摘要
厄他培南可能对耐多药/广泛耐药结核有用,以便患者在家时简化碳青霉烯的给药http://ow.ly/Snx69
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治疗耐多药结核病(定义为至少对异烟肼和利福平这两种结核病治疗的核心一线药物产生耐药性)和广泛耐药结核病(定义为对异烟肼和利福平加任何氟喹诺酮和至少一种注射药物阿米卡星产生耐药性,卷曲霉素或卡那霉素)对临床医生和公共卫生专家都是一个挑战[1- - - - - -5].难以治疗的耐多药结核病例的治疗结果(如。那些具有广泛耐药模式的患者)仍不令人满意,不良事件频繁且严重,必需的药物昂贵[6].
我们小组之前的一项概念验证研究表明,美罗培南克拉维酸可能对这些病例的治疗有用,而且耐受性良好[7].在体外药理学数据表明厄他培南,一种较新的碳青霉烯化合物,有潜在的活性结核分枝杆菌,其较长的半衰期允许每日一次静脉注射(而不是每日三次美罗培南)和有利的家庭护理或日间医院管理[8,9].
回顾性收集了2008年至2015年在E. Morelli医院(意大利结核病参考中心)治疗的所有耐多药结核病病例的临床信息,以研究厄他培南的安全性、耐受性和有效性。碳青霉烯类用于治疗方案中缺乏活性药物的耐多药结核病患者。住院期间给予美罗培南(3 g,每日3次)或亚胺培南(500 mg,每日4次),如果药物选择有限,则改用厄他培南(1 g,每日1次),以便于家庭护理或日间医院管理。
根据世界卫生组织(世卫组织)的建议,针对药敏试验(DST)结果制定了治疗多药/广泛耐药结核病例的方案[2设计一种优化的背景方案(OBR),在严重耐药/药物不耐受患者中使用氟喹诺酮类、可注射药物和其他二线口服药物与利奈唑胺和碳青霉烯类联合用药。由三名外部研究人员组成的小组与当地专家合作,审查并同意研究期间关于碳青霉烯类使用的每一份临床记录。
该数据库的开发是为了与以前的研究一致[7,10,11].该方案和结果定义与用于研究现有最大耐多药结核病队列的定义一致[3.,4].
完成国家政策建议的治疗且无失败证据且持续培养阴性的患者,强化期后至少30天连续进行至少3次或更多培养,被定义为治愈。治疗失败被定义为终止治疗或需要永久改变至少两种抗结核药物的治疗方案,原因如下:1)强化期结束时缺乏转换;2)转化为阴性后继续阶段的细菌逆转;3)对氟喹诺酮类或二线注射药物产生额外获得性耐药的证据;4)药物不良反应[1].
痰涂片诊断为阳性的患者连续两次痰涂片阴性。培养转换时间定义为从治疗开始到两个连续阴性培养中的第一个出现的时间[7,10].
意大利Tradate协调中心的伦理委员会批准收集研究数据[7,10,11],符合国家有关保护人体的法规和组织要求。所有数据都进行了编码,个人识别码仅供治疗医生使用。
安全性和耐受性结果包括主要和次要的不良事件。任何导致暂时或永久停药的不良反应被定义为严重,而轻微的不良事件只需要调整剂量和/或增加伴随治疗[7,10].疗效终点包括痰涂片和培养转换的时间和治疗结果[7,10].
所有一线和二线抗结核药物的DST由意大利桑达洛参考实验室实施,该实验室参与了世卫组织批准的外部质量保证规划[1,2,7,10].在Sondalo,每周进行痰涂片检查,直到阴性,然后每月进行一次。每月进行一次文化培养[7,10].
主要结果总结在表1.5例平均年龄35.5岁的肺结核患者(2例女性,3例男性)接受厄他培南治疗。所有患者均为HIV血清阴性,既往接受>治疗30天(平均2.5次),并报告治疗失败。诊断时,胸片上痰涂片及培养阳性,双侧腔。耐药模式非常严重,有记录显示,五种一线药物中至少有四种耐药,几种核心二线抗结核药物也有耐药(平均每例9.2种耐药)。2例为XDR, 3例为pre-XDR (如。无论是对氟喹诺酮类药物(1例)的耐药性,还是对二线注射剂(2例)的耐药性,这是临床医生习惯使用的叫法。4例为来自耐多药结核病高流行国家(摩尔多瓦、罗马尼亚和乌克兰)的移民。
3例治愈,1例治疗完成,未达到治愈标准(无痰),1例痰涂片培养转换失败,入院114天后死亡。美罗培南或亚胺培南暴露平均34.4天(表1),厄他培南为431.4 d,中位540 d,范围20 ~ 690 d。利奈唑胺的平均暴露时间为590.5天,平均剂量为975 mg·d−1(病例4中描述了单一、轻微的胃肠道不良事件)。采用TDM(治疗性药物监测)可优化该药物的剂量并减少不良事件[11,12].
所有碳青霉烯类药物耐受性良好,从不需要中断或调整剂量。值得注意的是,由于其复杂性,病例1要求bedaquiline(在同情使用中)以确保足够数量的活性药物[13].
五个病人的转换和细菌学的时间转换为谁是可用的(病人2不久死亡开始的一个月内治疗和患者3没有咳出痰后放电),实现细菌学的转换的平均时间是47.7天痰涂片和60天文化。
据我们所知,这项研究是关于厄他培南治疗耐多药和广泛耐药结核的第一份临床报告,其具体作用是在患者在家时简化碳青霉烯的给药。该研究的小样本量和回顾性性质限制了推广其结果的可能性。然而,在大多数病例中良好的耐受性和取得的积极结果表明,继续研究碳青霉烯类药物治疗耐多药和广泛耐药结核的临床潜力。考虑到这一点,成立了一个国际联盟,ECSG(欧洲碳青霉烯研究小组),以进一步研究美罗培南、亚胺培南和厄他培南,并调查它们加入OBR治疗耐多药和广泛耐药结核病例时的作用。
这些病例的临床治疗极其昂贵。一昼夜的等.[6]估计,在欧洲,治疗136例广泛耐药结核病病例的成本为6466 124欧元,仅购买药物每天就相当于88.05欧元。成本非常保守。事实上,在这些极其严重的病例中,长期接触利奈唑胺和碳青霉烯类(在病例1中加上贝达奎林)产生了非常高的药物费用,这将加上与住院有关的其他费用(每个病例大约100天)。
实现细菌转化所需的时间很长,而且不幸的是,这些病例中有一部分(我们研究的五分之一)直到死亡都具有传染性。虽然绝对数字很小[1,6],即使结核病发病率较低的国家继续面临几乎无法治疗的结核病病例[14]不一定有能力防止继发性感染,从而防止未来由潜在致命菌株维持的病例[15].
有必要在欧洲一级采取协调行动,加强公共卫生服务(在仍在实施的国家结核病规划内),以预防耐多药结核病,同时继续寻找新药物,并研究已证实具有抗结核活性的现有分子的潜力结核分枝杆菌.
脚注
利益冲突:无声明。
- 收到了2015年8月3日。
- 接受2015年8月26日。
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