摘要
肺结核(TB)治疗后残余肺功能损害很常见。HIV相关结核患者的肺功能数据很少,特别是在矛盾的结核相关免疫重建炎症综合征(TB-IRIS)和预防性强的松的背景下。我们的目的是确定HIV相关结核病患者肺功能异常的患病率和CD4计数≤100 细胞·μL−1并评估预防性强的松和似是而非的结核- iris的发展对肺损伤的影响。
我们在基线检查(第0周)和第4、12和28周对PredART试验的参与者进行了肺活量测定、6分钟步行试验(6MWT)和胸片检查,该试验评估了在开始抗逆转录病毒治疗的HIV相关结核病患者中使用强的松预防TB-IRIS的28天疗程。
153名参与者在一个或多个时间点接受肺活量测定和/或6MWT。66%的参与者在第0周和第28周分别出现肺量测量异常和50%;强迫肺活量低是最常见的异常。大多数参与者的胸片显示很少或没有异常。使用强的松导致42例死亡 m增加6分钟步行距离,1小时内预测的用力呼气量百分比增加4.9% 在第4周时为s;从第12周开始,这些差异不再显著。TB-IRIS对肺功能结果无显著影响。
残余肺损伤在hiv相关结核病中很常见。在CD4计数低的患者中,我们研究中使用的预防性泼尼松和TB-IRIS的发展均未显著影响第28周的肺预后。
摘要
结核后肺病患者在艾滋病毒相关结核病患者中常见于TB-虹膜的高风险(CD4计数≤100个细胞·μL−1).无论是TB-IRIS本身,也不强的松治疗,影响了南非临床的长期肺功能结果。http://bit.ly/2rjml9c.
介绍
肺结核常并发肺功能损害。有结核病史的患者肺功能检测结果异常的几率比无结核病史的患者高2 - 3倍,同时存在阻塞性和/或限制性损伤[1,2].对有结核病史的人肺功能的研究发现45-87%的受试者肺功能异常[3.- - - - - -5],甚至更高的比例在多药抗性TB中报告[6,7].HIV是主要阻塞性肺功能损害的独立危险因素[8,9];然而,艾滋病病毒相关结核病中肺功能损伤数据是稀缺的,因为艾滋病毒共感染患者经常被排除在研究之外。在与艾滋病毒共同感染的人中,TB相关的肺损伤可能不太常见;但是,当前数据是冲突的。1)单一的大型研究发现,艾滋病毒阳性的患者结核病后发现肺部损伤较小[4],而其他研究则不支持艾滋病毒状态和肺活量结果之间的这种有益关联[5,10.,11.];2)此外,HIV相关结核病患者和低CD4计数患者的胸部射线照相结果(CD4 <200细胞·μL−1)通常是正常的或非典型的[12.];3)HIV共感染导致较低水平的几种介质通常涉及炎症性肺部损伤[13.].相反,抗逆转录病毒治疗(ART)开始后的反常结核病免疫重建炎症综合征(TB- iris)会引起炎症和高水平的炎症介质[14.- - - - - -17.].最近的两个研究表明,TB-IRI可能会导致肺功能障碍[18.,19.];经正电子发射断层扫描(PET)-计算机断层扫描(CT)评估,显示炎症增加的患者肺功能预后更差[18.].然而,在这些队列中,只有少数患者出现了预先定义的结核病- iris,但作者假设,肺部炎症的增加可能作为未临床识别的结核病- iris的一部分发生。迄今为止,另一项探索结核病- iris与肺功能关系的研究发现,与11名对照组相比,3名患结核病- iris的患者的肺功能预后更差[15.].
皮质类固醇减少炎症并抑制几种与结核病期间肺部损伤有关的免疫介质[20.- - - - - -23],并且因此可以减少与TB相关联的肺功能受损。以前的研究评估这个协会并没有发现对肺功能测试[使用皮质类固醇的显著效果24- - - - - -27]. 然而,这些研究大多是在利福平引入之前进行的,没有一项研究包括HIV合并感染患者。
在这项研究中,我们确定在为HIV相关结核病治疗的患者的随机对照试验中随着时间的推移患肺功能损伤。此外,我们评估了泼尼松与安慰剂评价的影响,以防止在该患者组中对Tb-Iris进行Tb-Iris进行TB-IRIS。
方法
设计和设置
这是PredART试验的一个子研究[28,一项随机、双盲、安慰剂对照试验,评估强的松预防结核病- iris的疗效。参与者是从南非开普敦的一个城市周边小镇Khayelitsha招募的。他们是流动的,在门诊接受治疗。他们接受强的松或安慰剂(40 mg·天)治疗−1for 2 weeks, followed by 20 mg·day−12周),在开始抗逆转录病毒治疗48小时内开始。研究药物可用开放标签泼尼松(1.5 mg·kg)替代−1·一天−12周,其次是0.75 mg·kg−1·一天−1for 2 weeks, or longer if clinically indicated) for treatment of TB-IRIS. TB-IRIS events were adjudicated by three clinical experts using the International Network for the Study of HIV-associated IRIS consensus case definition [29].
亚研究的注册开始晚于主要试验。已经登记参加主试验的参与者,如果他们还没有完成主试验,可以在下次合格来访时登记参加子研究。接受耐多药结核病治疗或过早停止结核病治疗的参与者在第28周被排除在分析之外。成功完成结核病治疗的定义是根据南非国家结核病管理指南[30.].
该子研究由批准主要试验的同一伦理委员会批准[28].获得单独的书面知情同意书。
程序
亚研究访问安排在0周(ART和研究药物开始)、4周、12周和28周。每次就诊时,由试验医生评估肺部症状(咳嗽、运动时呼吸困难和休息时呼吸困难),并进行肺活量测定和6分钟步行试验(6MWT)。1秒内用力肺活量(FVC)和用力呼气量(FEV)1)使用台式肺活量计(Spirolab III;和平号,罗马,意大利)。使用2005年美国胸科学会/欧洲呼吸学会肺活量测定指南,使用国家健康和营养检查调查(NHANES)参考范围进行测试并解释结果[188bet官网地址31].我们定义了四种可能的结果(补充图S1):肺功能正常(FEV1/FVC≥70%预测和FVC≥80%PEAD),低FVC(FEV1/FVC≥70% pred和FVC <80% pred),伴有或不伴有低FVC (FEV)的阻塞性损害1/FVC <70% pred)和“技术上不正确”,包括进行肺活量测定但不符合解释标准的参与者(补充表S1).6MWTs是按照2002年美国胸科协指南进行的[32]在一个20米的户外轨道上。胸部射线照相在第0周和28周进行。完成研究后,通过两个独立的盲读者进行数字化胸部射线照片,使用适应的Timika评分的调整版本,如K里尔et al。[33].在存在差异的情况下,定义为> 10点的得分差异,第三读者评估了胸部射线照片,并发现了使用两对多投票的共识。
统计方法
使用Stata 15.1(Statacorp,College Station,TX,USA)进行分析。对于分类变量和连续变量,分别在不同的时间点估计了与胎面范围(IQR)的比例和中位数。使用混合效应比例的赔率模型进行组之间的Karnofsky性能评分(KPS)的比较。使用混合效应回归(线性或逻辑)模型进行胸部X线射线评分和肺功能之间的相关性。包括随机截距和协变量的混合效应模型用于模拟肺功能随时间的演变。使用泼尼松和访问号码的相互作用的测试测试了预防泼尼松对肺功能的影响;在其有意治疗的手臂中分析接受泼尼松作为TB-IRIS治疗的参与者(即.研究安慰剂或泼尼松)。使用TB-IRIS的主要效果及其与访问号码的相互作用的关节试验来测试TB-IRI的效果。p值<0.05被认为是统计学上的显着性。
结果
在2015年1月至2016年2月期间,共有153名参与者被纳入研究,其中77名来自强的松组,76名来自安慰剂组。参与者的流程在图1;基线特征总结表1.71例(46%)受试者出现了TB-IRIS:泼尼松组30例,安慰剂组41例;46名(30%)受试者接受了开放标签强的松治疗TB-IRIS:强的松组16名,安慰剂组30名。
肺函数异常的总体患病率
症状
80%的参与者报告的咳嗽,呼吸困难的劳累和/或呼吸困难休息时,作为其呈现结核中毒症状之一。在0周,中位数16(IQR 15-21)天到结核病的治疗,50%有一个或一个以上的这些症状。症状改善随着时间的推移;不过,与会者谁成功地完成了自己的结核病治疗在28周8%,仍然有一种或多种呼吸道症状(表2).
肺量测定法
进行了426次肺活量测定试验。在15名亚研究参与者中,在一个或多个时间点未进行肺活量测定;其中五名参与者病得太重,无法进行肺活量测定,其余10名参与者因逻辑原因未进行肺活量测定。不同时间点的肺活量结果如所示表2.第0周肺活量测量结果正常的参与者比例为26.4%,在第28周增加到47.4%。低FVC是最常见的异常。有或没有低FVC的梗阻参与者的比例很低,随着时间的推移大致相同。我们发现CD4细胞计数恢复对肺活量随时间变化的结果没有影响(FEV的p=0.71)1).
在第0周,23名(21.7%)参与者进行了技术错误的测试;主要原因是6秒内无法呼气。为了评估这是否可能反映了更多的肺功能受损,我们比较了正确和错误执行测试的参与者之间的6分钟步行距离(6MWD)和KPS。平均而言,测试不正确的参与者的6MWD缩短了56米(95% CI 30-83米,p<0.001), KPS也更低(p<0.001)。在第12周,20名最初错误测试的参与者中有13人出现梗阻和/或低FVC;在第28周的16名参与者中有11人有类似的发现。
6随钻测量
共完成410个6MWTs;29名参与者没有在一个或多个时间点进行步行测试,主要原因是脚痛或下雨。中位(IQR) 6MWD在第0周为520 (465-576)m,在第28周为585 (520 - 655)m。表2).
胸片得分
135名受试者在第0周时获得胸片评分,61名受试者在第28周时获得胸片评分。评分范围从0到140,评分越高表示胸片异常越多。中位(IQR)胸片评分较低:0周为4.0(0.8-11.7),28周为0.9(0 - 3.75)。表2). 第0周有8名(6%)受试者出现空洞,第28周有1名(2%)受试者出现空洞。总体而言,胸片得分与呼吸症状、6MWD和FEV显著相关1:在胸部X光拍片分数增加10分,1.51症状的比值比(95%CI 1.13-2.03,p值= 0.006)观察(补充表S2),平均6MWD下降21 m (95% CI 11-31 m, p<0.001),平均FEV下降1降低3.3% pred (95% CI 1.9-4.8% pred, p<0.001)。然而,评分较低的胸片(即<10),FEV1差异显著,很少或没有胸片异常的参与者肺功能正常或受损(补充图S2).
第0周胸部x线片评分与第28周肺活量测量结果之间没有显著相关性(第28周时肺功能正常的比值比为0.77 (95% CI 0.55-1.08, p=0.13)和平均FEV1第28周时的pred降低了1.87% (95% CI 3.98 - 0.24% pred, p=0.08),第0周胸片评分每增加10个点。
强的松的影响
强的松组和安慰剂组的症状(p=0.13)或胸片评分(p=0.92)随时间的变化无统计学显著性差异。两组之间6MWD随时间的变化在统计学上存在显著差异(p=0.03),第4周差异最大:强的松组的参与者比安慰剂组的参与者走了42(95%可信区间13–72)m。此外,两种FEV随时间的变化1两组间的FVC差异有统计学意义(p=0.03和p=0.01),在第4周最明显,强的松组的患者有FEV1第4周,与安慰剂组相比,FVC pred (95% CI 0.7-9.0% pred)升高4.9% pred (95% CI 1.3-8.5% pred)。调整使用强的松治疗结核病- iris的结果类似(补充表S3).基线肺功能对泼尼松的影响无统计学意义(p=0.56 FEV)1)(补充表S4).在第28周时,不再无论是在6MWD或FEV有着明显的区别1及两臂之间的肺活量(图2和表3和补充表S5).
TB-Iris的影响
在比较谁开发矛盾的TB-IRIS那些谁没有参加,TB-IRIS用随时间(P = 0.03)在症状出现的变化有关,但在变化无统计学差异显著在FEV的时间1% pred (p=0.11)、FVC % pred (p=0.054)、6MWD (p=0.62)或胸片评分(p=0.20) (图3,表4和补充表S6).
16名受试者出现结核病- iris,无任何呼吸道症状或体征。从分析中排除这些非肺性IRIS病例并不影响结果(数据未显示)。
讨论
我们评估了一组高危结核病- iris的hiv相关结核病患者的肺功能,该队列纳入了一项研究预防性强的松预防结核病- iris有效性的试验。
呼吸道症状在早期治疗结核病和异常肺活量(FVC低和气流阻塞有和没有低FVC)在参加者可接受的肺活量测定的66%被发现是常见的。在TB治疗结束,症状持续在8%和异常肺活量测定中的参与者的50%。异常肺活量的比例高于预期无论是一般或感染艾滋病毒的人口[1,34],但堪比艾滋病相关的结核病患者从其他研究结果[4,5,19.].
在我们的试验中,允许使用泼尼松的Tb-Iris的开放标签治疗。这导致安慰剂臂中的76名参与者中有30例,接受泼尼松用于治疗TB-IRIS以及开发TB-IRIS接受泼尼松的参与者,作为预防,作为治疗或两者,具有泼尼松治疗TB-IRIS更严重的病例。这限制了我们对泼尼松和Tb-Iris对肺功能的个体效果的评价。
在这些限制范围内,我们没有发现TB-IRIS随时间对肺功能的影响。这与最近两项研究的结果相矛盾[18.,19.[假设炎症的Tb-Iris样增加可能导致肺功能下降,这可能在艾滋病毒相关结核病启动术患者中发生,即使在没有临床上公开的TB-IRIS。在本研究中,MILD TB-IRI没有导致足够的肺炎症以影响长期呼吸结果,而在严重的TB-IRIS中,通过用泼尼松治疗来改善效果。
我们发现预防性泼尼松受影响的变化,随着时间的推移,6MWD和FEV1和FVC,主要在第4周,当参与者完成他们的研究泼尼松,可能通过预防结核病- iris。因此,安慰剂组中较高比例的结核病- iris患者可能是预防性强的松对肺功能的有利影响的原因。此外,强的松可以直接改善运动表现[35]和FEV1在其他疾病过程中,例如慢性阻塞性肺疾病的急性加重[36].RAvimohan.et al。[18.发现在长期肺功能下,Tb治疗4周后肺功能下降减少,ULD.et al。[19.发现了类似的关联,但仅在严重的肺功能下降中。在目前的研究中,尽管第4周肺功能增加,但我们没有观察到预防性强的松对肺功能的任何长期影响。这可能是由于2型错误,很大比例的安慰剂组参与者接受强的松作为结核病- iris治疗。另一种可能是,强的松可能在疾病过程中使用过晚,并且只在肺已经发生损害后才开。
我们发现很大比例的参与者在治疗早期有技术上不正确的肺测量结果:这一发现以前没有报道过。在对无结核病患者进行的研究中,在结核病治疗的后期或治疗后,2-30%的患者没有正确地进行肺活量测定,这些患者随后被排除[1,3.- - - - - -5,9,18.,37].我们认为没有正确进行肺活量测定的参与者可能包括那些肺部状况较差的患者:例如,重症患者,以及严重咳嗽和/或呼吸急促的患者,肺活量测定在技术上具有挑战性。这一假设在我们的研究中得到了支持,我们发现大多数技术上错误的肺测量结果是由于患者无法呼气6秒。此外,在随访肺活量测定试验中,大多数参与者的6MWD较短和KPS较低,以及肺功能异常,增加了这一论点的分量。因此,将这些参与者排除在分析之外可能会低估结核病患者肺功能损害的负担。在我们的研究中,当技术上不正确的结果被纳入异常时,基线异常检测的百分比从66%增加到74%。
与已发表的CD4计数较低的艾滋病毒相关结核病患者的数据保持一致[12.,只有一小部分患者表现出广泛的胸片异常,而空化现象并不常见。我们发现胸片评分与FEV呈负相关1,尽管统计学显著,需要谨慎解读。虽然较高的得分是勿庸置疑与FEV降低相关1,低分似乎并不排除FEV的显著异常1.其他一些研究,使用许多不同的评分方法,报道了FEV之间的关系1和胸片得分在TB [3.,5,10.,38,39].然而,所有研究都描述了比我们现在的研究更严重的胸部射线照片,并且很少包括HIV阳性患者。那些选择不具体地报告HIV患者数据的人,或者声称这些数字对于有意义的细分分析来说太小了。我们观察到患有CD4计数≤100个细胞的HIV相关结核病患者的正常胸部射线照片·μL−1不排除肺功能异常,可能是因为胸片对检测导致FEV降低的变化不敏感1,例如小气道和细微的实质异常。
除了发展TB-IRIS的参与者和使用强的松治疗TB-IRIS的参与者之间存在相当多的重叠,我们的研究还有其他局限性。首先,由于在主试验之后开始的子研究,我们没有所有参与者的完整数据。第二,我们没有关于开始出现症状和开始接受结核病治疗之间的时间的可靠信息,较长的症状持续时间是肺损伤的一个危险因素[5,40].第三,缺乏6MWD的正常价值。大多数参与者走得更远,可能是因为与其他慢性肺病相比的疾病持续时间相对较短,并且可能更年轻的参与者。最后,使用该参考NHANES范围(在北美人群得出)的可能已导致肺功能受损高估,作为用于FEV正常值1植被覆盖度往往高于非洲人口[41].
总之,我们发现肺功能损害在hiv相关结核病患者中很常见。强的松可预防结核病- iris在第4周改善肺功能,可能通过减少结核病- iris;然而,对于CD4计数≤100细胞·μL的患者,从第12周开始,泼尼松28天疗程并没有改善肺功能−1.通过开发TB-IRIS和随后使用强的松作为治疗的两组之间的重叠限制了我们作出明确结论的能力。基于PredART主要试验的发现,强的松仍被推荐用于预防这一人群的结核病- iris [28],尽管这项研究是无法证明肺功能的长期利益。进一步的研究,使用PET-CT成像和炎症的其它生物标志物和肺损伤在TB [13.,以更好地了解hiv相关结核病肺功能损害的发病机制。
补充材料
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确认
作者感谢Nobom Masimini(Wellcome Masimini(Wellcome Masiminy)在非洲,开普敦,南非大学的非洲传染病研究中心)为她的帮助进行肺功能测试;Tygerberg肺功能单位为肺活量测定训练;和Shamila Manie(物理疗法,开普敦大学,南非)贷款浮雕计。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com.
支持声明:主要研究是由欧洲和发展中国家临床试验伙伴关系,通过战略底漆格兰特(SP.2011.41304.074),这是颁发给开普敦,热带医学研究所的大学和伦敦帝国学院的支持,从科学技术的南非政府的资助部,赠款(098316,084323,104803,203135)从威康信托基金会和博士奖学金(颁发给C. STEK)从热带医学研究所。RJW由从UKRI(FC0010218),CRUK(FC00102180)和威康(FC0010218)接收资金克里克研究所支持。
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- 已收到2019年8月26日。
- 接受2019年11月29日。
- 版权©2020人队
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