摘要

在这里，我们报告了3例被诊断为广泛耐药结核病的患者，并在巴西São保罗州的一家转诊医院住院，显示了一年期间的临床和放射学演变，以及实验室检测结果。治疗以世界卫生组织的准则为基础，并列入了一项联合使用抗结核药物(亚胺培南和利奈唑胺)的新建议。在研究的案例中，我们展示了创建一个可接受的、有效的治疗方案的挑战，其中包括毒性更大、更昂贵、服用时间更长的药物。我们还表明，这类患者的治疗费用明显更高，这可能会对卫生保健系统产生影响，甚至在出院后也是如此。我们强调的事实是，在极端病例中，如这里报告的病例，在转诊中心住院似乎是提供适当治疗和增加治愈机会的最有效策略。最后，卫生专业人员和各国政府必须尽一切努力预防耐多药和广泛耐药结核病病例。

关键词:
耐多药结核病;广泛耐药结核病;抗结核的药物;抗生素、抗结核的

RESUMO

três圣保罗医院referência圣保罗医院São圣保罗，圣保罗医院evolução clínica, radiológica圣保罗实验室período巴西。O tratamento instituído foi baseado nas diretrizes da Organização Mundial da Saúde, com a inclusão de uma nova proposta de uso de uma associação de drogas抗结核药(linezolida e亚胺培南)。我们有自己的事业，我们有自己的事业，我们有自己的事业terapêutico aceitável我们有自己的事业tóxicas，我们有自己的事业períodos我们有自己的事业。Mostramos também o important ante acréscimo nos custom do tratamento desses ententes, com possíveis impact no sistema de saúde mesmo após a alta hospitalar。我的上帝，我的上帝，我的上帝，我的上帝，我的上帝，我的上帝，我的上帝，我的上帝，我的上帝，我的上帝。Em conclusão, todos os esforços dos professional ais da saúde e do poder público发展自己的direcionados一个evitar casos de结核病多耐药性和广泛耐药性。

Descritores:
结核耐药a múltiplos药物;结核菌广泛性耐药;Antituberculosos;Antibioticos antituberculose

介绍

耐多药结核病(MDR-TB)和广泛耐药结核病(XDR-TB)的病例数显著增加，耐多药结核病和XDR-TB已成为全世界严重的公共卫生问题。最近的数据显示，在2009年至2013年期间，耐多药结核病病例数增加了两倍。¹1.世界卫生组织。《2014年全球结核病报告》。日内瓦:世界卫生组织;2014.2013年，耐多药结核病病例占所有新发结核病病例的3.5%，占所有以前治疗过的结核病病例的20.5%。广泛耐药结核病例占100个国家报告的所有耐多药结核病例的9%。¹1.世界卫生组织。《2014年全球结核病报告》。日内瓦:世界卫生组织;2014.耐多药结核病是由结核分枝杆菌对利福平和异烟肼具有耐药性的菌株，而广泛耐药结核病是由对任何氟喹诺酮类药物和至少三种可注射二线药物(阿米卡星、卡那霉素和卷曲霉素)中的一种具有耐药性的菌株引起的。¹1.世界卫生组织。《2014年全球结核病报告》。日内瓦:世界卫生组织;2014.

2.Falzon D, Gandhi N, Migliori GB, Sotgiu G, Cox HS, Holtz TH，等。对氟喹诺酮类药物和二线注射药物的耐药性:对耐多药结核病结局的影响。中国科学(d辑:自然科学版)。http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00134712
https://doi.org/10.1183/09031936.0013471..。^-3.3.Migliori GB, Sotgiu G, Gandhi NR, Falzon D, deremer K, Centis R，等。超越广泛耐药结核病的耐药性:个体患者数据元分析。中国科学(d辑:自然科学版)。http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00136312
https://doi.org/10.1183/09031936.0013631..。对耐多药结核和广泛耐药结核的日益认识导致了将标准抗结核药物和新的抗结核药物结合起来的新治疗策略的发展。世界卫生组织(世卫组织)将一线药物(更有效)、二线药物(效果更差、毒性更大、需要更长的治疗时间)和用于强化的附加药物(其使用取决于其疗效和耐受性)分为五组。¹1.世界卫生组织。《2014年全球结核病报告》。日内瓦:世界卫生组织;2014.^，44.Pooran A, Pieterson E, davidm, Theron G, Dheda K.南非耐药结核病的诊断和管理成本是多少?科学通报，2013;8(1):e54587。http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0054587
https://doi.org/10.1371/journal.pone.005..。^，55.王晓燕，王晓燕，王晓燕。欧盟结核病成本的系统分析与成本计算。中国科学(d辑:自然科学版)。http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00079413
https://doi.org/10.1183/09031936.0007941..。表1展示了五组药物和世卫组织对它们的使用建议。

为了治疗耐多药结核病患者，可采用标准或个体化方法。官方机构根据特定区域的健康数据(例如，耐药性模式)推荐标准治疗方案。²2.Falzon D, Gandhi N, Migliori GB, Sotgiu G, Cox HS, Holtz TH，等。对氟喹诺酮类药物和二线注射药物的耐药性:对耐多药结核病结局的影响。中国科学(d辑:自然科学版)。http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00134712
https://doi.org/10.1183/09031936.0013471..。^，3.3.Migliori GB, Sotgiu G, Gandhi NR, Falzon D, deremer K, Centis R，等。超越广泛耐药结核病的耐药性:个体患者数据元分析。中国科学(d辑:自然科学版)。http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00136312
https://doi.org/10.1183/09031936.0013631..。^，66.Jassal M, Bishai WR。广泛耐药结核病。《柳叶刀感染杂志》2009;9(1):19-30。http://dx.doi.org/10.1016/s1473 - 3099 (08) 70260 - 3
https://doi.org/10.1016/s1473 - 3099(08) 70…在巴西，耐多药结核病的治疗由国家卫生部标准化。⁷7.巴西。Ministério da Saúde。秘书em Vigilância em Saúde。Departamento de Vigilância Epidemiológica。国家结核病控制计划。Nota técnica sobre as mudanças no tratamento da结核病no Brasil para adultos e青少年- Versão 2。Brasília: Ministério da Saúde;2009世卫组织¹1.世界卫生组织。《2014年全球结核病报告》。日内瓦:世界卫生组织;2014.建议将耐多药结核病的治疗分为两个阶段:强化阶段和维持阶段。强化期为8个月，至少应使用4种可能有效的药物:一种注射药物(第2组)、一种氟喹诺酮类药物(第3组)、一种口服药物(第4组)和一种附加强化药物(第5组)。维持期停用注射药物，痰培养阴性后继续使用其余药物12个月。¹1.世界卫生组织。《2014年全球结核病报告》。日内瓦:世界卫生组织;2014.^，88.Zumla A, Chalaya K, Centis R, D 'Ambrosio L, Mwaba P, Bates M，等结核病的治疗和管理——治疗方案、试验、新药和辅助疗法的最新进展。《柳叶刀呼吸医学》2015;3(3):220-34。http://dx.doi.org/10.1016/s2213 - 2600 (15) 00063 - 6
https://doi.org/10.1016/s2213 - 2600(15) 00……^，99.范宗龙，王晓燕，王晓燕，等。世卫组织耐药结核病规划管理指南:2011年更新。中国科学(d辑:自然科学版)2011;38(3):563 - 566。http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00073611
https://doi.org/10.1183/09031936.0007361..。然而，据一些作者说，耐多药结核病的治疗至少应该持续20个月。最近的研究表明，在痰培养阴性后继续治疗18个月可防止治疗失败、复发和死亡。⁸8.Zumla A, Chalaya K, Centis R, D 'Ambrosio L, Mwaba P, Bates M，等结核病的治疗和管理——治疗方案、试验、新药和辅助疗法的最新进展。《柳叶刀呼吸医学》2015;3(3):220-34。http://dx.doi.org/10.1016/s2213 - 2600 (15) 00063 - 6
https://doi.org/10.1016/s2213 - 2600(15) 00……

9.范宗龙，王晓燕，王晓燕，等。世卫组织耐药结核病规划管理指南:2011年更新。中国科学(d辑:自然科学版)2011;38(3):563 - 566。http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00073611
https://doi.org/10.1183/09031936.0007361..。

10.Franke MF, Appleton SC, Mitnick CD, Furin JJ, Bayona J, Chalco K，等。采用积极的方案治疗耐多药结核病可减少复发。临床感染杂志2013;56(6):770-6。http://dx.doi.org/10.1093/cid/cis1008
https://doi.org/10.1093/cid/cis1008..。^-1111.Velásquez GE, Becerra MC, Gelmanova IY, Pasechnikov AD, Yedilbayev A, Shin SS，等。改善耐多药结核病的疗效:积极的治疗方案可防止治疗失败和死亡。临床感染杂志2014;59(1):9-15。http://dx.doi.org/10.1093/cid/ciu209
https://doi.org/10.1093/cid/ciu209..。

广泛耐药结核病的治疗应根据患者的结核病治疗史和对一线和二线药物的耐药模式进行个体化。¹1.世界卫生组织。《2014年全球结核病报告》。日内瓦:世界卫生组织;2014.^，66.Jassal M, Bishai WR。广泛耐药结核病。《柳叶刀感染杂志》2009;9(1):19-30。http://dx.doi.org/10.1016/s1473 - 3099 (08) 70260 - 3
https://doi.org/10.1016/s1473 - 3099(08) 70…^，88.Zumla A, Chalaya K, Centis R, D 'Ambrosio L, Mwaba P, Bates M，等结核病的治疗和管理——治疗方案、试验、新药和辅助疗法的最新进展。《柳叶刀呼吸医学》2015;3(3):220-34。http://dx.doi.org/10.1016/s2213 - 2600 (15) 00063 - 6
https://doi.org/10.1016/s2213 - 2600(15) 00……对于广泛耐药结核病患者，世卫组织¹1.世界卫生组织。《2014年全球结核病报告》。日内瓦:世界卫生组织;2014.建议特别注意事项:使用吡嗪酰胺和/或其他第1组药物;使用下一代喹诺酮类药物(莫西沙星或加替沙星)，即使药敏试验结果显示对左氧氟沙星、氧氟沙星或两者耐药;在可能的情况下，使用细菌样本易受感染的可注射抗结核药物(氨基糖苷或卷曲霉素)，应持续12个月甚至整个治疗期间;使用两种或两种以上第5类药物;以及使用所有未被广泛使用或被认为有效的第4类药物。

本研究的目的是显示住院的3名广泛耐药结核病患者的1年进展Nestor Goulart Reis医院(HNGR)，位于巴西Américo Brasiliense市，是São保罗州卫生部转诊医院，治疗需要住院治疗的耐多药结核病和广泛耐药结核病患者。

案例报告

下面，我们描述在我们的机构接受治疗的三个病人的情况。3例患者(在此确定为患者1、患者2、患者3)入院前的治疗方案及药敏试验结果见表2，而入院后的治疗方案、药敏试验结果、体重、涂片镜检结果、科氏杆菌培养结果、红细胞沉降率(ESR)、c反应蛋白则在表3．

胸片(患者1、2、3分别为图1、2、3)、入院时及治疗1年后的化验结果，均可在JBP (http://www.jornaldepneumologia.com.br/detalhe_anexo.asp?id=43）

患者1

一位43岁的男性烟民(吸烟史20包年)向我们报告。除了社交饮酒，他还报告说有吸食可卡因的历史(他自2011年以来就没有使用过可卡因)。他被非正式雇用为洗车工。他之前曾接受过肺结核治疗，但没有坚持按照规定的治疗方案。据病人说，这是因为他没有得到结核病的社会保障津贴，在治疗期间必须工作。他的家庭收入，以巴西雷亚尔(雷亚尔)计算，为800.00(363.00美元)。他和母亲住在一套两居室的房子里。他于2013年3月18日被HNGR录取。广泛耐药结核病的治疗始于2013年9月6日。

病人2

一位41岁的男性烟民(吸烟史20包年)向我们报告。他是个维修助理。他报告说有酒精依赖史(自2008年以来他没有喝过任何酒)，但没有使用过非法药物。他在肺结核治疗期间请了病假，并获得了社会保障津贴。他的家庭收入为1,400.00雷亚尔(437.00美元)。他和妻子、一个一岁的孩子和两个十几岁的孩子住在一个单间里。他于2013年10月24日被HNGR录取。广泛耐药结核病的治疗始于2013年11月1日。

患者3

一位25岁的女性烟民(吸烟史5包年)向我们报告。她被一家面包店非正式地雇用为店员。她报告说在社交场合饮酒，但没有服用违禁药物。她的工资是725雷亚尔(327美元)。她之前曾接受过肺结核治疗，但没有坚持规定的治疗方案。据病人说，这是因为她没有获得结核病的社会保障津贴，在治疗期间必须工作。她和另外三个人(一个5岁的女儿、一个哥哥和她的母亲)住在一个三居室里，独自睡在其中一间卧室里。她在2013年12月至入住HNGR期间接受了家庭氧气治疗。她于2014年2月10日住院。广泛耐药结核病的治疗始于2014年3月10日。

讨论

在本研究中，我们报道了三例广泛耐药结核病患者，他们之前曾接受过结核病治疗。使用基于世卫组织指南的治疗方案，结合抗结核药物的新组合(亚胺培南和利奈唑胺)，取得了临床和细菌学治愈，以及显著的放射学改善。据我们所知，我们的研究是拉丁美洲第一个和世界上第二个报告使用亚胺培南治疗广泛耐药结核病患者的研究，也是世界上第一个报告三名使用亚胺培南-利奈唑胺治愈的广泛耐药结核病病例的研究。

在HNGR中，经过仔细的临床和用药史后开始治疗。涂片镜检在医院进行。在Adolfo Lutz研究所进行科氏杆菌培养和药敏试验，每两个月重复一次。实验室测试在São保罗州立大学药学院进行，每三个月重复一次。入院时，进行胸部x光和CT扫描，前者每两个月复查一次。最初的建议是住院治疗24个月，取决于临床、细菌学和实验室反应。

耐多药结核和广泛耐药结核都是多因素的，由以下一种或多种因素引起:不适当的治疗方案、药物剂量不足或治疗时间不足;抗结核药物管理不善，影响供应和质量;分辨率低的实验室;在已失败的治疗方案中加入一种或多种药物;停止治疗或不规律用药;以及原发性耐多药结核株感染。¹1.世界卫生组织。《2014年全球结核病报告》。日内瓦:世界卫生组织;2014.

入院时拍的胸片显示1号和3号患者有严重的肺部后遗症，这一发现可能是由于这些患者之前曾多次接受结核病治疗，尽管治疗不稳定，因此无效。患者2在监护下接受基础治疗方案。治疗失败的事实可能归因于原发性耐多药结核病。

根据世卫组织耐多药结核病治疗指南(表1)和广泛耐药结核，¹1.世界卫生组织。《2014年全球结核病报告》。日内瓦:世界卫生组织;2014.同时也接受了药敏试验结果显示他们敏感的药物。我们的患者在住院前交替或不一致地使用第1组、第2组、第3组和第4组药物(表2)．患者1是唯一使用过5组药物(氯法齐明;表2)．对于广泛耐药结核病患者，几乎没有药物选择来创建可接受和有效的治疗方案。^3.3.Migliori GB, Sotgiu G, Gandhi NR, Falzon D, deremer K, Centis R，等。超越广泛耐药结核病的耐药性:个体患者数据元分析。中国科学(d辑:自然科学版)。http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00136312
https://doi.org/10.1183/09031936.0013631..。我们的三名患者接受了一种可注射药物(第2组)和一种下一代氟喹诺酮类药物(莫西沙星)。尽管世卫组织指南中有相关禁忌症，但由于患者入院前在监护下服用阿米卡星约20个月，且当时没有弯霉素，所以给患者2使用链霉素。所有患者均接受第4组药物(特立齐酮和乙硫酰胺)和第5组药物(亚胺培南和利奈唑胺)。一项病例对照研究显示了美罗培恩-克拉维酸/利奈唑胺联合治疗耐多药结核病或广泛耐药结核病的疗效和耐受性。¹²12.De Lorenzo S, Alffenaar JW, Sotgiu G, Centis R, D'Ambrosio L, Tiberi S，等。美罗培恩-克拉维酸加在含利奈唑胺方案中治疗MDR-/XDR-TB的疗效和安全性。中国科学(d辑:自然科学版)。http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00124312
https://doi.org/10.1183/09031936.0012431..。最近的一项研究表明，厄他培南作为耐多药结核病治疗(包括门诊治疗)的一种替代疗法具有疗效。¹³13.Tiberi S, D´Ambrosio L, De Lorenzo S, Viggiani P, Centis R, Sotgiu G，等。厄他培南治疗耐多药结核病:首次临床经验。2015年11月19日。pii: erj - 01278 - 2015。[印刷前的Epub]在本研究中，克拉维酸被用作亚胺培南/西司他丁的佐剂¹1.世界卫生组织。《2014年全球结核病报告》。日内瓦:世界卫生组织;2014.和阿莫西林合用，因为克拉维酸不是单独提供的。虽然克拉霉素的作用对米．肺结核不确定的是，由于与利奈唑胺有协同作用，所有三个患者都使用了克拉霉素。¹1.世界卫生组织。《2014年全球结核病报告》。日内瓦:世界卫生组织;2014.^，1414.Bolhuis MS, van Altena R, van Soolingen D, de Lange WC, Uges DR, van der Werf TS，等。克拉霉素增加耐多药结核病患者接触利奈唑胺。中国科学(d辑:自然科学版)。http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00001913
https://doi.org/10.1183/09031936.0000191..。根据世界卫生组织的指南，¹1.世界卫生组织。《2014年全球结核病报告》。日内瓦:世界卫生组织;2014.乙胺丁醇在耐多药结核病的治疗中没有关键作用，即使在易受耐多药结核病影响的患者(例如本研究中的患者2和3)中也是如此。尽管如此，本研究中所有3例患者均接受了乙胺丁醇治疗。根据药敏试验结果，患者3为唯一接受吡嗪酰胺治疗的患者。

治疗一年后，建议随访包括维持注射药物使用18个月和口服药物使用24个月(表1而且3.)．在撰写本文时，患者1和2已经治愈出院，而患者2在临床、放射学和细菌学方面都有改善。值得注意的是，所有患者均无药物不良反应。

广泛耐药结核病的药理学治疗费用高昂。巴西政府每年仅为本研究纳入的每名患者购买药物的费用就约为76,000.00雷亚尔(30,000美元)。在南非进行的一项研究显示，治疗一名广泛耐药结核病患者的费用为26392美元，比治疗一名耐多药结核病患者的费用(6772美元)高出4倍，比治疗一名易受基本治疗方案影响的结核病患者(257美元)高出103倍。⁴4.Pooran A, Pieterson E, davidm, Theron G, Dheda K.南非耐药结核病的诊断和管理成本是多少?科学通报，2013;8(1):e54587。http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0054587
https://doi.org/10.1371/journal.pone.005..。此外，耐药结核病会导致肺实质的破坏，影响患者的生活质量，使患者和政府难以计算出院后的费用。

最后，各国政府必须尽一切努力预防耐多药结核和广泛耐药结核。在极端情况下，如这里报告的情况，需要住院治疗，以确保在适当的时间内得到有效治疗。

参考文献

出版日期

历史