文摘
(MDR)治疗耐多药和广泛耐药结核病(XDR) (TB)正变得越来越有挑战性,因为增加的水平对二线抗结核药物的耐药性。一个很有前景的抗菌药物是碳青霉烯。厄他培南是一个有吸引力的碳青霉烯耐多药和广泛耐药结核病的治疗,因为其相对较长的半衰期可以每天换一次剂量。
进行回顾性研究对所有疑似耐多药结核病患者Beatrixoord结核病中心的格罗宁根大学医学中心(,荷兰哈伦)接受厄他培南作为治疗方案的一部分,在12月1日,2010年和2013年3月1日。安全性和药代动力学评价。
18例服用1000毫克厄他培南的意思(范围)77(5 - 210)天。所有患者的痰涂片和文化转换。12名患者的肿瘤药物暴露评估。均值(范围)曲线下的面积24 h为544.9 (309 - 1130)h·L·毫克−1。均值(范围)最大观察到等离子体浓度为127.5 (73.9 - -277.9)mg·L−1。
一般来说,厄他培南治疗耐受良好耐多药结核病治疗期间,有利的药代动力学/药效学资料在耐多药结核病患者。我们得出结论,厄他培南是一个非常有前途的药物治疗的耐多药结核病需要进一步调查。
文摘
药代动力学和安全数据显示厄他培南是一个有前途的药物治疗耐多药结核病http://ow.ly/V69DD
介绍
治疗耐多药和广泛耐药结核病(MDR) (TB)正变得越来越有挑战性,因为增加的水平对二线抗结核药物的耐药性。新药在临床试验评估,但只有bedaquiline和delamanid已经进入了市场。因此,抗菌药物,已开发和标签对其他细菌感染,可能是潜在的用于治疗耐多药结核病。
一个很有前景的抗菌药物是碳青霉烯1,2]。一个早期在体外实验表明,imipenem和meropenem活跃的反对结核分枝杆菌(3]。C汉拔et al。(4]表明imipenem抗小鼠和人类的活动。Imipenem和meropenem目前列为5组药物治疗耐多药结核病[5]。最近,碳青霉烯耐多药结核病患者的临床经验显示有前景的结果(6,7]。
碳青霉烯贫穷基质β-lactamase C (BLaC)由于快速的酰化和脱酰作用缓慢。因此,β-lactams不同,他们不是由BLaC迅速水解,从而保持他们潜在的活动结核分枝杆菌(8]。碳青霉烯的绑定l,d-transpeptidases导致抑制肽聚糖的聚合的细胞壁9]。结合β-lactamase抑制剂,对clavulanate等活动结核分枝杆菌高(10]。
碳青霉烯的功效与时间的百分比是免费的血浆药物浓度超越最低抑制浓度(MIC) (t自由>麦克风)。最大达到如果杀菌活动t自由>麦克风≥40%的剂量间隔11,12]。要达到这一目标对革兰氏阳性,革兰氏阴性和厌氧细菌感染,厄他培南是静脉注射的剂量1000毫克每日一次(13]。厄他培南的优势其他碳青霉烯长半衰期4 h,使每日一次给药(12),这是有吸引力的治疗耐多药结核病。另一个优势是,厄他培南不受药物之间的相互作用是影响代谢,细胞色素P450和22的底物(14]。
包括厄他培南其他碳青霉烯作为一组5药物治疗耐多药结核病,迫切需要更多的药代动力学和安全数据(15]。因此,本研究的目的是评估患者的药物动力学和安全,收到厄他培南为耐多药结核病治疗方案的一部分。
患者和方法
病人
所有患者疑似结核病的耐多药结核病中心Beatrixoord格罗宁根大学医学中心(,荷兰哈伦)接受厄他培南作为治疗方案的一部分,在12月1日,2010年和2013年3月1日被包含在这个回顾性研究。这项研究评估了格罗宁根大学医学中心的医学伦理审查委员会(METC 2013 - 492)。需要书面知情同意放弃了匿名的回顾性收集和分析数据,因为它不是按照荷兰法律规定(医学研究涉及人类受试者法案(WMO))。对于每一个耐多药结核病可疑,以下数据收集:年龄、性别、体重、身高、种族、药敏模式,本地化的结核病,抗逆转录病毒治疗,痰转换,不利影响(AEs)由厄他培南,剂量,总接触厄他培南治疗和持续时间。
药敏,厄他培南
厄他培南的药敏测试进行使用和不使用麦德布鲁克7克拉维酸h10琼脂稀释法在荷兰国家结核病参比实验室(国家公共卫生和环境研究所(国家),Bilthoven荷兰)(16]。
药物动力学和药效学
所有患者接受的剂量厄他培南1000毫克每天一次,注射。输液在30分钟。在所有耐多药结核病患者,常规收集在稳态血浆浓度来评估药物暴露,从而使个性化用药。等离子体采样、外围注射。导管插入。开放的周边导管由盐水滴。血液样本被之前,滴是停了下来,第一个4毫升的血液被丢弃。之前收集的样本管理和1,2,3,4,5,6,8 - 12h后剂量和储存在−80°C到分析。等离子体浓度进行了评估和验证使用验证液体chromatography-tandem质谱方法在实验室临床毒理学和药物分析的部门在格罗宁根大学医学中心临床药学、药理学(格罗宁根、荷兰)17]。人口使用KinPOP模块计算药代动力学参数。KinFIT和KinPOP是软件包的一部分MWPharm 3.82 (Mediware信息系统容积、埃因霍温、荷兰)。的t自由>麦克风提出了计算,因为这是最好的药代动力学/药效学参数来预测吗在活的有机体内碳青霉烯的效果(10]。免费的药物浓度是假定为5% (12,18]。欧洲委员会药敏测试(EUCAST)麦克风值厄他培南(non-species相关)的0.5和1.0mg·L−1被用来计算t自由>麦克风。
安全性和耐受性
报道AEs在医学图表是用来评价厄他培南的安全。具体关注AEs在早先的研究中,提到即。腹泻和呕吐。Naranjo算法被用来评估之间的因果关系发生的AEs和厄他培南19]。
统计和药代动力学评价
20作为统计软件SPSS(美国弗吉尼亚州的SPSS, IL)。药代动力学参数和病人之间的相关性特征使用斯皮尔曼相关系数进行了分析。麦克风数据统计分析使用的方法审查麦克风的数据(20.]。
结果
病人
患者18厄他培南,意思是29岁(范围)(13 - 66)年,被检索。厄他培南治疗方案的一部分,因为疑似广泛的耐药性,不二线药物或两者的结合。根据药敏试验的结果,厄他培南是中断三个患者出现药物敏感结核病。有一个不平等的性别分布为8例(44.4%)患者男性和10例(55.5%)患者女性。均值(范围)身体质量指数为21.3(13.7 - -32.6)公斤·m−2。患者主要是来自非洲(11个18)和欧洲(5个18)。主要诊断为肺结核患者(13的18);肺外网站参与七个病人。
厄他培南的处方剂量是1000在所有病人毫克每天一次。厄他培南的平均总治疗时间(范围)是77 (5- - - - - -210)天。患者抗结核药物的耐药性模式所示表1。最规定18岁患者抗结核药物:莫西沙星(17例),注射(16例)、linezolid(15例)、氯法齐明病人(8)、克拉霉素(6个病人)和吡嗪酰胺(五个病人)。
总共15例完成治疗和治愈。三个病人失访。所有患者阳性痰涂片中转换意味着(范围)17期(0- - - - - -97)天。文化仍负面文化转换和后没有观察到耐多药结核复发。
结核分枝杆菌的药敏厄他培南
所有的结核分枝杆菌菌株出现容易厄他培南。然而,麦克风是复杂的实际测定,厄他培南本身出现一种不稳定的化合物在37°C (17]。这是得到了证实,7天后MIC值低于后14天。此外,刚做好的板显示板相比,MIC值降低储存在4°C。refrigerator-stored板块显示麦克风值低于板储存在室温下。如果厄他培南与克拉维酸相结合,所有麦克风值更低。
药物动力学和药效学
血浆浓度时间曲线得到12个耐多药结核病患者。在剩下的6个病人,常规等离子体浓度收集在一个时间点,他们还没有收到厄他培南或这种药物不再是管理。三个病人有多个等离子体浓度时间曲线和这些都是一致的。均值曲线所示图1。均值(范围)曲线下的面积24 h (AUC)0-24)为544.9 (309 - 1130)mg·h·L−1。稳态药代动力学参数所示表2。基于一个麦克风0.25 mg·L−112名患者中,有11家超过最低为40%t自由>麦克风。在9个病人耐多药结核病仍然敏感的麦克风0.5 mg·L−1。只有两个病人至少超过了40%t自由>麦克风1毫克的麦克风·L−1。厄他培南的人口药代动力学模型(KinPOP)显示平均(范围)间隙是2.26 (0.86 - -3.19)L·h−1每1.73米2和平均(范围)的体积分布的8.79 (4.76 - -13.57)L。
安全性和耐受性
一般来说,厄他培南容忍很好。在三个病人,厄他培南治疗停止。其中一个病人患有克罗恩氏病和开发耐多药结核病英夫利昔单抗的多个剂量后,肿瘤坏死factor-α拦截器(21,22]。这个病人经历了过敏发烧,厄他培南和乙胺丁醇后不久。后重新再次发生(Naranjo得分= 4)。AEs平息之后撤回的药物。在第二个病人,厄他培南后停止增加肝酶(天冬氨酸转氨酶:109 U·L−1;丙氨酸转氨酶:255 U·L−1经过13天的厄他培南治疗。然而,2个月后,病人仍没有厄他培南治疗,肝酶仍高(Naranjo得分= 1)。在第三个病人,卡那霉素,linezolid和厄他培南停止由于败血症。这被认为是不与厄他培南。切除静脉接入端口后,病人恢复。厄他培南和一个新的静脉接入端口没有重新引入,因为他们不再表示,由于低杆状的负载,而这些注射。药物可以用口服抗细菌药物代替。没有一个病人出现腹泻,呕吐和头晕。
讨论
这是第一个研究中,厄他培南(临床报告后6),耐多药结核病患者的药代动力学和安全数据。与健康志愿者(相比18AUC),耐多药结核病患者显示低0-24值。分布计算的平均体积KinFIT低耐多药结核病患者比健康的志愿者,而平均间隙为耐多药结核病患者高于健康志愿者。我们的观察是一致的与其他研究表明较低的药物接触传染病患者(厄他培南的23- - - - - -25]。更令人吃惊的是在AUC intervariability耐多药结核病患者。另一种抗结核菌的药物也显示高可变性和降低药物暴露在结核病患者(2,26,27]。尚不完全清楚为什么药物暴露在结核病患者低。显然,阶段的疾病和改变身体成分可能有助于解释这个观察。
厄他培南类属于β-lactams以来,厄他培南有时间杀菌活性。的t自由>麦克风因此重要的是评价厄他培南的功效结核分枝杆菌。Nicolau(11)表明,在meropenem, 40%t自由>麦克风杀菌活动是观察,而20%t自由>麦克风似乎有抑菌活性。其他研究也提到这一点t自由>麦克风也(12,14]。蛋白结合的厄他培南假定为5%,因为厄他培南显示浓度血浆蛋白结合。健康的志愿者,他们的平均血浆浓度峰值150 mg·L−1结束后注入1 g的厄他培南,有一个比例的8%的蛋白质。当总药物血浆浓度下降低于50 mg·L−1血浆浓度峰值,飘散的厄他培南∼5%的比例(18]。是很有前途的注意,厄他培南的non-species-related断点0.5 mg·L−1是> 40%的超过一天在大多数患者中,假设患者5%的蛋白结合。在更高的麦克风1 mg·L的价值−1,抑菌活性可以预期。因此,厄他培南似乎是一个非常有吸引力的药物治疗耐多药结核病。似乎合理的剂量高于1 g·厄他培南的一天−1应该用于治疗耐多药结核病。然而,在体外实验评价药代动力学/药效学厄他培南反对的目标结核分枝杆菌还没有被执行。中空纤维感染模型适用于药代动力学/药效学实验,已被成功应用(28]。
除了厄他培南耐多药结核病患者的药物动力学,首次描述了额外的安全数据。只有一个病人,克罗恩病,可能潜在的AEs与厄他培南。可以推测,这可能与一个输注相关AE,由于发达的免疫紊乱,最终英夫利昔单抗治疗的结果。药物引起的热是一种常见的AE英夫利昔单抗治疗克罗恩病(29日]。其他碳青霉烯的AEs,如腹泻、恶心、呕吐、头痛、皮疹、良好的文档记录,发现是温和的(1,30.]。根据产品传单,厄他培南最多连续两周。先前的研究探索的安全性和耐受性厄他培南对这段时间和认为不利的副作用是轻度至中度(13]。在我们的研究中我们发现AEs在长期治疗不会增加。
实际MIC值的测量是复杂的事实,厄他培南是一种不稳定的化合物在37°C。药敏测试结核分枝杆菌≥2周在37°C,极有可能是初始药物浓度随时间迅速减少。不幸的是,与当前药敏系统(如分枝杆菌增长指示管),这个问题不能被克服,因为药物浓度的介质不能纠正由于降解的药物浓度下降。最近,中空纤维感染模型解决了这个问题,作为降解的药物浓度可以增加正确(31日]。然而,这些系统是昂贵和难以管理,所以不可能是常规药敏测试将使用中空纤维系统执行。另一种替代方法可能是使用电性能测试(32]。这些都是更便宜和更容易使用,但目前还不清楚如果他们能帮助克服厄他培南的不稳定。最重要的限制我们的研究是回顾性的性格,样本容量有限和缺乏对照组,防止厄他培南的功效有意义的结论。进一步限制是不能定义厄他培南在临床分离株的麦克风。然而,所有的病人被治愈,没有发现复发后治疗组合方案包括厄他培南。可能的组合药物导致痰培养结果转换和优惠待遇。这是符合耐受性最近发表的数据和结果在五名病人接受厄他培南6]。
最近的一篇社论提出了一个新的抗结核药物分类。它标志着潜在的碳青霉烯药物组5;然而,碳青霉烯仍然需要适当的评价和临床证据(33]。厄他培南之前贴上一组5药品和用于耐多药结核病治疗的一部分,一个有效的程序来测试药物易感性必须可用。理想情况下,使用厄他培南将支持的临床试验的结果。
总之,这项研究提供了新的知识在耐多药结核病患者使用厄他培南,药代动力学和额外的安全数据。
脚注
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2015年10月6日。
- 接受2015年11月15日。
- 版权©2016人队