文摘
肺动脉高压(PH)经常发生在左心脏病(方面),因此潜在的条件。过去5年发生了重大进展自2013年第五届世界研讨会肺动脉高压,导致更好的理解PH-LHD,挑战和缺口的证据。PH值保存在心力衰竭与射血分数代表了最复杂的情况下,因为它可能误诊组1博士根据最新的证据,我们提出一个新的血液动力学的PH值定义为由于铲运机和三步务实的鉴别诊断方法。这包括识别一个特定的“左心”PH-LHD表型和非侵入性的概率。侵入性确认PH-LHD基于精确测量肺动脉楔压,患者的高概率,挑衅测试来明确诊断。最后,最近的临床试验没有证明对治疗PH值由于肺动脉铲运机hypertension-approved疗法。
文摘
国家的艺术和研究视角等由于左肺动脉高血压心脏病的诊断和治疗的见解http://ow.ly/vr0I30md6KC
介绍
肺动脉高压(PH)是一种常见的并发症使心脏病(方面),在回应一个被动的增加在左侧填充压力,更具体地说左心室压力(1]。目前定义为post-capillary PH值,平均肺动脉压力的增加(肺动脉平均)≥25 mmHg和肺动脉楔压(PAWP) > 15毫米汞柱2]。在大多数情况下,PH-LHD PH值(组2)是一个结果或异常生物标志物的潜在心脏疾病。然而,肺循环的结构和功能可能会进一步受到几种机制可能导致肺部动脉和静脉的改造。在心脏衰竭,甚至最近的数据表明,PH值相关的严重程度最强烈静脉和小动脉内膜的增厚(1- - - - - -3]。此外,右心室的功能通常是独立于后负荷增加的影响(4- - - - - -7),导致右心室/肺动脉解偶联单位(8- - - - - -10]进一步锻炼限制和不利的结果。特别是在心力衰竭保存射血分数(HFpEF) [4- - - - - -11]。在过去5年第五届世界研讨会肺动脉高压(WSPH) 2013年,PH-LHD的重要进步改善了我们的理解。本文总结了这些发现,关键的挑战和建议的方法这个条件,与特定的关注由于HFpEF PH值。
PH-LHD的定义和分类
在2013年第五届WSPH,采用一个新的术语区分隔离post-capillary酸碱(IpcPH)从post-capillary和pre-capillary (CpcPH),基于舒张压差/梯度(DPG)舒张压之间的PAP (dPAP)和PAWP [1]。然而,这个定义被发现限制太多,解释,导致争论DPG是否会(12- - - - - -15)或不愿(16- - - - - -21)预测结果2组博士患者肺血管阻力(PVR)随后重新引入,以更好地反映右心室的影响结果(2]。迄今为止,PH-LHD的血液动力学的定义是:1)post-capillary当肺动脉平均PH值≥25毫米汞柱和PAWP > 15毫米汞柱;2)IpcPH,当DPG < 7毫米汞柱和/或PVR≤3木单位(吴);和3)CpcPH DPG≥7毫米汞柱和/或PVR > 3。这两个明显的血液动力学的表型可能进一步定义几个变量中获得正确诊断心脏catheterisation (RHC),没有一个是完全独立于潜在的限制(22]。最近的组合分析和基本的生理学表明PH-LHD的血液动力学的定义在很大程度上依赖于PAWP的精确测量。
什么是正常PAWP和如何衡量?
在正常个体,PAWP接近dPAP,意味着±sd值为8.0±2.9毫米汞柱(23)之间的正常DPG 0和2毫米汞柱(1,2,22]。因此,考虑到2个标准差值≥14毫米汞柱应考虑异常。因此,临床试验在肺动脉高血压患者(PAH)历史上包括PAWP≤15毫米汞柱(2016年协议建议心脏衰竭从欧洲心脏病学会(24吴])和PVR > 3。为了避免矛盾,一个共同的方法来测量的解释是必要的。这包括时间测量的心脏和呼吸循环,与左心室舒张末压(LVEDP)的关系,和其他混杂因素,如大型v-waves和心房纤维性颤动的存在(25]。在缺乏二尖瓣狭窄,PAWP测量end-diastole (即。通常的意思是一波或者,或者,QRS-gated方法)更紧密地接近LVEDP [25- - - - - -27]。相比之下,平均PAWP(平均在整个心动周期)的大型v-waves(二尖瓣返流或不一致的左心房)将高于舒张PAWP并将高估LVEDP。这有助于- DPG值在很多研究报告,也可以观察到在心房纤颤,当没有一波(28- - - - - -31日]。由于v浪潮的贡献可能增加收缩压PAP (sPAP),使用舒张PAWP而不是意味着PAWP可能导致轻微高估PVR的上述场景。
建议测量PAWP / LVEDP PH值的鉴别诊断
值PAWP > 15毫米汞柱,以end-expiration静止,被认为是与PH-LHD一致。没有足够的新数据自2013年第五届WSPH推荐这个截止值的变化。
PAWP应该以end-diastole确定pre-capillary组件PH-LHD PVR的计算。在窦性心律,这对应于一波的均值。在心房纤颤,适当的测量PAWP 130 - 160毫秒后QRS和v浪潮。
没有新数据表明PAWP测量标准的变化。因此,我们继续推荐的评估PAWP end-expiration,平均在呼吸周期的重新分类许多post-capillary PH患者pre-capillary疾病与当前PAWP截止值。
最佳实践表明RHC应该表现稳定,表示博士的临床鉴别诊断的条件合适的水准mid-chest和“零”荷兰国际集团(ing)大气压力的传感器是至关重要的。患者应该定位仰卧腿平在自主呼吸和压力记录(无屏息)。重复测量应一式三份获得值在10%的协议。
如果PAWP升高和PAWP的准确性问题,血氧饱和度应该在楔的位置决定的。如果PAWP氧饱和度是< 90%,直接LVEDP测量应该获得的。
重要的存在,大v-waves应该注意这强烈建议铲运机不管PAWP休息。
如何定义CpcPH吗?
证据PH-LHD生成自2013年第五届WSPH 1)描述的临床资料,2)描述血液动力学的特性和3)识别结果预测。事实上,存在和识别post-capillary pre-capillary组件的PH值是至关重要的,因为它可能影响预后,可以修改管理和作为临床试验设计的基础32]。此外,CpcPH与降低运动能力和类似PAH的表型(21,33]。最后,它最近建议CpcPH可能存在基因档案,可以不同于IpcPH [16]。
然而,人口研究这些回顾注册是异构的,从单纯心力衰竭与减少射血分数(HFrEF)组16- - - - - -18),所有方面的原因(12,15,20.,21,28,34),纯粹的心脏瓣膜病(VHD)注册中心13,14]。PH-LHD结合的典型剖面PAWP升高(> 20毫米汞柱),肺动脉平均(批准mmHg)轻度升高,心脏指数较低(≤2.5 L·敏−1·米−2),高架transpulmonary压力梯度(TPG)(> 12毫米汞柱),正常DPG(< 3毫米汞柱)和PVR从3到4.9。此外,右心房压力持续升高(> 10毫米汞柱),这可能,连同PAWP升高,表明流体过载或心包约束。最后,大多数研究报告(大约三分之一)- DPG很大一部分可能解释上述的限制(27]。这是符合一个心房纤颤率高,影响患者的40%左右。
寻找一个理想的预测结果在PH-LHD导致冲突的结果。在多变量分析,发现了几个预测:肺动脉平均和PVR [13,16),肺动脉合规(PAC)单独19,20.]或结合肺动脉平均PAWP [16),或肺动脉平均和DPG [12]。荟萃分析发现10回顾性分析使用PVR DPG和/或PAC预测生存PH-LHD [35]。为目的的一致性和更好的个别化与每个变量相关的风险,独立于任意的否决,只有研究报告包含连续变量的预测能力。分析了共有2513名患者,随访15年。血液动力学的概要显示肺动脉平均的平均值,PVR, DPG和PAC的35毫米汞柱,3.0,1.2毫米汞柱和2.5毫升·毫米汞柱−1,分别。在这个分析、DPG PVR和PAC似乎与生存相关。然而,PVR和PAC相比更能预测结果与DPG [35]。建议结合变量可能会比一个孤立的预后价值的目的(35]。有趣的是,最近美国三大军团的分析显示,高肺动脉倒电容和低PAC与死亡率增加相关和右心室功能障碍,在心力衰竭的光谱,甚至当电阻负载正常(36]。这强烈表明,CpcPH由于心脏衰竭,整个右心室负荷密切相关的结果。最后,最近的一次大回顾性分析2587例PH-HFpEF表明,TPG≥12毫米汞柱,PVR≥3吴和DPG≥12毫米汞柱预测死亡率和住院心力衰竭(37]。
因此,最好的方式来描述pre-capillary组件post-capillary PH值仍然是有争议的;没有一个血流动力学变量提出了描述PH-LHD [22从限制)是免费的。
建议
经过仔细考虑的一般定义的PH值的变化36],提出的血液动力学的PH值在铲运机的定义:1)IpcPH: PAWP > 15毫米汞柱和肺动脉平均> 20毫米汞柱,PVR < 3吴;和2)CpcPH: PAWP > 15毫米汞柱和肺动脉平均> 20毫米汞柱,PVR≥3吴。
除了严格的血液动力学的定义,其他疾病的标记可能是在考虑更好的确定病人的预后。这些可能包括额外的血液动力学的标记(如。DPG或PAC),心肺运动试验(CPET)概要(水平V′E/V′有限公司2(每分通气量/耗氧量)斜率,锻炼振荡通风,end-tidal二氧化碳张力(PETCO2)),右心室功能指数和右心室/肺动脉耦合(遵从性和倒电容)和生物标志物。在PH值的背景下由于HFpEF, ST2, interleukin-1家族的一员,可能是互补的氨基端pro-brain利钠肽(中位数水平以上病人)24]。
鉴于纯血液动力学的定义的限制,未来的研究应该针对发展中生物标志物和其他non-haemodynamic诊断歧视IpcPH CpcPH。
PH-LHD的诊断方法和鉴别诊断
尽管RHC PH值的诊断的金标准,它不足以明确区分特发性肺动脉高压(IPAH)和PH-LHD,尤其是当风险因素或心血管疾病(CVD)共存的历史记录1,2,32,34,38]。因此,我们提出一个三步方法鉴别诊断:1)确定临床表型建立组2 PH值的特点,2)测定检测前的概率来确定哪些患者应该搬到一个侵入性评价和3)血液动力学的描述,其中可能包括挑衅测试选择的情况下。
由于铲运机临床表型的PH值
修改后的临床分类区分三个主要实体组2 (PH值38:1)由于HFpEF PH值,2)酸碱由于HFrEF和3)由于VHD。与其他目的,由于HFpEF PH值的区别,多环芳烃和慢性血栓栓塞的PH值(CTEPH)可能是一个挑战。事实上,传统的心血管危险因素患者可能存在多环芳烃(32,34,39]。系统性硬化症患者可能会出现左心室的参与、独立存在的PH值和肺血管疾病(PVD) [40]。患者CTEPH, PAWP可能难以衡量由于肺动脉梗阻和LVEDP可能升高患者可能伴随的心脏介入[41]。最后,患者HFpEF [32由于HFpEF[]和PH值42)可能会出现低氧肺(的扩散能力DLCO),一个独立的预测结果(43]。所有这些潜在的混杂因素可能导致误分类的PH值。
后者可能避免结合通常与组2 PH值的因素,包括临床表现、超声心动图异常和其他测试(如。磁共振成像和CPET) (1,2,39]。有趣的是,这些危险因素的流行在COMPERA注册中心高,尤其是在一个年长的子群患者的心血管并发症(称为“非典型多环芳烃)和PH患者由于HFpEF [34]。重要的是,高速率的心房纤维性颤动在IPAH报道在诊断时,由于HFpEF“非典型多环芳烃”和PH值,在10%,分别为42%和54%。
检测前由于铲运机PH值的概率
作为单一变量将不太可能足够准确的鉴别诊断,结合前面的特征可能有助于确定一个预先测试组2的概率博士综合得分结合临床和非临床特征来自回顾只有分析(44- - - - - -48),缺乏外部验证。建议将这些特性所示表1,一些被标记的高概率PH-LHD(以前的心脏干预,存在心房纤颤的诊断,依据结构方面和CPET异常)。这种方法符合当前策略的一般诊断PH值(2,49),最近也被提出的评估HFpEF [50]。
血液动力学的评价PH-LHD
作为一般规则,入侵的决定确认PH-LHD假定存在一个中间根据症状和超声心动图高PH值的概率特性,修正后的诊断算法(51]。一个患者高概率铲运机的PH值的一个原因,应该引导综合管理基础条件的建议。一个患者中间概率、入侵描述可能表现在PAH患者危险因素(如。系统性硬化),CTEPH或不明原因的呼吸困难的情况下。右心室异常的存在还需要侵入性的评估,因为它可能会影响管理(图1一个)。由于存在多种混杂因素和侵入性的解释测量的复杂性,RHC应该执行专家中心(2]。挑衅测试期间RHC可能是有用的在健康受试者的区别和HFpEF [51- - - - - -54]或发现PH-LHD PAWP患者正常上限的(ULN) (即。13 - 15毫米汞柱)[55- - - - - -58]。为此,运动检测和流体加载都用于临床实践(表2)。
肺动脉平均在增量动态运动挑战的ULN一直在建议> 30毫米汞柱与心输出量(CO) < 10 L·分钟−1对应于一个总肺血管阻力(TPR =肺动脉平均/ CO)吴3 (59,60]。的ULN PAWP在运动被认为是15至25毫米汞柱,但可以记录在老年人高值(59,60]。此外,其他因素可能影响的解释PAWP运动期间,包括体位(仰卧位与直立,仰卧位值是5毫米汞柱高于平均垂直),年龄、性别、锻炼时间和时机的呼吸周期(60,61年- - - - - -64年]。许多这些问题讨论了最近的意见书(60]。最近的数据表明,初始增加PAWP和肺动脉平均在中年健康个体不一定反映心肺生理异常,压力可能在几分钟内恢复正常(61年]。检测异常响应的ULN PAWP锻炼因此未知。有些作者建议截止值25毫米汞柱对心力衰竭的诊断51- - - - - -54),尽管PAWP > 25毫米汞柱已经发现老年人无明显心血管疾病(61年]。最后,可以使用不同的否决根据年龄和性别55,62年,63年]。因此,衡量PAWP flow-adjusted可能比独自PAWP[更合适59,60),最近的研究表明PAWP / CO斜率> 2毫米汞柱·L−1·敏−1高功能性的能力降低,中位数水平以上病人和减少心脏正常生存61年]。
测量的压力在运动中技术难度大,需要专门的设备,流体的挑战可能更易于标准化和更容易获得。任何条件与减少左心室舒张期相关合规或VHD将迅速增加在PAWP挑战增加体循环静脉回流(53,54]。虽然不深刻,流体加载也增加PAWP在健康志愿者的年龄,性别、注入量、注入率(52]。因此,标准化测试的截止值[PAWP引发了争议53- - - - - -55,65年,66年]。已经表明,多达20%的患者pre-capillary PH值可能存在增加PAWP > 15毫米汞柱流体加载后(56,57,65年]。然而,目前的证据表明PAWP 18 - 20毫米汞柱后注入可能代表ULN (表2)[53,66年]。运动测试的优点和局限性,提出了流体加载表3。
建议
“多环芳烃与心血管风险因素”的命名应该优先于任何其他,占其共存没有表明风险因素可能会影响周围性血管疾病的原因。并发症的作用在疾病过程中多环芳烃的不是证明,仍不清楚。
三步方法应遵循执行组2 PH值之间的鉴别诊断(主要是HFpEF)和多环芳烃:1)临床表型鉴定表明PH-LHD, 2) PH-LHD预先测试概率和3)测定血液动力学的描述。
侵入性评估应该执行中间PH-LHD概率,患者的右心室异常当PAH / CTEPH共存(风险因素图1 b)。
在患者PAWP 13 - 15毫米汞柱和高/中间PH-HFpEF概率,挑衅测试应该考虑由于HFpEF发现PH值。因为技术原因和可靠性记录的压力,流体的挑战是优先于锻炼的鉴别诊断方法。
PAWP > 18毫米汞柱后政府的500毫升生理盐水/ 5分钟被认为是不正常的。
然而,这将如何影响管理是未知的。如果PAH-specific疗法患者发起一个“不正常”的反应,应该小心谨慎,包括密切监测反应和副作用。
临床试验和治疗由于铲运机PH值
通路参与发展的多环芳烃可能导致心脏衰竭的发病机制和PH值由于铲运机,调查他们的调制的作用提供了一个理由在此设置1,2,32,39]。直到最近,大多数研究都是在HFrEF病人,导致令人失望的结果(1,2,32,39]。使试验的结果,应用波生坦最近出版,确认阻塞endothelin-1 HFrEF[患者对结果没有影响67年]。苏格拉底计划评估vericiguat的角色,鸟苷酸环化酶刺激器,HFrEF [68年]和HFpEF [69年]。在SOCRATES-Reduced vericiguat改变不了中位数水平以上病人在12周与安慰剂比较(68年]。也观察到类似的结果SOCRATES-Preserved,没有影响左心室容积指数,coprimary端点(69年]。吸入亚硝酸钠可以敏锐地减少奔袭填充压力和PAP静止(70年)和运动(71年]。然而,多中心INDIE-HFpEF试验(ClinicalTrials.gov标识符NCT02742129)没有显示运动能力的化合物的一个好处HFpEF后12周(72年]。
自2013年以来,一些患者的随机对照试验已经完成PH-LHD (表4)。60毫克的影响西地那非一天3次与安慰剂相比在52 PH患者由于HFpEF在12周73年]。没有影响被观察到的主要终点肺动脉平均,而减少PVR和改善运动能力以前只有试验所示(74年]。Riociguat、鸟苷酸环化酶刺激器没有改善肺动脉平均12周后患者由于HFrEF PH值(75年]。
MELODY-1研究是唯一的研究具体包括患者CpcPH [76年]。病人被随机安慰剂或macitentan 10毫克。重要的主要终点评估复合液体潴留(体重≥5%或≥5公斤,因为液体超负荷或肠外利尿剂管理)或恶化在纽约心脏协会(NYHA FC)功能类从基线到治疗结束。探索性终端包括在第12周的中位数水平以上病人和血液动力学的变化。治疗macitentan有关液体潴留的风险增加了10.1%与安慰剂,主要是在第一个月。在第12周,macitentan PVR组没有变化,意味着右心房压力或PAWP对安慰剂。
最后,SIOVAC试验旨在确定是否用西地那非治疗改善患者的结果持续PH值修正后VHD (77年]。患者经历了一个成功的瓣膜置换或修复过程至少1年之前包含被随机40毫克每日3次、每次西地那非(n = 104)与6个月的安慰剂(n = 96)。主要终点是一个复合临床评分结合死亡,为心力衰竭住院,改变全球NYHA FC和病人自我评估。改善临床评分明显更频繁的在安慰剂组(44与27个病人接受西地那非)。相比之下,恶化更常见的西地那非组(33与14例安慰剂组)。kaplan meier估计为生存而不承认由于心脏衰竭西地那非和安慰剂组分别为0.76和0.86,分别,虽然这没有达到统计学意义。
患者纳入试验的典型剖面调节一氧化氮/环鸟苷酸途径展示了老年人(70年)女性优势,高速率的心房纤维性颤动在基线(44 - 77%)和保存在超过一半的情况下射血分数。除了旋律的试验中,患者IpcPH,如图所示的结合DPG约2毫米汞柱,PVR低于或略高于3吴[73年,75年,77年]。相比之下,旋律试验的患者招募了一个典型的CpcPH形象,伴随着更高的基线中位数水平以上病人,反映右心室功能差76年]。几项研究使用多环芳烃疗法/通路PH-LHD正在进行中(表5)。
PH值和vasoreactivity测试在终末期心力衰竭
在心脏移植的上下文中,PH值与患者死亡率增加30天吴TPG > 15毫米汞柱,PVR > 5 (78年]。发病率和死亡率的风险持续增加而逐步在肺动脉平均海拔,TPG和PVR [79年]。最后,逆转心脏移植后不久,PH值发生移植后1月内PVR下降最为明显(80年]。使用植入的左心室辅助装置迅速降低PH值“固定”在心脏移植候选人,与生存的结果与病人没有(81年]。此外,右心室后负荷几乎总是与使用插入,并迅速下降(82年]。因此建议清单和执行在所有候选人RHC 3-6-month间隔上市的病人,尤其是在可逆的PH值的存在或心力衰竭恶化83年]。使用收件人和至少一个post-implant RHC没有PH值可能需要更少的频繁的评估(84年]。当前对心脏移植的建议表明急性血管扩张的挑战应该执行如果sPAP > 50毫米汞柱,和TPG≥15 mmHg或PVR > 3吴和系统性收缩期动脉压> 85毫米汞柱83年]。然而,并没有使用代理的具体建议。在此设置之外,vasoreactivity测试的角色没有明确预测结果PH-LHD [1,2,20.]。最后,有一个缺乏证据支持使用PAH-approved疗法的病人在等待心脏移植和/或使用。
建议
仍然没有多中心试验表明针对PH-LHD PAH-specific药物是有益的。因此,我们维持一个强烈建议反对使用多环芳烃组治疗2 PH值。
此外,一个安全的信号应该承认:1)的上下文中使用西地那非的PH值post-VHD干预与风险增加有关的临床恶化和死亡,和2)使用macitentan CpcPH由于心脏衰竭与液体潴留的风险增加相关。
MELODY-1试验后,新标准提出了探索PAH-approved疗法的作用在组2博士如果追求,这些试验应限于由于CpcPH HFpEF PH值。选择最好的经纪人是一个HFpEF治病的药物。最后,一个概念验证研究应该执行第一,安全性和耐受性,血液动力学的和/或CPET疗效端点。
Vasoreactivity测试PH-LHD患者不推荐,外面的环境评估心脏移植。
结论
PH值在铲运机是常见的;它不是一种疾病,尽管患者存在显著的一个子集肺血管的变化。长期多中心临床研究和前瞻性分析PH-HFpEF军团可能有助于更好地识别风险因素CpcPH预测结果并提供见解。检测前的概率评估方面应该诊断方法的一部分博士还需要进一步的研究来开发一个多维预测分数。侵入性确认RHC需要注意准确休息PAWP测量,end-diastole end-expiration。增加PAWP > 18毫米汞柱流体加载后,患者的休息之间的值13和15毫米汞柱和中间/ HFpEF概率高,可能会被认为是不正常的。然而,我们强烈建议进一步研究的人口以及non-haemodynamic区分IpcPH和CpcPH替代策略。CpcPH血流动力学表现现在由吴PVR > 3的post-capillary PH表型。最后,多中心随机试验中使用多环芳烃疗法PH-LHD并未表现出效益和提高了安全问题。他们在PH-LHD使用仍不推荐。
脚注
9号系列”肺动脉高压学报第六届世界研讨会”由n . Galie编辑教授麦克劳克林,l·j·鲁宾和g . Simonneau
利益冲突:J-L。Vachiery报告咨询和议长费支付给机构,和是一个侦探Actelion股价制药和拜耳在临床试验中,从诺华咨询公司支付给机构的费用,和咨询费用支付给机构,是临床试验的研究者Sonivie和辉瑞公司在进行研究;咨询公司支付给机构的费用,一名调查员在药品临床试验领域,比亚尔Portela Sonivie,咨询公司和议长费支付给机构,是葛兰素史克公司的调查员在临床试验和辉瑞公司咨询费用和差旅补助从MSD机构,是套索的调查员在临床试验中,在提交工作。
利益冲突:R.J.泰得福德报告个人费用(从Actelion股价血流动力学核心实验室),强生和默克公司和个人费用从雅培指导委员会成员,在提交工作。
利益冲突:美国Rosenkranz报告个人费用从雅培讲座和/或咨询,Actelion股价,竞技场,拜耳,BMS,默沙东公司,诺华公司,辉瑞和联合疗法,从Actelion股价和机构研究经费,拜耳、诺华公司,辉瑞和联合疗法,在提交工作;并作为工作小组的主席“肺循环和右心室功能”的欧洲心脏病学会。
利益冲突:m . Palazzini没有披露。
利益冲突:i . Lang报告赠款和个人从Actelion股价和AOP孤儿医药费用,从赛诺菲和诺华制药和个人费用,在提交工作。
利益冲突:m . Guazzi没有披露。
利益冲突:g . Coghlan没有披露。
利益冲突:即Chazova没有披露。
利益冲突:t·德马科报告赠款Actelion股价制药、辉瑞、联合疗法,基列,波士顿科学,柏勒罗丰,Respirex,竞技场制药和诺华公司在提交工作。
- 收到了2018年10月4日。
- 接受2018年10月7日。
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