摘要
广泛耐药结核病(XDR -TB)是公认的结核病耐药类型。目前尚不清楚额外的耐药性是否预示着患者预后的恶化。本研究比较了有和没有额外耐药性的广泛耐药结核病患者的治疗结果,以探索新的定义的必要性。
在一项荟萃分析中纳入了XDR单独和三个非互排斥的XDR结核患者组之间的结果比较:XDR加对所有二线注射剂(sli)和曲霉素和卡那霉素/阿米卡星(XDR+2sli) XDR加对二线注射剂和一种以上第4组药物的耐药性,即。乙硫酰胺/丙硫酰胺、环丝氨酸/特立齐酮或对氨基水杨酸(XDR+sliG4)和XDR+sliG4加上对乙胺丁醇和/或吡嗪酰胺的耐药性(XDR+sliG4EZ)。
在405例XDR- tb病例中,301例为单纯XDR, 68例为XDR+2sli, 48例为XDR+sliG4, 42例为XDR+sliG4EZ。在多因素分析中,与单独使用XDR相比,XDR+2sli的治愈几率显著降低(校正OR 0.4, 95% CI 0.2-0.8),而所有具有额外耐药性的XDR患者的失败和死亡几率更高(校正OR 2.6-2.8)。
超过广泛耐药结核耐药性的患者预后较差。目前药物敏感性检测方法在可用性、准确性和可重复性方面的限制,使我们无法采用目前广泛耐药结核所使用的定义之外的有用定义。
介绍
在结核病(TB)治疗过程中出现耐药是在1946-1947年链霉素引入后不久就认识到的一种现象[1,2]。结核病患者获得性耐药在很大程度上是一种医源性现象,其原因是人为选择的自发耐药突变结核分枝杆菌在治疗不充分或不完全期间[3.- - - - - -5]。这些耐药菌株随后可在社区中传播,限制了治疗方案中使用的联合药物方案的有效性。
在过去40年里,全球耐药流行病学恶化,特别是随着耐多药结核病和最近广泛耐药结核病的出现和认识的提高[3.- - - - - -5]。耐多药结核病的定义是至少对两种最有效的一线抗结核药物异烟肼和利福平具有耐药性,它需要使用二线抗结核药物,后者效力较弱,毒性更大,更昂贵,需要更长的治疗时间[6- - - - - -9]。广泛耐药结核病的定义是耐多药结核病加上对任何氟喹诺酮类和任何二线注射药物(静脉注射药物卡那霉素、阿米卡星或曲霉素)的耐药性,这是两类最有效的二线抗结核药物[10]。这些发展的临床后果是严重的。耐多药结核株感染患者的治愈率要低得多(40-80%)[6- - - - - -9],与由药物敏感菌株引起的结核病相比结核分枝杆菌,在成功的规划中,>治愈率可达90% [11]。在治疗广泛耐药结核患者时,很少(如果有的话)有替代药物来构建合适的治疗方案,因此,与耐多药结核株相比,感染广泛耐药结核株的患者的治愈率和存活率更差[12- - - - - -17]。
高度耐药结核病的流行有可能破坏结核病控制方面的进展。耐多药结核和广泛耐药结核病例的诊断、治疗和管理需要多得多的财政和人力资源,但结果却更糟[5],增加了进一步传播高耐药菌株的风险。在一些地区,耐多药结核病的比例非常高;例如,在明斯克(白俄罗斯)新诊断的结核病病例中,超过三分之一是耐多药结核病[6]。在南非,尽管每年报告的结核病例中只有不到5%是耐多药结核或广泛耐药结核,但耐药结核病例的管理却占用了结核规划预算的一半以上[18]。
随着对越来越多的药物具有耐药性的结核病病例被发现,人们担心将出现对所有现有抗结核药物具有耐药性的菌株。已经报告了对其他二线结核病药物耐药的广泛耐药结核病例[19- - - - - -22]。2007年,有人提出用首字母缩写“XXDR-TB”(或极端耐药结核病)来表示从两名患者身上分离出来的菌株,这些菌株对某一特定国家现有的所有一线和二线药物都有耐药性[19]。来自意大利的头两例XXDR-TB病例对所有一线和二线药物(氟喹诺酮类、乙硫酰胺、阿米卡星、对氨基水杨酸、卷曲霉素、卡那霉素和环丝氨酸)以及其他药物(利福布汀、氯法齐明、氨苯砜、克拉霉素和硫乙酰酮)均耐药。伊朗后来的报告[20.]和印度[21]描述了对所测试的所有药物都耐药的病例,并将其命名为“完全耐药结核病”。
目前,还没有标准化的定义或标准来表明比广泛耐药结核病更严重的结核病耐药水平[23]。除定义广泛耐药结核的药物外,目前药物敏感性测试(DST)方法的准确性和可重复性存在问题[24]。由于缺乏数据,目前尚不清楚超过XDR-TB的额外耐药是否会恶化预后,如果是这样,哪些特定的耐药模式是主要原因。
我们使用个体患者数据:1)比较具有和不具有二线注射药物耐药性的XDR-TB结核病患者组之间的治疗结果(sli;即。卡那霉素、阿米卡星和/或capreomycin)、4类(G4)药物(乙硫胺/protionamide、环丝氨酸/terizidone和/或对氨基水基酸)和其他一线药物(乙胺丁醇(E)和/或吡嗪酰胺(Z))和2)探索使用耐药性增量组合来制定一个或多个耐药定义的可行性,这将在监测和临床实践中都有应用。
方法
数据源
本研究中使用的肺部耐多药结核病病例的患者个人数据由来自31个中心的研究人员提供,目的是更新2011年世界卫生组织(世卫组织)的耐多药结核病指南[25- - - - - -27]。最近三篇耐多药结核病治疗结果系统综述中确定的所有研究[7- - - - - -9]都符合纳入的条件。联系作者分享匿名数据,包括性别、年龄、结核病部位、胸片检查结果、痰涂片、培养和DST结果(基线和治疗期间)、艾滋病毒状况、抗逆转录病毒药物暴露和以前使用一线和/或二线抗结核药物治疗。还提供了抗结核治疗方案和相关不良事件以及治疗结果的患者水平数据(即。治疗成功,治疗失败,死亡和违约)。
纳入分析的病例的DST由符合世卫组织推荐的一线药物外部质量保证程序的实验室进行[25]。关于数据收集和分析方法的更多细节已在其他地方报道[27]。
定义
符合当前XDR-TB定义并对其他一线药物和至少一种第4组药物进行了DST的病例被包括在内。为了分析的目的,病例被分为有XDR而无额外耐药性的病例(只有XDR)和其他病例,这些病例被分为三个非互斥的组,增加耐药性的规模如下所示。XDR+2sli: XDR- tb加对氨基糖苷类注射剂(卡那霉素/阿米卡星)和卷曲霉素的耐药性;XDR+sliG4:广泛耐药结核,加上对所测试的所有二线结核药物的耐药性,至少对卡那霉素和至少一种第4组药物具有耐药性;XDR+sliG4EZ:广泛耐药结核病,加上对所有一线和二线结核病药物的耐药性,至少对卡那霉素、一种第4类药物和吡嗪酰胺和/或乙胺丁醇有耐药性。
后一代氟喹诺酮类药物是指大剂量左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星。本研究纳入患者使用的5组药物为阿莫西林/克拉维酸盐、氯法齐明、亚胺培南、利奈唑胺、噻嗪酮、克拉霉素。
数据分析
我们使用简单池化来描述临床和治疗特征。亚组间的差异未进行统计学意义检验;由于这需要元分析技术,而每个亚组内的数字,当按这些特征分层时,往往很小,因此得出的估计往往不稳定,具有较大的置信区间。使用两种荟萃分析方法比较了不同广泛耐药结核组患者的治疗结果与单纯广泛耐药结核组患者的治疗结果。在第一个荟萃分析中,我们使用随机效应模型(SAS软件中的PROC NLMIXED;在上述广泛耐药结核治疗组中,计算治疗成功、治疗失败、复发和死亡的汇总风险和95%置信区间。该方法使用精确的二项似然方法,该方法解释了研究规模,包括一个随机效应来解释研究间的异质性,并对汇总效应和研究间的变异性产生较少偏倚的估计[28]。在第二项分析中,使用多变量逻辑回归随机效应荟萃分析来估计同一组XDR-TB患者中治疗结果的调整几率。
仅对治疗成功或失败/复发的患者估计治疗持续时间。该分析排除了那些死亡或因这些事件而停止治疗的患者。
根据以下临床协变量对估计值进行了调整:年龄、性别、艾滋病毒感染、疾病程度(使用结合痰涂片阳性和胸片空腔获得的综合评分来定义广泛的疾病)和以前的抗结核治疗。采用双变量随机效应荟萃分析技术,将治疗结果的比例按XDR-TB组进行分层,并在所有研究中汇总。所有分析均使用SAS版本9.2 (SAS Institute)进行。
这项研究得到了蒙特利尔胸科研究所、麦吉尔大学卫生中心(加拿大蒙特利尔)的伦理审查委员会的批准,必要时还得到了参与中心的当地伦理审查委员会的批准。美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)认定,这是一项不涉及可识别人体受试者的研究。
结果
在最初耐多药结核病队列的9898例病例中(9153例有已知治疗和治疗结果的肺部病例),6724例患者报告了至少一种氟喹诺酮类药物和一种二线注射剂的DST结果[29]。其中405例符合广泛耐药结核的定义,因此纳入了本分析。这些患者在17个中心接受治疗;两个队列开始于20世纪80年代,两个在1990年至1995年之间,13个在1996年之后开始,患者累积到2007年。大多数患者(n=301;74%)除定义性XDR外无进一步耐药。其余68例(17%)符合XDR+2sli标准,48例(12%)符合XDR+sliG4标准,42例(10%)符合XDR+sliG4EZ标准。
人口学和临床概况
在所有组中,大多数患者为男性,平均年龄为40-46岁(表1).艾滋病毒合并感染较低,但XDR+sliG4和XDR+sliG4EZ的合并感染略高。在所有组中,以前接受过二线抗结核药物治疗的患者比例都很低,从18%到39%不等。在比较疾病严重程度的标志物时,四组之间没有发现重要的临床差异;在四组中,70%的病例痰涂片阳性和/或空腔疾病。
药敏试验结果
表2的DST配置文件结核分枝杆菌被测试的每种抗结核药物所分离。所有广泛耐药结核病患者群体都被藏匿分枝杆菌有严重的阻力。根据定义,XDR+sliG4EZ组的患者对所有一线和二线结核病药物都有耐药性;XDR+sliG4组的患者也表现出对所有测试药物的耐药性。XDR单独组和XDR+2sli组患者的结核菌株对第4组药物的耐药率显著降低,分别只有15%和23%对所测试的所有第4组药物耐药。单独使用XDR患者的结核株对卷曲霉素(13%)和吡嗪酰胺(60%)的耐药率也低得多。基于这些DST模式的差异,各组在菌株耐药的中位数上有所不同:单独对XDR有7种药物(四分位范围(IQR) 6-8);9种药物(IQR 8-10)用于XDR+2sli;8种药物(IQR 6-10)用于XDR+sliG4;9种药物(IQR 6-10)用于XDR+sliG4EZ (表3).
广泛耐药结核病的治疗
所使用的治疗方案中包括的抗结核药物见表4。第4组药物使用频率最高,所有广泛耐药结核组中70%的患者使用了乙硫胺/原硫胺。<20%的患者暴露于下一代氟喹诺酮类药物,而在不同的XDR-TB组中,58-77%的个体使用氧氟沙星。在XDR+2sli组患者中,卷曲霉素最常用;只有39%的广泛性耐药患者使用它,这些患者的卷曲霉素耐药率较低。各组中吡嗪酰胺的使用频率均高于乙胺丁醇。四个广泛耐药结核组之间在处方药物数量、初始阶段持续时间和总治疗时间方面存在微小差异(表5).
治疗结果
使用标准的荟萃分析技术,当将XDR单独病例与其他XDR- tb组进行比较时,获得治疗成功的患者的汇总比例(43%)出现了明显的差异,XDR+2sli组治愈30%,XDR+sliG4组治愈34%,XDR+sliG4EZ组治愈19%。同样,单独使用XDR的患者治疗失败或死亡的合并比例低于其他亚组(35%)与≥48%)(表6).在可以得出置信限的地方,这些差异显示不具有统计学意义,而由于队列间的显著异质性,无法计算XDR+sliG4组的准确估价值。
在多变量logistic回归中,单独使用XDR作为参考,XDR+2sli的调整后成功比值比在统计学上显著降低(调整后OR 0.4, 95% CI 0.2-0.8),而在所有三个具有额外耐药性的XDR- tb患者组中失败或死亡的几率始终较高(调整后OR范围2.6-2.8)(表7).
治疗结果的差异可能是由于可纳入治疗方案的可能有效药物数量的显著差异。XDR+sliG4和XDR+sliG4EZ的大多数患者只有一种或没有可能有效的药物可用,相比之下,12%的XDR单独患者只有一种或没有可能有效的药物可用(表8).根据目前的耐药结核病治疗指南,只有6%和5%的XDR+sliG4和XDR+sliG4EZ以及29%的XDR+2sli有4到5种可能有效的药物来构建治疗方案。相比之下,50%的广泛耐药结核病患者将有四到五种潜在有效的药物可用。
讨论
本研究探讨了除广泛耐药结核以外的额外耐药患者的治疗结果,以检查对更高级耐药模式进行新定义的必要性。我们的主要发现是,与仅有XDR的患者相比,携带具有额外耐药性的XDR- tb菌株的患者治疗成功的可能性较低,而失败或死亡的可能性较高。这种影响在对两类二线注射药物都有耐药性的患者中尤其明显,这强调了这些药物可能的重要性。治疗失败和死亡风险的差异也可能归因于大多数患者有两种或更少的可能有效治疗的结核病药物。基于这些数据,耐药范围超过广泛耐药结核病的患者预后较差,可能与未治疗结核病的自然病史接近。预防严重耐药病例的努力至关重要。
这项研究的主要优势在于,它首次允许在总共405例XDR-TB病例中对大量具有额外耐药性的XDR-TB患者(n=158)的结果进行单独分析。此外,从全球31个治疗中心收集了个人层面的数据,并进行了严格的质量保证和验证(尽管所分析的XDR病例仅在其中17个中心进行了治疗)。这种详细程度允许使用分析技术来调整人口统计学和临床特征的差异,这在仅使用汇总数据的回顾中通常是有问题的。
利用这些数据,我们确定了耐药结核病以外的患者。这些患者的治疗选择非常有限,通常只有不到两种有效的药物可供治疗。可以预见的是,这些患者的治疗失败率和死亡率明显高于单纯XDR患者已经很差的治疗结果。在结核病抗生素时代的早期,研究表明需要联合治疗结核病,以防止耐药性的出现和治疗失败。在本研究中,耐药范围超过广泛耐药结核的患者的结果可能与早期或前抗生素时代相似,因为可用的治疗方案很少,并且仍然存在的治疗方案是“5类”药物,其对抗结核药物的疗效结核分枝杆菌是不确定的。
观察到XDR-2sli患者(对曲霉素和卡那霉素/阿米卡星均耐药)表现不佳,即使对几种4组药物敏感,这表明这些注射药物在治疗设备中的重要性。鉴于这些药物的DST被认为是准确和可重复的,进一步研究二线注射剂的疗效将是有帮助的。对广泛耐药结核病患者对治疗的反应进行更多的观察将是有用的,特别是对仅对一种二线注射药物耐药的菌株的患者的结果进行比较与对氨基糖苷类和卷曲霉素均耐药的患者。
与XDR+sliG4组相比,XDR+sliG4EZ组的结果差异不大,提示对乙胺丁醇和/或吡嗪酰胺的耐药性对预后影响不大。这可能是因为对乙胺丁醇和吡嗪酰胺耐药的比例在所有组中都很高,减弱了任何差异。因此,尽管在其他一些研究中使用乙胺丁醇和吡嗪酰胺与更好的治疗结果相关[15,17,从我们的研究中不能得出这样的结论。
同样,我们研究了下一代氟喹诺酮类药物对治疗结果的影响[30.]。不幸的是,<20%的病例开了下一代氟喹诺酮类药物,限制了我们测试其影响的能力。这些新药的低使用率也可以解释本研究中患者成功预后的总体比例较低。这些新药的可用性有限(与低收入环境中的高成本有关),我们的分析还包括一些10年前接受过>治疗的患者,当时这些新药还没有上市。将我们的数据与最近接受治疗的患者系列的数据进行比较将非常有帮助,以量化新型氟喹诺酮类药物在广泛耐药结核病患者管理中的附加值[30.]。
第5组药物的使用差异很大,其有效性、安全性或耐受性无法评估。在这些证据出现之前,临床医生使用利奈唑胺等药物[31]和美罗培南[32用于治疗结核病的药物仍然“不在标签范围内”。很少有广泛耐药结核病例使用利奈唑胺,可能是由于这种药物的费用,以及我们研究中包括的大多数患者在引入利奈唑胺之前就已接受治疗。鉴于目前在广泛耐药结核病中使用这些药物的指南并没有建立在可靠证据的基础上,我们将非常欢迎关于第5类药物的更多数据[33,34]。
所有患者的手术干预细节并不一致,因此无法系统地分析手术和化疗对患者预后的综合影响[35]。
由于对这种晚期耐药患者的治疗选择非常有限,因此必须努力预防此类病例。显然,必须投入更多资源治疗药物敏感结核病和耐多药结核病,以确保高治愈率,并防止出现二线耐药菌株。然而,这项研究也强调了预防耐药结核病菌株传播的必要性。本研究中的大多数患者(61-82%)从未接受过二线抗结核药物治疗;然而,导致他们患病的菌株对卷曲霉素、乙酰胺、环丝氨酸和对氨基水杨酸等药物具有耐药性,而这些药物通常不用于任何其他疾病。这些患者极有可能患有原发性广泛耐药结核病,即。他们感染了这些高度耐药的结核病菌株。广泛耐药结核病传播似乎很猖獗的这一发现进一步证明,一个菌株获得耐药性并不一定伴随着损害其传播能力的“适应性缺陷”[36]。限制传播的努力必须是任何抗击全球耐药结核病流行战略的核心。
尽管合并队列的规模很大,并且在分析中进行了调整,但残留偏差很可能仍然存在。入选标准可能会影响患者的组合。给定环境的优势,或给定环境中处方和管理行为的优势,可能会影响总体汇总测量。另外一个限制是不同中心在DST完整性方面的差异(即。测试了哪些药物),实验室内部和实验室间质量保证和二线抗结核药物质量控制的可变性。此外,用于定义广泛耐药结核的药物以外的药物的DST提出了技术挑战(例如药物在溶液中的不稳定性、药物与介质中的蛋白质结合以及低pH值要求),需要专家投入和非常具体的条件。此外,对于第5组药物没有标准化的DST方法[24,25,31,37]。鉴于目前的科学状况,因此不建议各国投入资源开发新的或额外的实验室能力,用于对方法尚未标准化的药物进行DST [38]。
结论
目前的研究提供了有用的数据,为未来制定比广泛耐药结核耐药程度更高的菌株的可靠定义提供了信息。这样的定义可以应用于监测,并可能是向提供更好的患者护理迈出的重要一步,因为新药物的引入现在已经接近[25,39- - - - - -41]。科学论述应继续下去,并辅以精心设计的研究,包括那些评估手术作用的研究[35为指导未来的治疗建议提供高质量的数据。
应避免使用“完全耐药”修饰词来描述具有高级耐药的结核病菌株。首先,在目前用于测试许多可用结核病药物的DST方法的可靠性存在严重限制的情况下,宣布泛耐药还为时过早。其次,即使克服了这些技术问题,许多中心也没有资源对所有可能的药物进行可靠的测试。第三,考虑到新药即将上市,以及在可预见的未来可能上市的其他药物,“总量”一词在今天尤其不合适,而DST方法尚未发布。最后,不可忽视“不治之症”标签对患者、接触者和护理人员的负面影响。
多达四分之三的患者似乎是广泛耐药结核菌株的原发感染,这一发现强调了认真处理感染控制的迫切需要。进一步的研究还应检查在哪里发生传播,并测试遏制传播的策略。
致谢
耐多药结核病患者个人数据元分析合作小组成员如下:S. Ahuja(美国纽约州长岛市),D. Ashkin(美国佛罗里达州兰塔纳),M. Avendano(加拿大安大略省多伦多),R. Banerjee(美国明尼苏达州罗切斯特),J.N. Bayona(美国新罕布什尔州汉诺威),M.C. Becerra(美国马萨诸塞州波士顿),A. Benedetti(加拿大蒙特利尔,QC), M. Burgos(美国新罕布什尔州阿尔伯克基),C-Y。Chiang(台湾台北),H. Cox(南非开普敦),N.H. Dung(越南胡志明市),D. Enarson(法国巴黎),K. Flanagan(法哈拉,冈比亚),J. Flood(美国加州里士满),L. Garcia-Garcia(墨西哥库尔纳瓦卡),R.M. Granich(瑞士日内瓦),M.D. Iseman(美国丹佛),L.G. Jarlsberg(美国加州旧金山),H.R. Kim(韩国首尔),W.J. Koh(韩国首尔),J. Lancaster(南非比勒陀利亚),C. Lange(德国Borstel), W.C.M. de Lange(哈伦),W.C.M.荷兰)、V. Leimane(拉脱维亚Upeslejas)、梁朝伟(中国香港)、J. Li(美国纽约纽约)、S.P. Mishustin(俄罗斯托木斯克)、C.D. Mitnick(美国马萨诸塞州波士顿)、M.成田(美国华盛顿州西雅图)、P. O'Riordan(英国伦敦)、M. Pai(加拿大蒙特利尔QC)、S.K. Park(韩国马山市)、G. Pasvol(英国伦敦)、J. Pena(西班牙马德里)、A. Ponce-de-Leon(墨西哥墨西哥城)、M.I.D. Quelapio(菲律宾马卡蒂)、V. Riekstina(拉脱维亚Upeslejas)、J. Robert(法国巴黎)、S. Royce(美国加州旧金山),K.J. Seung(美国马萨诸塞州波士顿),L. Shah(加拿大蒙特利尔,QC), T.S. Shim(韩国首尔),S.S. Shin(美国马萨诸塞州波士顿),Y. Shiraishi(日本东京),J. Sifuentes-Osornio(墨西哥墨西哥城),M.J. Strand(美国丹佛),P. Tabarsi(伊朗德黑兰),T.E. Tupasi(菲律宾Makati), R. van Altena(荷兰格罗宁根),M. van der Walt(南非比勒陀利亚),T.S. van der Werf(荷兰格罗宁根),P. Viiklepp(爱沙尼亚塔林),J Westenhouse(里士满,CA,美国),W.W. Yew(中国香港)和J.J. Yim(韩国首尔)。
D. Falzon是世界卫生组织(世卫组织)的工作人员。作者独自对本出版物中表达的观点负责,这些观点不一定代表世卫组织的决定或政策。
脚注
有关编辑评论,请参阅第5页。
支持声明:本研究的资金部分由世界卫生组织控制结核病司通过美国国际开发署(USAID)的一笔赠款。为参与中心的数据收集提供的资金包括:加利福尼亚州疾病控制中心合作协议基金;墨西哥(韦拉克鲁斯)从墨西哥卫生秘书处、美国国立卫生研究院(A135969和K01TW000001)、惠康信托基金会(176W009)、霍华德休斯医学研究所(55000632)和墨西哥科学技术委员会(SEP 2004-C01-47499, FOSSIS 2005-2(14475),(87332))获得南非从南非医学研究委员会资助。M. Bauer和D. Menzies得到了研究基金会Santé de Québec的薪金资助;根据FP7-223681赠款协议,G.B. Migliori和R. Centis获得了欧洲共同体第七框架计划(FP7/2007-2013)的支持;L. Shah获得了加拿大卫生研究所(加拿大研究生奖学金)的支持,N. Gandhi获得了多丽丝·杜克慈善基金会临床科学家发展奖。
利益冲突:没有声明。
- 收到了2012年8月29日。
- 接受2012年9月20日。
- ©2013人队