文摘
几种药物的疗效和毒性现在用于治疗耐多药结核病(mdr - tb)没有充分评估。
我们三个数据库搜寻研究评估疗效在长期治疗耐多药结核病或安全的任何分枝杆菌感染,药物的分类由世界卫生组织为耐多药结核病的疗效不确定(5)。
我们包括83 4002研究确定。meropenem证据不足,imipenem terizidone。耐多药结核病治疗,克拉霉素没有功效的两项研究(风险差异(RD)−0.13, 95% CI 0.40−-0.14)和无没有功效在另外两个研究(RD 0.07, 95% CI 0.21−-0.35)。最多的研究描述了长期使用治疗non-tuberculous分枝杆菌。阿奇霉素与过剩严重不良事件无关(节约)。克拉霉素不是八个对照试验与过度节约相关的感染艾滋病毒的患者(RD 0.00, 95% CI 0.02−-0.02),也不是免疫病人在六个不受控制的研究,而六个控制研究艾滋病病毒感染者克拉霉素引起大量的节约(比例0.20,95%可信区间0.12 - -0.27)。
对于大多数药物组5我们发现安全性为长期使用或有效性的证据不足为耐多药结核病,虽然在长期使用大环内酯类似乎是安全的。
文摘
薄弱的证据组5耐多药结核病药物的有效性和安全性建议他们应该使用相关的评估http://ow.ly/P8I3t
介绍
结核病是世界上最致命的传染性疾病,导致2013年估计有900万新发病例和190万例死亡(1]。其中,估计有480 000例耐多药结核病(mdr - TB) (1),定义为至少耐利福平和异烟肼(243,∼000患者广泛耐药结核病(xdr - TB) (1),定义为耐多药结核病与额外的抵抗任何氟喹诺酮类和任何二线注射(3]。治疗耐多药结核病是具有挑战性的,因为它是非常昂贵的(每个耐多药结核病和广泛耐药结核病患者治疗的成本大约是134美元,000年和000年430美元,分别为(4),需要长时间的使用更多的有毒二线抗结核药物(5,6),但与失败和死亡率高于药物敏感结核病。
药物用于治疗耐多药和广泛耐药结核包括无(AMX-CLV) meropenem, imipenem-cilastatin,甲硫哒嗪,terizidone和大环内酯类:克拉霉素和阿奇霉素7]。这些药物的疗效和毒性还不清楚,有一些数据关于他们使用发表在结核病治疗;因此这些都是被世界卫生组织视为5组药物。系统评价发表评估的效果和毒性linezolid [8- - - - - -10和氯法齐明9,11)、安全(只)terizidone [12和大环内酯类的功效(只)10),但没有评论,其他的二线药物用于治疗耐多药结核病。
我们已经进行了系统回顾和荟萃分析来评估的效果和毒性AMX-CLV, meropenem, imipenem-cilastatin,甲硫哒嗪,terizidone和大环内酯类用于治疗耐多药和广泛耐药结核。因为我们不确定数量的研究评估这些组5药物用于耐多药或广泛耐药结核病时,我们也包括研究,评估在长期使用这些药物的毒性的预防或治疗其他分枝杆菌感染:non-tuberculous分枝杆菌(特种加工)。
方法
搜索策略
我们两个单独执行搜索,利用MEDLINE、Embase和Cochrane图书馆数据库,研究报告AMX-CLV功效和毒性,meropenem, imipenem / cilastatin、甲硫哒嗪,terizidone和大环内酯类克拉霉素和阿奇霉素治疗微生物使用时确认结核分枝杆菌。我们还包括报告描述相同的毒性药物用于治疗任何分枝杆菌病≥6个月。我们包括原始研究的文章描述的随机对照试验结果(相关)、队列或病例对照研究发表在同行评议的文献在1946年10月20日,2014年。我们还发现了有关文章中引用参考文献检索文章和以前发表的评论。
我们开发了综合搜索策略分别对疗效和毒性使用关键字和搜索词的组合。我们包括所有搜索词相关结核病和药物感兴趣的爆炸医学主题词(网)和自由文本关键字在标题或摘要。完整的搜索词为每个数据库和搜索可以找到在线补充材料。
研究选择
我们包括原创文章发表在同行评议的文献,用任何语言编写的,描述疗效和毒性的至少一个感兴趣的药物用于治疗≥20人体耐多药结核病,或描述在使用这些药物的毒性预防或治疗特种加工感染≥6个月。特种加工的研究是作为这些分枝杆菌感染艾滋病毒感染和未感染的患者需要长期治疗。因此我们相信信息毒性可能会适用于患者治疗MDR -或广泛耐药结核。患者严格肺外耐多药结核病的研究被排除在分析疗效的治疗结果很少证实细菌,引入更大不确定性的估计效果。文章被排除在外,如果他们评论,在体外,药代动力学或实验室研究,研究结果报告的动物或重叠与以前的报告。搜索结果(标题和摘要,然后全文)筛选包含独立的两位作者(n .冬季和g . Butler-Laporte)。在每个阶段的差异是通过共识来解决。
数据抽象
数据抽象是由两位作者包括研究使用一个标准化的数据抽象的形式。我们判断质量在两个标准:1)如果根据Laserson标准治疗结果被定义(治愈:耐多药结核病患者完成治疗计划,至少有连续5 -痰文化在最后12个月的治疗;治疗完成:完成治疗计划但未达到治愈的定义由于缺乏细菌学的结果;失败的:如果两个或更多文化的五个在最后12个月是积极的,或者如果一个最后的三个文化是积极的)(2];和2)不良事件是否分类的基础上先天的发表不良事件定义,如常见的术语标准指南(13]。所有研究都包括无论他们满足这些质量标准。对于每一个研究我们记录数据的平均年龄患者,艾滋病毒流行率,同伴的药物和平均数量的药物疗法,药物使用时间、剂量、药物治疗是否标准化或个性化,随访时间和研究设计的描述。
数据合成
我们估计效果通过比较治疗成功的比例(治愈或完成)在耐多药结核病患者接受药物的兴趣与那些没有接受药物。毒性在耐多药结核病和特种加工,我们抽象的发生严重不良事件(节约),定义为3或4级不良事件报告,或感兴趣的药物是否停止由于不良事件。风险差异(RD),即。之间的绝对差异观察SAE的风险接受治疗和那些没有收到估计控制研究,意义数据研究报告的出现节约病人和没有收到感兴趣的药物。在不受控制的研究我们计算节约的病人发生的比例是由感兴趣的药物。
随机效应模型被用来生成混合效应的估计(RD或比例)及其95%置信区间治疗成功和毒性使用R(版本3.1.0;http://cran.r-project.org/)2包版本4.0元(http://CRAN.R-project.org/package=meta)。我们基于分层分析的结果是否被报道在病人或没有收到感兴趣的药物相关的或控制军团)或报告没有比较组(病例分析)。此外,我们分层分析受试者的艾滋病毒状况和耐多药结核病与特种加工的毒性。我们评估了异质性的研究利用系数不一致(我2)及其95%置信区间14]。
结果
见图1,4002发现潜在相关标题:657来自MEDLINE、Embase 3613和17 Cochrane图书馆。8引用包含引用的以前系统综述发表的H王et al。(15]。后删除重复我们筛选3437项研究,其中3214被排斥在标题和抽象的评论。140的223全文回顾被排除在外,原因中列出图1,共有83项研究包括综述。
我们分组研究基于作者是否感兴趣的报道疗效或毒性的药物,病人是否有艾滋病毒合并感染与否以及是否患者治疗耐多药结核病感染或特种加工。我们进一步分层的研究是否包括一个控制或对照组。研究的数量包括在每个子组中总结图1。所有研究的设计和治疗特点包括综述归纳了在线S1-S7(补充表15- - - - - -97年]。25包括耐多药结核病的研究,20个回顾性队列研究(三个比较感兴趣的一个或多个药物的一组不接受药物),三是前瞻性群组研究(其中一个感兴趣的我们的一个药物相比一组不接受药物),和一个随机试验。样本大小范围从38 - 1027和病人的平均年龄从28日至45年不等。
我们发现只有一个研究报告meropenem耐多药结核病治疗的疗效和只有一个研究报道毒性的药物用于耐多药结核病。因此我们不能执行一个荟萃分析对于meropenem(在线补充材料)。没有研究发现报告imipenem-cilastatin或甲硫哒嗪的功效和节约。因此,没有进一步的结果提出了meropenem, imipenem-cilastatin和甲硫哒嗪。
功效
我们发现只有两个控制研究[85年,96年),检查AMX-CLV的影响在耐多药结核病治疗成功;见表1,汇集RD是0.07 (95% CI 0.21−-0.35)。结果是相似的两个控制研究[85年,96年],克拉霉素的影响评估:汇集RD治疗成功−0.13 (95% CI 0.40−-0.14)。耐多药结核病治疗的36个研究中作者只报告结果为整个群体,患者的治愈率和比例之间的关系大环内酯类(14个研究[16,25,34,54,56,58,60,66年,71年,78年,80年,91年,93年[]),terizidone(8研究34,35,40,65年,76年,80年,83年,84年])或AMX-CLV(14个研究[27,34,54,57,58,60,66年,71年,78年,80年,88年,90年,91年,93年])估计。接受这些药物的病人的比例增加,治愈率下降(在线S1(补充图。16,25,27,34,35,40,54,56,58,60,65年,66年,71年,76年,78年,80年,83年,84年,88年,90年,91年,93年])。此外,治愈率减少艾滋病毒感染患者的比例在研究人口的增长(在线补充图S2)。
严重不良事件
联合估计的研究包括在这些荟萃分析总结表1。没有控制的研究使用阿奇霉素治疗艾滋病毒阴性患者或特种加工的不受控制的研究阿奇霉素用于艾滋病毒阳性患者。见图2一个(28,38,39,52,53,64年,77年)之间有显著的异质性的毒性控制研究使用阿奇霉素特种加工在感染艾滋病毒的科目,尽管只有温和的研究之间的异质性的节约归因于阿奇霉素(图2 b(21,41,47- - - - - -49])特种加工的不受控制的研究在免疫治疗的病人。估计节约很低的风险控制研究(汇集RD 0.04, 95% CI 0.03−-0.10)和不受控制的研究阿奇霉素(比例0.03,95%可信区间0.00 - -0.08)。
特种加工在感染艾滋病毒的患者克拉霉素,汇集毒性RD为0.00 (95% CI 0.02−-0.02)控制研究(图3(17,22,38,42,69年,79年,87年,95年])相比,混合比例为0.20 (95% CI 0.12 - -0.27),不受控制的研究(图3 b(18,23,26,29日,31日,36])。在患者免疫特种加工克拉霉素(图4(44,55,72年]和4 b [30.,32,41,46,49,51,56,59,62年,68年,74年,82年,86年,92年,94年]),汇集RD经历SAE患者的三个控制研究(图4)为0.01 (95% CI 0.06−-0.07),而池SAE比例为0.04 (95% CI 0.02 - -0.07) 15不受控制的研究(图4 b)。
耐多药结核病患者,节约归因于一个感兴趣的药物只有AMX-CLV在三个不受控制的研究报道。见表1在这些研究的混合比例的患者经历了SAE AMX-CLV为0.12 (95% CI 0.00 - -0.28)。
讨论
在控制研究中,艾滋病毒感染和免疫病人接受大环内酯类特种加工感染或疾病没有节约的风险更高。在不受控制的研究使用克拉霉素与SAE在感染艾滋病毒的患者的风险更高。在三个控制研究AMX-CLV节约过剩与耐多药结核病治疗,但是我们没有发现毒性的证据在三项研究的患者治疗与AMX-CLV特种加工。四个控制研究没有发现克拉霉素的疗效的证据或AMX-CLV用于治疗耐多药结核病。
我们的研究有几个局限性。最重要的限制是非常小的数量的控制研究,和少量的患者,评估疗效和毒性的只有少数药物用于治疗耐多药结核病的兴趣。因此我们只能够执行荟萃分析几个我们研究的药物。此外,只有一个耐多药结核病治疗的随机试验确定;其余的群组研究中患者不是随机分配方案。因此很可能结果受到更严重的病人的选择性偏差,与更广泛的电阻模式可能是更有可能获得这些二线药物。
为特种加工这些药物患者的研究,研究质量普遍较高,特别是艾滋病病毒感染者,这些研究大多数是随机试验。然而,关于特种加工在免疫治疗患者的证据是有限的研究并不随机,患者在几种药物,剂量使用或长度的治疗往往是不报道。13个相关的包括(六克拉霉素,六阿奇霉素和一个与这两种药物),研究适度的质量和最太少病人有足够的权力来检测不同的节约。
尽管有这些限制,我们的研究有几个优势。我们构建了一个全面的搜索策略,包括相关的队列研究;后者经常是临床实践的条件下进行更多的代表。敏感的搜索策略也导致了大量的文章,减少的可能性的研究都错过了。此外,我们能够分层研究艾滋病毒状况的基础上,允许为每个组患者分别解释的结果。这种分层我们能够表明,艾滋病毒阳性患者没有任何更大的节约的风险比免疫的人,至少在研究较强设计(随机试验)。
耐多药结核病的治疗是昂贵的,需要漫长的许多药物的使用,安全有效的药物管理是至关重要的。这是特别重要的潜在成本的一些药物进行了综述。我们发现没有证据表明任何药物的功效了一些控制研究,在不受控制的军团,病人的治愈率是接受这些药物的病人的数量成反比。然而,这一发现可能有偏见的选择更广泛的疾病患者病情加重和阻力来接收这些二线药物。虽然阿奇霉素和克拉霉素的不良事件率较低,缺乏这些药物的疗效的证据不支持使用耐多药结核病的治疗。
结论
我们发现没有证据表明AMX-CLV的功效,terizidone或大环内酯类耐多药结核病的治疗。虽然我们找到了一个低风险的毒性,长期使用这些药物,其功效的缺乏证据表明需要重新评估他们的包容为耐多药结核病的治疗方案。然而,相关要求正确评估这些药物的疗效和安全性的治疗耐多药结核病。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
本研究支持声明:是由世界卫生组织提供的资金支持。为这篇文章一直存放在资助信息FundRef。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2015年4月24日。
- 接受2015年6月22日。
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