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广泛耐药结核病(XDR-TB)(定义为由结核分枝杆菌紧张在体外对异烟肼、利福平、任何氟喹诺酮类药物以及至少一种二线注射药物阿米卡星、卷曲霉素或卡那霉素(amikacin,卷曲霉素或卡那霉素)的耐药性是一个日益严重的公共卫生问题,对临床医生来说是一场噩梦[1- - - - - -4].关键的治疗问题是很难确定至少四种可用的“活性”抗结核药物,以确保治疗成功,并防止出现额外的耐药性[1- - - - - -4].
在40多年没有新的抗结核药物出现后,新的化合物(即。bedaquiline, PA-824和delamanid)似乎对这些难以治疗的结核病病例有希望[4,5].
虽然必要的实验研究将证明如何使用它们,但目前越来越多的兴趣集中在具有耐药结核病新适应症的现有抗菌药物上,特别是利奈唑胺、美罗南、氯法齐明和复方新诺明[6- - - - - -9].
基于在体外药理学数据表明,利奈唑胺(一种恶唑烷酮抗生素)可以有效治疗分枝杆菌感染,并且根据其在最小的患者群体中的有效性的医学证据,尽管其价格昂贵,但它被用于治疗多药耐药(MDR)的非标签药物几个国家的结核病病例。关于利奈唑胺的疗效、安全性和耐受性的少量科学支持数据来自临时的随机对照临床试验以及大型观察研究[7].
的欧洲呼吸杂志最近发表的一项针对单个患者的系统综述和荟萃分析聚焦于主要发表的流行病学观察研究(n=12),描述了11个国家中使用含利奈唑胺方案治疗的结核病患者(n=121)的队列[7]所选论文具有以下入选标准:至少五例经培养和药敏试验证实的耐多药或广泛耐药结核患者的描述;儿童患者比例低于总样本的25%;有效性、安全性和耐受性的可用证据。
从手稿中提取个人数据并收集在一个临时的电子表格包含与疗效、安全性和耐受性相关的变量。检索到的信息在可能的情况下由所选论文的负责作者确认和/或更新。遵循系统综述和meta分析首选报告项目(PRISMA)的指南。
高比例的耐多药结核病病例获得了痰涂片(93例中有86例;92.5%)和培养(107人中有100人;在使用含利奈唑胺个例治疗方案治疗后,有99 / 121(81.8%)获得了治疗成功,每日利奈唑胺剂量≤600 mg的患者之间疗效无差异与> 600毫克。
不幸的是,在58.9%(107例中有63例)的病例中观察到了不良事件(其中68.4%报告了重大不良事件);此外,当每日利奈唑胺剂量超过600 mg时,不良事件的发生率明显更高。
最近,Lee等.[10首次提供了利奈唑胺治疗广泛耐药结核的有效性、安全性和耐受性所需的前瞻性实验证据。
在39例广泛耐药结核患者中,87%的患者在使用含利奈唑胺方案治疗6个月后痰培养呈阴性。临床试验开始时,入组队列每日服用利奈唑胺(600mg);在接触利奈唑胺4个月后或痰涂片转换后,一亚组给予每日300 mg剂量。38例患者中有31例(82%)发生了可能与利奈唑胺有关的不良事件,而随机分配给每日300 mg剂量的患者中有11例(16例中有11例;69%)。
本研究的目的是分析荟萃分析队列中广泛耐药结核亚组中利奈唑胺的安全性、耐受性和疗效[7]并将这些结果与Lee等.[10].
使用Stata 9.0 (StataCorp, College Station, TX, USA)进行统计分析。
纳入荟萃分析的广泛耐药结核患者为120例中39例(32.5%);大部分是男性(39人中24人;61.5%),中位(四分位数范围)年龄36岁(28-42岁)。39例患者中25例(64.1%)每日服用利奈唑胺≤600mg, > 600mg每日服用14例(35.9%)。安全性和耐受性概述在表1.
34例广泛耐药结核患者中不良事件的比例为>60%,其中75%决定中断治疗。在中位接触利奈唑胺315天后,周围神经病变是最常见的不良反应(55.2%),其次是贫血(31.0%)和视神经炎(20.0%)。尽管每日服用利奈唑胺剂量≤600 mg的组中不良事件的比例较高,但差异无统计学意义。
广泛耐药结核荟萃分析观察队列[7Lee等.[10就每日剂量≤600 mg的利奈唑胺所致不良事件的比例而言,似乎没有统计学差异(20%中的14 / 70%)与38人中有31人,占82%;p=0.30),以及暴露于利奈唑胺4个月和6个月后的培养物转化者(25人中有14人,占56%)与19人中有15人,79%;p = 0.11;25人中有18人,72%与38人中34人,89%;分别为p = 0.08)。
除了分享相同的结论(利奈唑胺是有效的,但由于不良事件,患者需要仔细监测),两项研究之间的粗略统计比较证实了剂量≤600毫克/天−1具有最佳的风险-效益特征[7,10]它已经证明了在一组难以治疗的结核病患者中具有同等的观察和实验临床疗效,即使有限的样本量可能代表方法上的缺陷。我们迫切需要更多的实验证据,最好是基于强有力的指标,预测短期药物暴露后的高疗效,以新型抗艾滋病毒和抗丙型肝炎药物的随机临床试验为例。
越来越多的利奈唑胺暴露队列的数据越来越清楚地支持每天以低剂量给药的基本原理,这是根据通过治疗药物监测获得的药代动力学特征定制的[7].
确认每日适当的利奈唑胺暴露可防止不良事件的发生,包括危及生命的(如.判断医生是否决定停药)和非严重(如.降低病人继续接受处方治疗的动力)。
明显的结果将是改善病人的依从性和增加获得治疗成功的机会。
致谢
“利奈唑胺研究国际小组”成员如下(按字母顺序):J.W.C. Alffenaar(格罗宁根大学医学中心格罗宁根医院和临床药剂科,荷兰格罗宁根),H.A. Anger(纽约市健康和精神卫生部,结核病控制局,纽约,纽约,美国),J.A. Caminero(耐多药结核病单位,肺病科,纽约,纽约,美国),大加纳利大学综合医院" Negrin博士",西班牙,大加纳利拉斯帕尔马斯和国际结核病和肺病防治联盟(联盟),P. Castiglia(萨萨里大学生物医学学系流行病学和医学统计股,意大利萨萨里),S. de Lorenzo (OVV E. Morelli医院,意大利,萨萨里MDR和HIV-TB参考医院,Sondalo,意大利),G. Ferrara(肺过敏症Kliniken, Karolinska大学医院,瑞典斯德哥尔摩,意大利佩鲁贾大学,特尼,意大利),W.J. Koh(三星医疗中心,内科,肺部和重症医学科,三星医疗中心,瑞典,斯德哥尔摩,Karolinska大学医院,肺部过敏症Kliniken,意大利,佩鲁贾大学,特尼,意大利),W.J. Koh(三星医疗中心,内科,肺部和重症医学科,三星医疗中心,肺部和重症医学科,三星医疗中心,瑞典韩国成均馆大学医学院,首尔),G.F. Schecter(传染病控制处,传染病控制处,加利福尼亚公共卫生中心,Richmond, CA, USA), T.S. Shim(蔚山大学医学院肺和重症医学部,蔚山大学医学院肺和重症医学部韩国首尔牙山医疗中心)、R. Singla(印度新德里Lala Ram Sarup结核病和呼吸系统疾病研究所结核病和胸部疾病科)、A. Skrahina(白俄罗斯明斯克国家肺病和结核病研究和实践中心临床科)、Z.F. Udwadia(肺病医学科,白俄罗斯明斯克)d . Hinduja国家医院和医学研究中心,Veer Savarkar Marg, Mahim,印度孟买),M. Villar(里斯本卫生总局,葡萄牙Amadora Venda Nova肺病中心),E. Zampogna(世界卫生组织结核病和肺病合作中心,毛格里基金会,Zellweger(瑞士洛桑大学流动护理和社区医学系结核病诊所)和A. Zumla(伦敦大学学院临床微生物学中心感染和免疫学部感染系)。
脚注
利益冲突:无声明。
- 收到2012年11月26日。
- 接受2012年12月24日。
- ©ERS 2013