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耐多药结核病(MDR)和广泛耐药结核病(TB)被认为是全球新出现的公共卫生重点[1,2, 2011年向世界卫生组织(世卫组织)通报了31万例耐多药结核病病例,其中9%是极端耐药结核病。耐多药/广泛耐药结核证明国家结核病规划未能正确使用现有一线和二线药物[3.,并使临床医生在处理这些难以治疗的病例时陷入临床困境。
在这些病例中,获得治疗成功的机会,甚至痰涂片和培养转化的机会在很大程度上是次优的[1,2].在迄今分析的最大耐多药结核病队列中[1,2],成功治疗的病例比例为54%,其中8%失败或复发,15%死亡,23%违约。在广泛耐药结核亚组中,40%获得治疗成功,22%治疗失败或复发,15%死亡,16%未治疗成功。
原因很简单:耐多药/广泛耐药结核的治疗费用昂贵[4,毒性更大[5,6],根据世卫组织目前的指导方针,到目前为止需要长达2年的治疗[3.].治疗设备在广泛耐药结核病例中是有限的,根据定义,这些病例的菌株结核分枝杆菌对两种最有效的抗结核药物(定义为耐多药结核病的利福平和异烟肼)以及任何氟喹诺酮类药物和至少一种二线注射药物(阿米卡星、卷曲霉素和卡那霉素)具有耐药性。剩余可用的治疗方案是“旧的”抑菌药物和不知名的世卫组织第5类药物[3.,5- - - - - -7].
临床医生在处理这些病例时面临的真正临床困境是如何按照世卫组织的建议,确保在强化阶段使用第四种活性药物和/或在持续治疗阶段使用第三种活性药物[3.].从这个黑暗的角度来看,目前正在开发的新药是一种可能的解决方案。delamanid仍在办理注册手续[5,8], bedaquiline [5,9](一种新的二芳基喹啉,原名TMC207)最近获得了美国食品和药物管理局的批准,并在几个欧洲国家“慈悲”使用。虽然它仍在进行III期试验,但I、II和IIb期试验已表明该药是安全有效的,尽管在治疗组已发现了额外的死亡率,并需要进一步的证据[9].
在多药治疗方案中,贝达奎林将痰培养转化从9%提高到48%,并将痰阴性转化的时间缩短了58%,这表明其具有显著缩短治疗时间以及与一些现有二线抗结核药物相关的使人衰弱和危险的副作用的潜在能力。
同情使用允许潜在拯救生命的试验性药物治疗或实验(试验具有良好的疗效和安全性,但尚未注册市场使用)可以为患有一种疾病治疗不满意的授权和/或存在不能进入临床试验。
据我们所知,目前尚无关于“同情地”使用bedaquiline治疗多药/广泛耐药结核病例的公开证据;在此,我们报告了意大利Sondalo的意大利结核病参考中心“Morelli医院”对两名bedquiline患者的治疗(表1).
这两例患者均为艾滋病毒阴性,对所有一线药物都有耐药性,符合乌克兰出生患者广泛耐药结核病的标准,而意大利病例为广泛耐药结核病前(对氟喹诺酮类药物的耐药性)。这两名患者的治疗选择有限,并遭受不同的不良事件。
这名乌克兰患者在另外两个中心的治疗很糟糕,在这两个中心,一种活性药物被多次添加到失败的>治疗方案中,持续12个月。她表现为左肺上叶左侧融合腔广泛溃疡,左下叶和右下叶结节,并患有抑郁症和食欲不振。莫西沙星和对氨基水杨酸(PAS)不耐受并停用。由于双侧肺浸润,不需要手术。
这名最近退休的意大利患者在2012年3月接受了标准结核病治疗方案。当药敏试验显示对异烟肼和吡嗪酰胺有耐药性时,给予利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星和链霉素治疗。后来,他被发现患有对喹诺酮类药物有耐药性的耐多药结核病,被转移到Sondalo,在那里,由于难以忍受治疗,他出现了广泛性焦虑(需要安定),并在抗抑郁药的治疗下得到改善。PAS因全身性腹泻而停止使用。服用阿米卡星(停用)后,他还出现了严重的听觉减退,成为一名“功能性”广泛耐药结核病患者。由于病变是双侧的,不需要手术。
这两名患者都接受了精神评估,认为继续使用特利齐酮是安全的。在伦理委员会批准后,Janssen制药公司(比利时比尔斯)提出了同情地使用bedaquiline的请求,该公司迅速作出了回应,并提供了意大利文的同意表格和药物信息。从第一次申请到第一次,我们用了2个月的时间,第二次只用了1个月的时间。患者获得了正式的书面知情同意。
患者在高度监测的条件下接受贝达奎林治疗的前2周,作为住院患者,经常进行心电图检查(最初是每天,然后是每周),作为标准的血液检查,同时监测额外的淀粉酶和肌酸激酶。
这两种情况下实现了痰涂片和培养转换∼2个月后(58和63天)meropenem和阿莫西林/ clavulanate linezolid,后被暴露转换bedaquiline总共180天的剂量400毫克每日一次,2周后通过与食品(每周3次200毫克9,无重大不良事件发生。先前用bedaquiline发现的恶心、关节痛或头痛的主要副作用在这里没有提到[9].在180天停用的原因是,Janssen制药公司只提供6个月的药物,因为没有试验数据支持在此期间之后继续使用;然而,今年开始的III期试验将评估该药9个月的使用情况[9].值得注意的是,bedaquiline具有非常大的表观分布体积和显著延长的半衰期(约5.5个月),这反映了该化合物从外周组织间隔缓慢释放[9].
两名患者均实现了一致的细菌转化(表1)和放射学改善,目前处于持续治疗阶段(15和13个月的良好耐受治疗),计划持续24个月。
与bedaquiline一起慈悲使用提供了遵守世卫组织建议所需的额外药物[3.].
尽管我们担心患者服用氯法齐明会产生副作用(主要是潜在的QT延长),但没有发现额外的不良事件或QT延长。
我们的研究有一个明显的局限性,即观察结果仅涉及两个人,因此研究结果还不能一概而论。
这一首次经验表明,bedquiline可用于同情使用,鉴于推荐标准和最近的世界卫生组织bedquiline建议均得到满足[9,10: 1)遵循国家指南;2)针对广泛耐药结核和广泛耐药结核前病例;3)病例在参考中心进行管理,该参考中心能够提供最好的背景方案;4)中心设有质量控制实验室;5)记录治疗史,包括结果和不良事件,供国际使用,从而有助于提供关于该药物的安全性和有效性的额外证据。
在提供挽救生命的支持的同时,谨慎地引进新药将有望保护它们免受耐药性的发展(或随着时间的推移减少耐药性的发展),并为它们的进一步评估增加高质量的数据。
脚注
利益冲突:无声明。
- 收到了2013年7月18日。
- 接受2013年8月8日。
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