我们的研究结果表明,美罗培南/克拉维酸能提高耐多药和广泛耐药结核病的结果,虽然进一步的研究与成果耐碳青霉烯类的相关测试是必要的。
表型/基因分型电阻测试美罗培南/克拉维酸的敏感性可能有助于临床医生确定谁可以治疗这种药物的患者受益。
耐多药结核病是一项全球公共卫生重点和挑战;迅速开展新的临床试验,使用改头换面的药物,这是消除结核病的一个重要组成部分,需要加以解决[46]。
脚注
作者单独负责本出版物中表达的观点,他们并不一定代表的决定及其机构的政策。
利益冲突:未申报。
- 收到二零一五年十二月十八日。
- 接受2016年1月19日。
- 版权所有©ERS 2016