抽象
迄今为止,还没有大规模的研究对亚胺培南/克拉维酸盐的有效性、安全性和耐受性进行评估与美罗培南/克拉维酸治疗耐多药和广泛耐药结核病(MDR-和XDR-TB)。本观察性研究的目的是比较亚胺培南/克拉维酸盐的治疗作用与添加到背景美罗培南/克拉维化疗方案治疗耐多药和广泛耐药结核病例。
84例接受亚胺培南/克拉维酸盐治疗的患者表现出相似的抗生素耐药性中位数(8例)与8)但氟喹诺酮类耐药较多(79.0%与48.9% (p<0.0001)和更高的广泛耐药结核患病率(67.9%)与49.0%,在96例患者暴露于美罗培南/含克拉维酸盐的治疗方案相比,p值= 0.01)。患者用治疗亚胺培南/ clavulanate-和美罗培南/方案为187的中位数(四分位数间距)(60-428)包含克拉维-与分别为85天(49-156天)。
痰涂片及培养转化率差异有统计学意义(79.7%)与94.8%, p=0.02, 71.9%与分别为94.8% (p<0.0001)和59.7% (p<0.0001)与77.5%,p = 0.03)。亚胺培南/克拉维酸和美罗培南/克拉维酸的不良事件仅占5.4%和6.5%。
我们的研究表明,在治疗耐多药/广泛耐药结核病患者中,美罗培南/克拉维酸盐比亚胺培南/克拉维酸盐更有效。
抽象
美罗培南/克拉维酸是安全的,比亚胺培南/克拉维酸更有效地治疗耐多药和广泛耐药结核病患者http://ow.ly/Z4S2o
介绍
世界卫生组织(世卫组织)估计,2014年将出现超过48万新的耐多药结核病(MDR-TB)病例和19万例死亡,目前在诊断和治疗的4例MDR-TB病例中只有1例[1]。2014年向世卫组织通报的12.3万例耐多药结核病病例中,有一半发生在印度、俄罗斯联邦和南非。在全球范围内,3.3%的结核新病例和20%的以前治疗病例含有耐多药结核菌株结核分枝杆菌。总体而言,9.7%的耐多药结核菌株符合广泛耐药(XDR)结核的标准(如。至少一个氟喹诺酮类和二线注射药物)性,这一比例在一些前苏联国家(高得多白俄罗斯29%,拉脱维亚15%和格鲁吉亚15%)1,2]。
最近的证据表明,用现有的药物治疗耐多药结核病和广泛耐药结核病患者是长期、昂贵、复杂和经常发生不良事件的[3.- - - - - -8]。
目前在使用的二线抗结核药(其分为5类)分步方法是由WHO [推荐7,9]。
临床医生治疗耐多药和广泛耐药结核病例面临的主要困难是,根据世卫组织指南[3.,4,7,10,11]。新的药物,如delamanid, [12- - - - - -14]及贝达奎林[15- - - - - -20],以及一些改作他用的药物(目前列入世卫组织第5组,即。关于疗效和/或耐受性的证据未知/有限的药物,目前正引起科学界的关注[7,21],其中利奈唑胺[10,22- - - - - -28]和碳青霉烯类[29- - - - - -34]。卡帕培南类药物,包括美罗培南、亚胺培南和厄他培南,目前用于治疗耐多药结核病和广泛耐药结核病,尽管关于它们的有效性、安全性和耐受性的证据极为有限[29- - - - - -34]。
很不幸,β-lactam抗生素的有效性是有限的结核分枝杆菌通过其强大的保护β-lactamase,编码吗blaC基因(35,36]。最近的研究表明,clavulanate(β-lactamase抑制剂)可以抑制的活动blaC编码的产品在体外(36]。美罗培南为水解提供了有限的底物,具有很高的杀菌能力在体外与克拉维酸有关的活性结核分枝杆菌(耐多药和广泛耐药结核菌株)体内可在两星期内将细菌绝育[37,38]。此外,一项研究表明与阿莫西林和美罗培南有协同作用[39]。这已被证实在小鼠模型[40]。其有效性,在10例以下[2个病例报告最初建议三十,41],然后由两个病例对照研究证实。第一,具有有限的样本大小(37名患者在一个单一的中心),显示该药物是有效的(提供高达20-30%的杀菌力)和良好的耐受性[29]。第二项研究是由国际碳青霉烯类药物研究小组(ICSG,前身为欧洲碳青霉烯类药物研究小组)在欧洲和拉丁美洲的17个中心和6个国家进行的,涉及90多例病例。它证实meropenem / clavulanate是安全的药物组合的活动是有前途的,因为nondifferent(一系列)痰涂片转换,文化之间的转换和治疗成功率病例和控制已确定,尽管控制有更严重的耐药模式比meropenem / clavulanate-treated病例(42]。
上亚胺培南/克拉维证据更是有限的,由一系列的10名患者和一个病例报告[的33,34]。
近日,结核病参考中心属于ICSG [31,42]开展了一项大型观察性研究,评估在治疗耐多药结核病和广泛耐药结核病病例时,在背景方案(根据世卫组织指南)中添加亚胺培南/克拉维酸盐的治疗作用。
本研究的目的是比较美罗培南/克拉维酸盐和亚胺培南/克拉维酸盐在耐多药结核病患者中的有效性、安全性和耐受性。
材料和方法
方法学特征已在前面描述过[42]。位于欧洲和南美国家的耐多药结核病参考中心招募了年龄≥15岁的经文化确认的耐多药结核病患者。耐多药结核病例定义为由结核分枝杆菌菌株至少异烟肼和利福平抗性表型。患者在他们的密集和/或持续阶段它们暴露的基础上,美罗培南/克拉维酸和亚胺培南/克拉维上连续选择。
个性化的TB治疗方案给予以下通过外部质量保证的实验室进行药物敏感性试验(DST)的结果[11]。主治医生处方的抗结核药物,而不的实验方案,并且因此任何引人注目标准,致盲或随机方法没有遵循。米eropenem/clavulanate was administered at a daily dosage of meropenem 1 g three times daily intravenously plus amoxicillin/clavulanic acid 1.2 g three times daily. The only exception was represented by the Belgium centre where meropenem was prescribed at a daily dosage of 2 g three times daily (17/180, 9.4%). Imipenem/clavulanate was administered at a dose of 500 mg imipenem four times daily plus amoxicillin/clavulanic acid as above.
标准化特别的收集流行病学资料的电子表格(即。住院时间、年龄、出生地点、性别、居住地、来自结核病高负担国家的移民、临床(即。艾滋病毒状况,政府的艾滋病药物,先前的结核病诊断和治疗,以前的治疗结果,放射性的发现,结核病治疗和相关的不良事件,期间接触meropenem / clavulanate和imipenem / clavulanate,手术,痰涂片和培养积极治疗基线,30、60和90天,痰涂片和培养时间的转换,治疗结果)和微生物(即。DST结果)来自官方医疗档案的信息。
定性和定量变量用百分数和均数±表示SD或中值(四分位数间距(IQR)),这取决于它们的正常性。卡方或Fisher精确和Mann-Whitney检验通过了分别以比较定性和定量变量。亚胺培南之间的痰涂片的术语和文化差异的转换/克拉维酸和美罗培南/克拉维酸组分别与生存分析和log-rank检验评估。p值<0.05(双尾)被认为是统计学显著。统计计算用的Stata 13.0(StataCorp,学院站,TX,USA)进行。
根据ICSG不同国家的现行法律和协调中心,参与机构的机构审查委员会获得了收集和分析匿名和回顾性数据以及同情地使用药物的伦理批准。
结果
选择180例耐多药结核病患者进行分析:96例(53.3%)暴露于美罗培南/克拉维酸盐,84例(46.7%)暴露于亚胺培南/克拉维酸盐(表格1)。
该队列的流行性别为男性(105,58.3%),中位数(IQR)年龄为35(26-45)岁(表格1)。
来自结核病高发国家的移民占100名患者(55.6%),而感染艾滋病毒的比例很低(5.8%)。流动人口比例较高(76.0%)与32.1%, p<0.0001)和欧洲出生的患者(75.0%)与45.2%,P <0.0001)的美罗培南/克拉维酸处理过的组中观察到(表格1)。
179例(98.3%)中有176例诊断为肺结核。痰涂片阳性率为89.4%,痰培养阳性率为97.8% (表2)。
超过一半的人受到广泛耐药结核的影响(57.8%;亚胺培南/克拉维酸组和美罗培南/克拉维酸组分别为67.9%和49.0%,p=0.01,但中位耐药数相似(8与8在美罗培南/克拉维酸和亚胺培南/克拉维组,分别为P = 0.34)(表2)。
个案当中,超过四分之三以前治疗药物敏感或耐药结核病;然而,病人暴露于亚胺培南/含克拉维-方案已处理更频繁地针对先前结核病诊断(91.7%与69.5%,p < 0.0001)。然而,在美罗培南/克拉维酸盐和亚胺培南/克拉维酸盐治疗组中,既往抗结核治疗的中位数(IQR)相似(2(1-4)。与2(1-3))(表格1)。
在亚胺培南/克拉维酸盐治疗的病例中,对氟喹诺酮类药物的耐药率明显较高(79.0%)与48.9%,P <0.0001);此外,电阻率较高,以卷曲霉素(63.9%与46.9%,P = 0.04)和卡那霉素(75.8%与49.3%,P <0.002)与美罗培南/克拉维酸处理的组相比,观察到。对阿米卡星抵抗发生在两个组中相似(50.0%与分别为48.8%)(表格1)。
患者接受含有美罗培南/克拉维酸盐和亚胺培南/克拉维酸盐的方案治疗的中位数(IQR)为85(49-156)天和187(60-428)天(表3)。在的情况下,18.2%进行辅助手术疗法。
暴露于美罗培em /克拉维酸盐组的痰涂片和培养转化率(分别为94.8%和94.8%)明显高于暴露于亚胺培em/克拉维酸盐组(分别为79.7%和71.9%,p=0.02和p<0.0001)。根据耐多药/广泛耐药结核病状况和耐药性中位数(即。≥8药物抗性)(表2)。
的时间培养转化率为在美罗培南比亚胺培南/克拉维酸处理组中短/ clavulanate-(44(28-75)与60(30-90)天,p=0.05 (表2和图1)。
总的来说,使用美罗培南/克拉维酸盐治疗的患者的成功率显著高于使用亚胺培南/克拉维酸盐治疗的患者(77.5%)与59.7%,p = 0.03) (表2)。
不良事件在六(6.5%)仅报道美罗培南/ clavulanate-和三个(5.4%)亚胺培南/克拉维酸钾治疗的患者(P = 1.0)(表3)。
讨论
本研究的目的是回顾性比较的美罗培南/克拉维酸和亚胺培南/克拉维酸在一大群XDR-和MDR-TB患者的有效性,安全性和耐受性。
我们的研究结果表明,总的来说,含美罗培南/克拉维酸盐的方案比含亚胺培南/克拉维酸盐的方案效果更好。特别是,1)文化转化率高统计(包括在整个队列和XDR /耐多药结核病子组),2)文化转换的时间短,3)治疗成功率显著高于(在整个队列和≥8抗性)患者meropenem / clavulanate -比imipenem / clavulanate-containing组。
此外,研究表明,这两种药物的耐受性良好和不良事件是罕见的(仅6.5%的美罗培南/ clavulanate-并在亚胺培南/含克拉维-方案5.4%)。
据我们所知,这是首次在描述含亚胺培南/克拉维酸盐方案的疗效、安全性和耐受性的科学文献中进行的研究,并比较了两种核心碳青霉烯类药物的临床表现(即。亚胺培南/克拉维酸和美罗培南/克拉维酸)在一大批XDR和耐多药结核病患者中的研究。
在之前同一组的研究中[42我们将含美罗培南/克拉维酸盐的方案与对照组进行了比较。研究结果表明,美罗培南/克拉维酸盐是活性的,因为含美罗培南/克拉维酸盐的方案与对照组相比,尽管耐药性要严重得多,但结果没有差异。
虽然总是很难属性结果的因果关系观察到meropenem / clavulanate和imipenem / clavulanate,我们可以强调imipenem / clavulanate-containing方案实现细菌和治疗成功率与其他群体的耐多药结核病例(3.,4],而含有美罗培南/克拉维酸的方案有良好的效果(痰涂片和培养转化率94.8%,治疗成功率77.5%)。为了消除观察性设计引起的“背景噪音”,研究结果需要通过随机对照临床试验来证实。
基于作用的分子机制,亚胺培南比美罗培南更有活性[43]。然而,这并不一定转化为更好的临床结果。药代动力学/药效学指标,以及自由药物浓度超过最小抑制浓度,可能有利于美罗培南/克拉维酸盐组。此外,与其他抗结核药物的协同作用可能与本研究中规定的碳青霉烯类药物不同。
如美罗培南/克拉维似乎是更有效对抗结核分枝杆菌与亚胺培南/克拉维酸盐相比,前者在耐多药结核病的治疗中应得到支持。如果不能获得美罗培南/克拉维酸盐,应按规定增加亚胺培南/克拉维酸盐的剂量假单胞菌感染很可能给予(即。1 g four times daily) given that the drug is well tolerated.
在这项研究的优势中,我们提到了亚胺培南/克拉维酸盐和美罗培南/克拉维酸盐的庞大规模,以及从欧洲和拉丁美洲的参与中心收集到的详细信息。美罗培南/克拉维酸盐组和亚胺培南/克拉维酸盐组的耐药性模式、以前的抗治疗周期数以及大多数人口统计学、流行病学和临床变量均无显著差异。
然而,该研究的观察和回顾性的设计决定了几个解释上的局限性。特别是,我们提到一个样本大小,并随机化,确保失明,这可以增加选择偏差的概率可能性的失踪前的研究定义。此外,后者的方法学问题显然是由电阻的发病率较高突出显示,以在任何氟喹诺酮的亚胺培南/克拉维队列,以及电阻率较高至三分之二的二线抗结核注射剂(卡那霉素和卷曲霉素)。此外,接触到以前的抗结核治疗和以前的治疗失败的比例在亚胺培南/克拉维人群更高。
由于美罗培南/克拉维酸盐的表现似乎更好,但亚胺培南/克拉维酸盐更便宜,也更广泛,经济分析将对最终评估这些化合物未来的作用很重要。然而,这项观察性研究提供的新信息使管理难治性结核病病例的临床医生知道如何使用碳青霉烯类药物和其他转用药物,以防止缺乏设计有效方案所需的最低活性药物数量[3.,4,9,44- - - - - -47]。
在这种情况下,其他二线药物如氟喹诺酮类或氯法齐明可能导致心脏病或其他不良事件[48]。与上述所有药物不同的是,重新使用的碳青霉烯类药物往往耐受性良好,且几乎没有药物-药物相互作用,如果有需要,可以根据其有利的安全性和耐受性来替代其他结核病药物。作者认为β-lactam用于治疗结核病的好处大于风险的进一步抗菌素耐药性。
尽管有望很快出现新的化合物来支持消灭结核病的行动[49,碳青霉烯类化合物被证实具有特殊的作用。作者建议在强化治疗阶段使用美罗培南/克拉维酸盐,特别是用于处理最严重的病例,直到实现细菌转化。如果活性药物在延续期缺乏有效的治疗方案,那么厄他培南/克拉维酸盐或法罗培南/克拉维酸盐可以考虑在延续期使用。鉴于阿莫西林/克拉维酸在社区的广泛使用,建议在使用该药物之前,先用DST治疗美罗培南/克拉维酸。
脚注
利益冲突:未申报。
版权©2016人队
- 收到了2016年1月28日。
- 接受2016年2月26日。
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