文摘
复方磺胺甲恶唑(SXT)、磺胺甲恶唑和甲氧苄氨嘧啶、显示在体外活动对结核分枝杆菌。然而,药代动力学和药效学参数SXT在耐多药肺结核(MDR) (TB),到目前为止,缺乏。因此,我们评估其药物动力学和药物敏感性,及其在治疗耐受性。
根据药敏测试,耐多药结核病患者接受SXT耐多药治疗的一部分。磺胺甲恶唑的药代动力学参数,SXT反对的有效组成部分结核分枝杆菌,进行了评估。曲线下的面积之比从0到24小时(AUC)0-24),最低抑制浓度(MIC)作为最好的药代动力学/药效学参数预测磺胺甲恶唑的疗效。SXT的不利影响也被评估。
10个耐多药结核病患者(其中一个有广泛耐药结核病)获得480毫克的SXT平均剂量为6.5毫克公斤−1SXT(范围6.1 - -6.8毫克公斤−1)每天一次治疗平均381天(范围129 - 465天)。在两个病人,升级到960毫克剂量。免费的AUC0-24磺胺甲恶唑/麦克风超过25只在一个病人。SXT是安全的,同时,只有一个病人接受960毫克的SXT后胃肠道副作用。额外的研究是需要找到药代动力学和药效学指标,因此设置最佳剂量,SXT耐多药结核病的治疗。
介绍
(MDR)耐多药和广泛耐药结核病(XDR) (TB)是新兴世界上许多地区(1]。此外,的易感性结核分枝杆菌目前抗结核药物有所下降,因此,耐多药结核病的治疗变得越来越复杂(2]。因此,迫切需要新的有效药物以最小的毒性。老、廉价和耐受药物如复方磺胺甲基异恶唑(SXT),这比结核注册为其他迹象表明,可能是一个新的有效的代理治疗耐多药和广泛耐药结核病[3]。
SXT结合了甲氧苄氨嘧啶(TMP)和磺胺甲恶唑(SMX) 1:5的比例。这是一个有效的抗菌药物对各种病原体导致人类感染。SXT目前用于治疗尿路感染、中耳炎、志贺氏菌病、慢性支气管炎卡氏肺孢子虫肺炎(4]。
SXT显示concentration-independent或时间杀死。因此,自由曲线下的面积之比从0到24小时(ƒAUC0-24)相对于最低抑制浓度(MIC)被认为是重要的药代动力学/ pharmcodynamic参数在预测SXT[的功效5]。很少有人了解的药效学SXT [5]。只有少数出版物SXT的药代动力学参数,没有包括结核病患者(表1)[6- - - - - -9]。只有两个研究调查了在体外SXT的易感性结核分枝杆菌,展示出了有前景的结果(3,10]。从这些研究可以得出结论,只有SMX有效对抗结核分枝杆菌,TMP不是[3,10,11]。在一项研究中一个SXT AUC0-24/麦克风的比率> 25的有效的治疗是必要的类鼻疽所致伯克举办(12]。数据的缺乏可能是由于这一事实SXT是一个古老的药物在体外在感染模型评价药代动力学和药效学参数相当新。
一般来说,SXT是安全的和耐受药物。胃肠道并发症,包括恶心、呕吐、厌食、腹泻最常见的副作用SMX [13,14]。肾的副作用,包括高钾血症,略有增加,血清肌酐水平和hyponatraemia发生,尤其是在患者肾脏功能障碍(14- - - - - -16]。其他副作用报道血液学的副作用如巨成红细胞性贫血、白血球减少症、血小板减少症和再生障碍性贫血患者的预先存在的巨成红细胞性贫血或缺乏叶酸商店(酗酒者,营养不良的患者和怀孕的女性)17]。
尽管SXT结核病患者管理,数据非常稀缺,其在结核病治疗中的作用仍不清楚。本研究的目的是评价药物动力学、药效学和药代动力学/药效学参数和安全/ SXT在耐多药结核病患者的耐受性
方法
病人
耐多药结核病患者的结核病中心Beatrixoord称为格罗宁根大学医学中心(格罗宁根、荷兰)1月1日2006年7月1日,2012年,和为谁SXT进行药敏测试,都有资格进行评估。年龄、性别、体重、种族、基础疾病,麦克风的结核分枝杆菌隔离、本地化的结核病、其他抗结核药物,治疗期间SXT和总抗结核方案政府接受SXT耐多药结核患者的记录。患者接受常规医疗没有特定的进一步干预。我们描述病人在常规治疗和获得的数据,因此,没有按照荷兰法律伦理间隙。
药物动力学和药效学
血液样本只是评估获得稳定状态时,这是SXT管理局(≥3天后18]。他们收集了之前和1、2、3、4和8 h后SXT管理。
SMX的浓度在人血浆样品分析在临床毒理学和药物分析实验室部门的医院和临床药学在格罗宁根大学医学中心的液体chromatography-tandem质谱分析进行验证。总之,5μL每个血浆样本和750μL沉淀试剂(甲醇和乙腈21体积/体积)。从明确上层5μL注入在50×2.1毫米反相C18, 5-μm分析柱(HyPurity绿星;跨学科、布雷达、荷兰)色谱分离。探测器在积极电喷雾电离作用模式和操作进行选择反应监测作为扫描模式。的过渡米/z254.1 - -155.9 (SMX碰撞能量25 eV)测量扫描宽度为0.5米/z。复苏的范围从97.7%提高到102.9%,这取决于浓度。SMX精度在97.7%和102.9%之间,这取决于浓度水平。内部和inter-assay变异系数< 5.1%的范围5 - 100 mg·L−1。量子化的下限是5毫克·L−1。
SMX的药代动力学参数,包括AUC0-24、体积分布(VD)、间隙(Cl)和半衰期(t½)确定一个标准noncompartmental药代动力学方法使用KINFIT模块3.60 MW /制药(Mediware,格罗宁根、荷兰)。的AUC0-24在等离子体根据对数线性计算梯形法则。在这种情况下,SMX的浓度在24 h后口服估计等于它的浓度在时间0 h(管理剂量之前)。
抗菌药物的免费nonprotein-bound分数负责这些药物的临床疗效19]。免费的AUC0-24(ƒAUC0-24被乘以总估计AUC)值0-24的分数值的0.23,从较早的检索研究[19]。免费药AUC0-24/麦克风比率计算ƒAUC除以0-24SMX的MIC值。
人口one-compartmental药代动力学模型(POP-PK) SMX的一阶吸收没有使用迭代开发的滞后时间两级贝叶斯过程(MW /制药3.60)从药代动力学预测从先前的研究[9]。每个病人的个体药动学参数计算使用KINFIT。KINPOP用于计算的参数耐多药结核病患者根据个人SMX的浓度和病人特征如体重、年龄、性别和肌酐清除率(20.]。
确定麦克风的价值观,结核分枝杆菌隔离受到药敏测试,进行麦德7 h10琼脂(Becton Dickinson和公司,火花,医学博士,美国)稀释法在荷兰国家参考实验室分枝杆菌(国家公共卫生和环境研究所(国家),Bilthoven荷兰)(21]。按照欧洲委员会药敏测试指南,SXT表示为TMP的麦克风:SMX比19。
安全
SXT在结核病治疗的安全评估,评估报告的副作用SXT回顾性使用一个标准化的数据抽象形式的结核病Beatrixoord中心。具体关注SXT可能导致的副作用,如胃肠道副作用(恶心、呕吐和腹泻),肝毒性和贫血和血细胞计数异常(22]。
肝脏损伤被定义为海拔的肝酶5倍的上限正常治疗期间SXT(三年级常见毒性标准)。这些酶包括天冬氨酸转氨酶(ASAT) (> 200 U·L−1)、丙氨酸转氨酶(ALAT) (> 225 U·L−1)和γ-glutamyl转肽酶(> 200 - 275 U·L−1)[23]。正常的值定义的其他副作用是:贫血(血红蛋白正常范围7.5 - -9.9更易·L−1(女)和8.7 - -10.6更易·L−1(男)),白细胞计数(4×109·L−1)和血小板(150 - 350×109·L−1)。标准的因果关系评估工具(Naranjo算法)所需药品不良反应(adr)的病人在多个药物治疗方案,如耐多药结核病患者(24]。使用这个工具,SXT引起adr的可能性被列为:≥9定,5 - 8可能,1 - 4,≤0表示怀疑。
统计分析
Wilcoxon符号秩检验采用统计分析的数据不是正态分布。POP-PK模型是旨在通过开发一个基于n - 1 POP-PK模型和预测AUC0-24的主题在模型开发。预测的AUC之间的相关性0-24基于POP-PK模型和计算AUC值0-24通过Bland-Altman测试分析。
结果
病人
药敏测试SXT耐多药结核病患者17日进行。SXT作为结核病疗法的一部分只有10位病人因为药敏测试表明,隔离容易SXT。在其他情况下,阻力SXT (n = 4)或更多可以使用常规抗结核药物(n = 3) (表2)。一般来说,这些结核病患者relativley年轻,平均年龄为29岁(四分位范围(差)24-31年),并有一个相对较低的平均身体质量指数为21.1公斤·m−2(差19.1 - -23.6公斤·m−2)。的电阻结核分枝杆菌至少对异烟肼和利福平为文化。八个患者的肺结核,最常见的诊断耐多药结核病患者;一个病人泌尿生殖结核病;和人肺和肺外结核病。每天480毫克SXT规定。这等于平均剂量为6.5毫克公斤−1(差6.1 - -6.8毫克公斤−1)在各种组合方案中间段381天(IQR 129 - 465天)。每日剂量的SXT任意提高到960毫克(14和13毫克公斤−1)在两个病人,由于低水平的SXT在这些患者血而麦克风。所有的病人有一个消极的潜在疾病的历史,只有一个病人糖尿病。没有被诊断出患有艾滋病毒合并感染。八的10个患者成功完成治疗没有复发的迹象。两个病人仍在接受治疗时的写作;痰文化转换,他们都是在一个良好的临床状况。所示的所有10个病人的临床资料表3。药敏测试是评估在所有耐多药结核病患者。磁化率和电阻结核分枝杆菌抗结核药物所示表2。
药物动力学和药效学
SMX的稳态药代动力学参数可以在只有十个里有八个评估患者接受480毫克SXT每天一次,因为在其他两个病人没有等离子抽样与SXT治疗期间执行。总结了药代动力学参数表4。SMX的观察血浆浓度时间曲线获得的病人在接受480毫克的SXT和所示图1。
SMX POP-PK模型的参数所示表5。这个模型的交叉验证表明,该POP-PK模型的几何平均值(n - 1)是Cl 1.28±0.52 L·h−1/ 1.85米2;VD0.22±0.03 L·公斤−1瘦体重;和吸收速率常数(0.44±0.18 h−1)。这些结果并不不同于POP-PK模型(表5)。预测值之间的个体差异基于POP-PK模型和计算的AUC值0-24低估了平均比例为-0.7(范围-6.2 - -2.8)。协议使用POP-PK模型预测和计算AUC之间0-24显示了SMX的价值图2。这个数字表明,AUC的值0-24在协议;只有一个是本协议之外。中位数的百分比差异预测基于POP-PK (n - 1)模型和计算的AUC值0-24范围为-3.92 (-6.3 - -1.7)。
药敏试验表明,SMX的MIC值结核分枝杆菌不同的值范围为9.5 mg·L−1(差4.8—-25 mg·L−1)。
ƒAUC的比率0-24/麦克风SMX的每个病人了表6。几何AUC的手段0-24/麦克风和ƒAUC0-24/麦克风比率在接受480毫克的SMX 48.4(差34.8 - -71.3)和11.1 (IQR 8−16.4),分别。的八个病人480毫克的SXTƒAUC0-24/麦克风SMX的比率> 25。
安全
一般来说,SXT耐受性良好。然而,有一些轻微的副作用,包括腹部投诉在一个病人腹泻和呕吐(Naranjo得分= 4)。海拔在肝酶(ASAT ALAT)中观察到的两个病人接受480和960毫克的SXT,分别(Naranjo得分= 5在这两种情况下)。在这两个病人的价值观ALAT治疗期间和480毫克SXT 47.50和48 U·L−1(基线29 U·L−1)和960毫克的SXT 46和71 U·L−1(基线43 U·L−1),分别。反卫星的值在收到480和960毫克的SXT 48和99 U·L−1分别与基线相比35 U·L−1。虽然肝酶两倍基线,反卫星和ALAT没有超过正常上限的5倍。平均血红蛋白水平患者治疗前480毫克SXT 7.6更易·L−1(范围7.6 8更易·L−1),治疗期间7更易·L−1(范围6.6 - -7.2更易·L−1);差异显著(p = 0.002),但在临床上可能不相关的。长久的分数值低血红蛋白水平是3或4。一个病人发达leukocytopaenia收到480和960毫克的SXT。白细胞计数2.2×109细胞·L−1和3.2×109细胞·L−1分别与基线值4.2细胞·L−1(Naranjo得分= 3)。一个病人开发温和thrombocytopaenia血小板计数为146×109细胞·L−1(247×109细胞·L−1在基线)(Naranjo得分= 3)。
讨论
没有之前的研究描述了药代动力学、药效学和药代动力学/药效学参数SXT耐多药结核病患者。有趣的是,在结核病患者SMX的药代动力学参数,包括AUC0-24,VD和间隙,低于脑膜炎患者中观察到的值,感染艾滋病毒或患有细菌性皮肤感染(表1)[6- - - - - -9]。低药物暴露可能解释为减少肠道吸收导致低血清浓度的抗结核药物。其他因素如酗酒、吸烟、体重、低白蛋白和血红蛋白levelscould渗透率降低的可能原因通过paracellular肠道运输(25]。对耐多药结核病患者的药代动力学参数进行进一步的探索,我们做了一个人口模型。这个模型显示无显著差异(p = 0.78)计算和预测AUC之间0-24根据Bland-Altman分析。因此,耐多药结核病患者似乎显示SMX的一致的药动学特征。因此,模型可以用来评估药物暴露在一个前瞻性研究的安全性和有效性进行评估,找到最合适的剂量的SXT作为结核病治疗方案的一部分。
麦克风SMX的价值在这个研究是按照先前的研究表明SMX抑制80%的增长117隔离在麦克风的19毫克·L−1(10]。
药代动力学/药效学参数(AUC0-24/麦克风)最佳预测SMX功效尚未牢固确立。一个早期的研究显示,ƒAUC0-24/麦克风SMX必须> 25的适当治疗melioidiosis [12]。从结果可以看出,在八个病人中只有一个是ƒAUC0-24/麦克风SMX的比率> 25。然而,这个比例可以< 25,在结核病治疗仍然是有效的。特别是,该参数的大小对不同种类的细菌可能会有所不同。例如,AUC0-24/麦克风比氟喹诺酮类是不同的铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性杆菌(26]。较低的比率可能是可接受的病人接受耐多药治疗耐多药结核病。其他药物可能降低这一比例,见小鼠气溶胶感染模型从先前的研究中,AUC0-24/麦克风比率的利福平与功效下降当管理结合莫西沙星(27]。因此AUC值的解释0-24/麦克风SMX的耐多药结核病患者在这个时候是很困难的。SXT给了耐多药结核病患者的剂量很低而常用剂量对其他传染病。然而,SXT的更传统的剂量是治疗fast-replicating细菌和往往是作为单一疗法。在我们的案例中,目标是增长缓慢结核分枝杆菌结合其他抗菌药物。耐多药结核病的SXT我们建议未来研究探索更高的剂量以达到更高的药物接触,但在长期治疗耐受性可能是一个问题。
结核病和艾滋病毒合并感染可以有药物之间相互作用时利福平与SXT流行性流感减毒活疫苗,所一项研究[9在耐多药结核病),但这是不关心的。事实上,利福平TMP和SMX的浓度显著降低血清,但SXT不会规定个人可以用利福平治疗,也没有收到利福平与SXT在开始治疗之前。
虽然样本容量很低,这种回顾性研究证实的安全性SXT依照先前的研究表明,SXT是安全的和良好的耐受性时用作预防成人艾滋病毒感染肺结核的人(28,29日]。SXT在耐多药结核病患者耐受性良好,没有停止的八个病人治疗和结束前两个病人仍在接受治疗。只有一个病人胃肠道投诉的可能副作用SXT后管理每日960毫克。因此,剂量降至480毫克到治疗。在我们的病人中,最大Naranjo分数5了,换句话说有可能观察到的副作用和SXT之间的关系。然而,血液学的副作用,包括贫血、leukocytopaenia thrombocytopaenia,治疗期间可能是由于其他抗结核药物如linezolid [30.,31日]。
本研究的主要局限是缺乏目标(AUC的数据0-24/麦克风值)达到预测SXT治疗结核的疗效。在未来,需要前瞻性研究来评估SXT的药代动力学和药效学参数在结核病患者。确定ƒAUC0-24/麦克风比SMX的有效治疗和抑制耐药性的出现,一个在体外感染模型可能是合适的策略,为莫西沙星(先前报道32]。
SXT,与其他药物相比不注册结核病治疗但用于耐多药结核病治疗方案,具有很大的优势,它是便宜和容易获得世界各地。
这是第一个结果SXT纳入耐多药结核病治疗药敏测试和SXT浓度测量的总和。根据我们的初步数据显示,SXT在结核病患者有利的药动学特征。
进一步在体外药代动力学和药效学研究,如中空纤维感染模型或鼠标模型,是保证AUC建立目标0-24/麦克风值预测SXT的功效,因此设置最佳剂量治疗耐多药结核病治疗。最好是药代动力学/药效学参数SXT和麦克风SXT应单独测量和其他的抗结核药物检测这些药物之间可能的合作。根据临床结果显示,没有治疗停药或严重副作用,一致的药代动力学的值和相对较低的MIC值,本研究可以进一步探索的起点SXT耐多药结核病治疗。
确认
我们要感谢结核病中心护理人员Beatrixoord(,荷兰哈伦)为他们的合作从病人数据收集,以及病人自愿帮助获得这些数据。
脚注
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2012年7月23日。
- 接受2012年9月19日。
- ©2013人队