摘要
抗结核药物的分类可能应该进行修改,以优化新旧化合物的使用http://ow.ly/QbDSP
耐多药(MDR)结核病(TB)(至少对异烟肼和利福平有耐药性),其耐药率>480 2013年有1000例病例,其中10%受到广泛耐药(XDR)-结核病(对任何氟喹诺酮类药物和注射二线药物(卷曲霉素、卡那霉素或阿米卡星)具有额外耐药性的耐多药结核病)的影响,继续对结核病控制构成真正的威胁[1-4.].在一些耐多药结核负担高的国家,新病例中耐多药结核患病率超过20%,再治疗病例中耐多药结核患病率接近50% [1那5.].
预防和高质量诊断和治疗耐多药和广泛耐药结核病是世界卫生组织(世卫组织)新的终结结核病战略支柱1中所包括的关键干预措施的一部分,该战略的重点是消除结核病的目标[6.-8.].不幸的是,这些病例的结果是次优的,MDR-TB病例中的60%成功[2],XDR-TB病例中的40%[3.],在耐药模式超过广泛耐药结核的病例中<20% [4.].这不仅意味着高死亡率,还意味着巨大的人类痛苦和传播结核分枝杆菌社区内的紧张局势[9.].不幸的是,目前,耐多药/广泛耐药结核的治疗仍然很长时间、有毒且昂贵[10那11].
世卫组织关于耐多药结核病管理的最初指南于1996年发布[12]从那时起,发布了几份更新的指南。2006年和2008年世卫组织指南中发布了耐多药/广泛耐药结核治疗的基本原则[13那14]描述了描述这些病例治疗方案的基本基本原理。根据这些建议,目前正在全球范围内,抗结核药物分为五个主要群体,间接考虑不同药物的证据,安全和/或有效性。这些群体从最有效的药物(第1组)开始,根据疗效的降序逐渐分组其他药物[15].
2011年修订的世卫组织耐多药/广泛耐药结核指南[16,不同组抗结核药物的组成没有进行修饰。因此,自2006年以来,抗结核药物的分类的原理并没有改变,但一些研究调查了效率,有效性和安全性的组5药物,这些药物和一些似乎比其他的更有效和耐受性良好,目前有“高”的排名分类。此外,有希望的新药对结核分枝杆菌在过去几年中被发现[17-20.],并在世界许多地区逐渐可用于治疗多药/广泛耐药结核。
抗结核治疗的基本原理
从1943年链霉素被发现到1963年利福平被发现,在这20年间,几乎所有有效的抗链霉素药物结核分枝杆菌,这使得治愈结核病变得非常容易[21].此外,在那些年里,结核病治疗的基本基础是根据对多个随机临床试验(rct)的分析确定的,这些试验的基础今天仍然完全有效[21-23: 1)联合不同的有效药物,避免耐药的选择结核分枝杆菌菌株;2)确保治疗足够长,以对感染的组织进行灭菌结核分枝杆菌从而防止复发[22那23].
目前已接受任何抗TB治疗应包括至少四种可能有效的药物[16那22,其中至少两种为基本药物或核心药物,两种为伴生药物。核心药物是那些具有杀伤能力的药物结核分枝杆菌在任何代谢阶段。相比之下,伴生药物的作用是伴随基本核心药物,保护它们的作用,避免耐药选择[22].在核心药物中,一种应具有良好的杀菌活性,另一种应具有良好的杀菌活性。理想情况下,这两种药物应在整个治疗期间保持使用[22]。杀菌药物可迅速减少快速繁殖的杆菌的数量,降低传染性,避免疾病的发展。杀菌药物可攻击休眠和半休眠的杆菌种群,从而在防止复发的同时实现治愈[21那22].杀菌效果最好的药物是那些可以缩短治疗时间的药物。两种伴生药物在细菌转化后不再需要[22那23].
重要的是,如果一种核心药物因为有证据证明有耐药性或毒性而不能使用,那么就应该用另一种功效相似(杀菌和灭菌)的药物来替代它。同样地,一种伴随药物也应被另一种具有类似作用的药物所替代。
抗结核药物的分类和更新的潜力
为建立针对耐多药/广泛耐药结核的适当抗结核方案,世卫组织建议基于五组抗结核药物的逐步过程[13那14那15那24].总结了逐步处理适用于治疗MDR / XDR-TB患者的方案的适当设计的过程表1[22那25].
药物的选择是基于它们的疗效和毒性,其中第1组包括一线药物,第2-5组包括SLD。第5组包括具有潜在有限疗效或有限的临床证据的药物[13那14那24].
在这里,我们根据最新的出版物和每种药物的安全性和有效性的经验简要描述了抗结核药物的主要特征。基于此,我们建议在抗结核药物分类中保留或改变各化合物的排名。
组1
考虑到异烟肼、利福平和吡嗪酰胺为核心药物,乙胺丁醇为伴药,所有可能有效的第一组药物均应纳入方案。高剂量异烟肼应添加到耐多药/广泛耐药结核病方案katG基因型线探针检测未记录突变(Quest Diagnostics, Madison, NJ, USA),但不应将其视为四种活性药物之一[13那14那24].吡嗪酰胺应始终使用,虽然其药敏试验不可靠,但也不应考虑作为四种活性药物之一[13那14那24].
组2
根据世界卫生组织现行分类[13那14那26[组2包括可注射的SLD和第3组包括氟喹啉。氟代喹啉(特别是后代氟喹啉,如高剂量左氧氟沙星或Moxifloxacin [24)是核心药物,具有杀菌和杀菌活性,并具有良好的安全性[22-24]它们的使用预示着耐多药结核病治疗的有利结果[2-4.那26那27].相反,可注射的sld只有杀菌活性(不杀菌),其安全性明显较差。基于这些原因,未来对目前分类的修订可能包括第2组的氟喹诺酮类药物(表2).
组3
如果我们把氟喹诺酮类药物纳入第二组,那么问题是第三组应该包括哪些药物。理论上,它们应该是可注射的sld(目前使用的其他具有杀菌活性的核心药物)[22那23].然而,考虑到未来的情景,通过更强大的疗效和安全证据证实,第3组应包括三种核心口腔药物,LINEZOLID,BEDAQUIRINE和DELAMANID,而不是注射物。这三种药物可能能够改变MDR-TB患者对氟喹诺酮类症患者的毛孔预后(一些临床医生用未经批准的定义称为XDR预先称为XDR)(表2).
Linezolid
利奈唑胺是一种具有杀菌、杀菌作用的核心口服药物。关于良好疗效的证据正在积累,包括荟萃分析[28那29]和两个rcts [30.那31],除观察性研究外[28那32-37].不幸的是,目前的成本和记录的毒性[28-37可能成为其更广泛应用的障碍。尽管如此,去年有质量保证的仿制药利奈唑胺的价格已大幅下降,预计不久将在全球范围内进一步降低成本[38].至于毒性,减少初始利奈唑胺剂量或在治疗期间调整剂量(例如使用治疗性药物监测(TDM)方法)已证明可以在不影响疗效的情况下改善耐受性[30.那36那39-42].事实上,当线唑胺剂量为300 mg·日时,不良事件较低-1使用(40].TDM是一种实用而简单的工具,易于操作:在纸条上采集血液样本,装在塑料袋中,然后送到实验室[35那43].
Bedaquiline和delamanid
贝达quiline和delamanid可能具有作为假设组3的一部分所需要的特征,如果现有的有希望的(但仍然不完全的)数据得到证实,并且这两种药物可以在整个治疗期间安全地使用,而不仅仅是6个月。
贝达奎林的目标是积极复制和休眠的杆菌[44-46,因此具有核心药物所需的特性。有关疗效和安全性的现有证据包括随机对照试验[17那18]和观察性研究,包括来自同情心使用项目的经验[47-49].关于其疗效,第一项关于贝达奎林的随机II期对照试验报告称,与对照组相比,接受贝达奎林的患者的痰培养转换更快(风险比11.8,95% CI 2.3-61.3;p = 0.003)。此外,在2个月时转换的患者比例为48%,而安慰剂组为9%,为77.6%与57.6%为6% 月份[17].最终分析结果(IIb期临床试验)[18]30岁的时候 几个月的随访显示,服用贝达喹啉的患者治愈率为58%,而对照组为32%(p=0.003)。
关于bedaquiline安全性的主要担忧是在bedaquiline组中不明原因的高死亡率[17].然而,与该药物相关的最常见不良反应是心电图QTc间隔时间增加[17那18那47].例如,在Guglielmettiet al。[47, 7例(20%)患者发生该事件,2例(6%)患者需要停用贝达奎林。
这些不良事件对世卫组织关于bedquiline使用的建议至关重要[50因此,监测、主动药物警戒和不良事件的适当管理是实施该药物应具备的五项标准中的关键。最后,另一个潜在问题是氯法齐明的交叉耐药性[51].
Delamanid也可以被认为是一种核心药物,因为它具有杀菌和杀菌活性[19那20.]与贝达喹啉不同,到目前为止,它并没有显示出和其他抗结核药物的交叉耐药性[19那20.那52那53].一些随机对照试验和观察性研究已经探讨了它的疗效[19那20.,也有一些积极的经验,从它的富有同情心的使用[54那55].在首个发表于delamanid的临床试验中[19],在接受该药物的组中,培养转化在2个月内比在安慰剂组中发生。最近的研究克里普科诺卡et al。[20.]显示,接受德拉曼治疗≥6个月的患者预后较好(74.5%),而接受≤2个月的患者预后较好(55%)。此外,与短期或无delamanid组(8.3%)相比,接受较长药物疗程的组报告的死亡率更低(1%)。在不良事件方面,QTc延长在delamanid组中更为常见,而其他副作用在三组中分布相似[24].因此,世卫组织建议使用delamanid [56]包括与bedaquiline相同的五项实施标准[50].
如上所述,bedaquiline和delamanid使用的一个重要限制是,到目前为止,它们只能在前6个月使用 几个月的治疗。在治疗广泛耐药结核患者时,应将这些药物添加到优化的背景方案中,该方案通常包括弱和/或耐受性差的药物(剩余有限的药物选择),不良事件需要中断整个治疗或仅一种化合物。当这种情况发生时,该方案变得更弱,一旦贝达喹啉或德拉曼尼在6小时后停止使用 几个月后,这种疗法很容易失败.在整个治疗期间维持bedaquiline和/或delamanid的可能性将是向前迈出的重要一步,对于除广泛耐药结核(或所谓的广泛耐药结核前)以外的耐多药类型的患者来说也是如此。
组4
在建议对第2和第3组进行重新分类之后,可注射的sld可能具有未来第4组的特征(表2).事实上,基于它们的杀菌活性,它们仍然是核心的sld,但考虑到它们的累积毒性(超过6-8个月的治疗会增加耳聋或肾脏问题的机会)和需要注射给药,它们的排名将低于前面描述的化合物。
组5
未来假设的第5组应该包括目前属于第4组的硫酰胺(乙硫酰胺或丙硫酰胺),它们代表最好的药物:唯一具有杀菌活性的药物[27].硫酰胺的局限性包括胃耐量差,可能与异烟肼的交叉耐药性,以及缺乏临床试验分析其在结核病治疗中的真实作用。从第4组到第5组的变化实际上不是硫酰胺的降级,而是我们建议的其他可能更好的药物的升级。
因此,新修订的第5组可能包括其他sld,尽管不是非常强大,但可以在治疗方案中提供支持(表2),比如氯法齐明(随着时间的推移,关于其有效性和安全性的证据越来越多),或许还有碳青霉烯类(亚胺培南/西司他汀和美罗培南)联合克拉维酸。事实上,尽管经验仍然非常有限,这种碳青霉烯/克拉维酸联合似乎有助于治疗广泛耐药结核病患者[57-59].在DE.L.orenzoet al。[57],在含利奈唑胺耐多药结核病方案的基础上,美罗培南/克拉维酸治疗的患者3个月涂片转换率高于对照组(87.5%)与56%,p = 0.02)。这些药物值得适当的评估,特别是在最佳剂量和管理时间表方面[60那61].在获得更多证据之前,这三种抗生素应被认为是伴生药物,不能在分类中排名更高。
可能的新组6
最后,一个假设的新组6 (表2)可能被认为是为了包括剩余的药物:P.-氨基水杨酸(PAS)(药效有限,耐受性极差的药物)和环丝氨酸(药效有限,主要不良精神反应),属于当前组4;阿莫西林/克拉维酸耐受性好,但对结核分枝杆菌),是目前第5组的一部分。目前第5组的其他药物,如克拉霉素和其他大环内酯类药物,以及硫代乙酮,可能不应被纳入抗结核药物库。
这种新分类的潜在影响
这个假设的提议可能有一些重要的含义。例如,如果目前的证据可以得到巩固,也应考虑使用一些药物,如利奈唑胺,治疗耐多药结核,而不仅仅是广泛耐药结核。然而,应该指出的是,发达国家的许多临床医生已经在日常实践中使用这种药物来建立有效的耐多药结核病治疗方案。如果bedquiline和delamanid被升级为更高的抗结核药物组,同样的情况也会发生。然而,在他们的情况下,可能需要更多的证据来支持一个可能改变在当前世卫组织的建议关于这两种药物,建议目前只允许他们使用广泛耐药结核或耐多药结核病例当四种药物没有以前没有建立有效的方案(50那56].
密切监测患者以识别和及时管理与我们建议升级的某些药物相关的可能不良事件的需要,不应与监测和适当管理接受耐多药结核病治疗的患者的实际需要有所不同。事实上,一些目前使用的药物,如注射性SLD爱奥那胺、环丝氨酸和PAS需要密切的患者随访,并努力预防和管理频繁的副作用。
最后,应该考虑的其他问题是成本、检测药物敏感性的可能性和药物可用性。然而,人们乐观地预期(而且已经有一些证据),市场会逐步对公共卫生需求作出反应,特别是在国际机构和社区满足这种需求的情况下。
结论
尽管目前提议的局限性(不是基于一个系统的审查,但只有最相关的出版物的专家意见和分析),在过去几年中积累的证据表明,一种新的抗结核药物的分类是必要的在不久的将来。但是,应该进行系统的审查,以确认或加强我们要求修订的基础。
如何将现有证据用于重新分类过程是一个关键问题,因为在评估多药方案的单一成分的效果时存在方法学上的困难。评估单一药物的作用和贡献的核心困难表现为DST定制方案的提出作为不同药物的混合物;然而,这一困难与几年前面临的相同,当时评估了每种抗结核药物的潜在作用,以建立当前的耐多药结核病管理建议。然而,需要进一步的研究,特别是随机对照试验,以确定利奈唑胺、贝达喹啉等药物的疗效,德拉曼尼,氯法齐明和碳青霉烯类/克拉维酸盐将用于抗结核药物。
确认
作者谨感谢R. Centis和L. D’ambrosio(世卫组织结核病和肺病合作中心,贸易,意大利)提供的编辑和技术支持。作者对发表在本出版物上的观点负责,他们不一定代表其机构的决定或政策。
脚注
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2015年3月17日。
- 公认2015年6月9日。
- 版权©2015人队