文摘
治疗耐多药肺结核(MDR) (TB)是具有挑战性的,因为高毒性的二线药物和药物敏感结核病患者的治疗持续时间超过。为了加快新型治疗耐多药结核病,我们建议考虑扩大现有药物的适应症。6与抗菌活性药物(吩噻嗪、甲硝哒唑、强力霉素、戒酒硫tigecycline和复方磺胺甲恶唑)世界卫生组织指南中列出的不耐多药结核病治疗但可能是潜在的候选人进行评估结核分枝杆菌。
进行了系统回顾评价这些药物对antituberculous活动结核分枝杆菌。我们搜索PubMed、谷歌学术搜索和Embase英语文章发表到12月31日,2012年。
我们回顾了在体外,在活的有机体内这些药物和临床antituberculous活动除了药物动力学和副作用。药物对积极有效复制结核分枝杆菌复方磺胺甲恶唑似乎是最有前途的,因为它的药代动力学资料一致,容易渗透到组织和安全性。对于结核病的休眠状态,甲硫哒嗪可能发挥潜在的作用作为一种辅助治疗的耐多药结核病。策略组成的药代动力学/药效学研究,剂量发现和第三阶段研究需要探索这些药物在耐多药结核病治疗的作用。
文摘
六个抗菌药物指南耐多药结核病治疗中未列出但可以提供结核病治疗的潜力http://ow.ly/q0HRV
介绍
耐多药肺结核(MDR) (TB)的定义是一种传染性疾病所致结核分枝杆菌这是对至少两个最强大的药物目前已知:异烟肼和利福平(1- - - - - -4]。使用有毒的药物,治疗耐多药结核病是复杂的,必须给予更长的时间比用于药物敏感结核病患者和治疗成功的可能性较低5]。
利福平的损失在耐多药结核病的治疗方案是特别重要的,因为虽然很多药物有可能杀死快速分裂,分枝杆菌代谢活跃,一些药物活性的人口结核分枝杆菌其基因计划转向静止,静止表型。这些持续程序提供免疫系统的主要挑战以及药物治疗达到不育(6]。
世界卫生组织(世卫组织)估计,2.5%的结核病患者和3%的新病例是感染耐多药结核病[7,8];估计有650 000流行全球耐多药结核病例发生在2010年9]。耐多药结核病新结核病例的比例与东欧国家的以惊人的水平,从19.4%到32.3%不等(10]。甚至来自白俄罗斯的最近的一个报告显示,几乎一半的新诊断患者首次治疗结核病耐多药结核病。此外,< 35岁患者的事实显示两个更高的耐多药结核病的几率比≥35岁表明出现耐多药结核病猖獗在白俄罗斯11]。
大部分的耐药性是由基因突变引起的结核分枝杆菌药物靶点的编码,但也有证据表明突变导致upregulation细菌射流泵,可能减少对一些药物组织(12,13]。的一个重要特性结核分枝杆菌是在压力条件下,包括缺氧和宿主因素如一氧化氮、有机体能够改变其遗传计划,例如,诱发48-gene调节子吗通过响应调节器DosR;这导致抑制有氧呼吸,从而抑制结核分枝杆菌复制(14]。
很明显,迫切需要新的antituberculous药物。不幸的是,开发新的药物是耗时的,困难和昂贵,低收入和中等收入国家,占全球结核病例的95%资源有限卫生支出以及缺乏支持的研究(15]。为了加快新型治疗耐多药结核病,在本文中,我们探索的可能性扩大适应症的药物已经在市场上。
我们进行了系统回顾发表文献的选择和描述没有列出抗菌药物耐多药结核病,但可能指导方针在体外和/或在活的有机体内或临床antituberculous活动,已经在市场上可用的标记为其他疾病。基于这些数据,除了药代动力学参数,管理路线,所选药物的安全性和耐受性,建议是由哪些药物是有前途的,以便它可以进一步评估治疗耐多药结核病。
搜索策略和选择标准
选择抗菌药物对我们的活动对系统综述结核分枝杆菌,我们使用以下搜索策略在PubMed:“抗菌药物和肺结核和2012”。评估的活动选择的药物,我们进行第二次搜索PubMed数据库,谷歌学者和Embase出版,原始和相关文献搜索条件,包括但不限于每个药物结合的名称结核分枝杆菌。选择标准是选择药物的活动结核分枝杆菌在体外、体内和/或临床研究。在体外研究药物易感性描述感兴趣的选择。在活的有机体内还包括动物实验感染结核分枝杆菌描述了菌落(CFU)对数下降结核分枝杆菌每公斤体重以下药品监督管理局。临床研究包括临床试验,描述了功效,痰文化转换和耐多药结核病患者的临床结果。得到了进一步的交叉引用书目的手动识别和相关的论文和书籍。英语出版物涵盖所有日期从每个数据库的创建到12月31日,2012年。评估相关的药代动力学参数,安全性和耐受性的药物,研究结核病患者。如果后者并不可用,代表药物的数据。结果/ /药物,使用副标题体外、体内和临床数据在每一个案例。提出了一个流程图图1。
结果
根据第一个搜索策略,783的出版物被检索。筛选这些出版物的标题和摘要导致选择的六个抗菌药物市场上没有列出和结核病的指导方针。选择抗菌药物吩噻嗪类(甲硫哒嗪和氯丙嗪)、灭滴灵、四环素、戒酒硫和复方磺胺甲基异恶唑(sulfamethoxazole-trimethoprim) (SXT)。
我们的第二个搜索策略导致了191年发表的文章。基于筛选的标题,选择85篇文章,106篇文章被排除在外,因为不相干的标题。85篇文章的摘要筛选;56被排除在外,因为选择标准并没有满足。最后,29日相关的文章除了四篇文章从谷歌学术搜索和三个引用书籍包含在系统回顾。Embase没有结果的搜索PubMed相比任何额外的文章。结果为每个药物将在下面详细讨论。总结的结果,基于在体外,在活的有机体内和临床数据,提供了表1。描述这些药物的行动机制图2。所选药物的优缺点总结表2。临床剂量计算和总结了抗结核药物的效果表3。
吩噻嗪类:thiorizadine
吩噻嗪类,如甲硫哒嗪的抗精神病药物氯丙嗪和异丙嗪属于集团(59]。吩噻嗪衍生物甲硫哒嗪是安定的化合物已被用于在四十年(60]。吩噻嗪类能够抑制细菌射流泵保护细菌细胞对有害物质(59]。甲硫哒嗪不仅抑制特定的外排泵系统,而且表达的基因代码的射流泵结核分枝杆菌(61年]。
在体外研究
吩噻嗪家庭院落,包括氯丙嗪和甲硫哒嗪,具有显著的抗菌活性与水平结核分枝杆菌生物在体外。甲硫哒嗪的anti-MDR-TB活动和氯丙嗪相似43]。这些化合物可能通过巨噬细胞phagocytise集中超过十倍结核分枝杆菌(44]。很可能要么吩噻嗪的浓度要求杀死结核分枝杆菌细胞在体外因为巨噬细胞不仅能够实现集中吩噻嗪类还提供这些化合物的活性形式的巨噬细胞的胞质结构房屋裹入phagocytised细菌(43]。甲硫哒嗪抑制的临床分离株的生长结核分枝杆菌抗链霉素、利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺(一线antituberculous药物)16]。所需的最低抑制浓度的甲硫哒嗪抑制50%结核分枝杆菌H37Rv临床分离株μg·2.5毫升−1(17]。因为甲硫哒嗪不出现巨噬细胞毒性在体外,它可用于细胞内的治疗结核分枝杆菌感染(43]。
在活的有机体内研究
五组雌性BALB / c小鼠腹腔注射1×106CFU·毫升−1的结核分枝杆菌与甲硫哒嗪和治疗剂量范围0.05 - -0.5毫克·天−1用于精神病的,相当于人类(1200 mg·天−1)。有> 5 log降低CFU的数量每毫升来自肺部受感染的老鼠与对照组相比在1个月(18]。
临床研究
当甲硫哒嗪是口服药物迅速吸收,与血浆浓度峰值出现在2 - 3 h。甲硫哒嗪是广泛分布在肝脏等组织,血液和肾脏19,20.),但对大脑(分布不很好45]。它不是用于治疗腔的肺结核分枝杆菌因为所需的浓度的甲硫哒嗪杀死或抑制结核分枝杆菌巨噬细胞外的浓度超过了可以实现在患者接受标准剂量(43]。
甲硫哒嗪经历5-sulfoxidation和N脱甲基的细胞色素P450 (CYP) 1 a2和CYP3A4, CYP2D6在催化作用mono - di-2-sulfoxidation甲硫哒嗪的人类肝脏。CYP2D6和CYP3A4催化甲硫哒嗪mono-2-sulfoxidation [62年]。甲硫哒嗪几乎全部(99.85%)与血清蛋白;其代谢产物必将血清蛋白质在较小程度上。这可能是一个问题,因为一个小的改变蛋白的结合能力可以改变释放浓度的甲硫哒嗪临床活动。游离甲硫哒嗪代谢物的浓度,包括甲硫哒嗪侧链亚砜和甲硫哒嗪侧链砜较高(分别为2和9次)比游离甲硫哒嗪的浓度(46]。
甲硫哒嗪可以用作辅助方案已经包含几个其他药物用于治疗耐多药结核病。在耐药结核病管理直到菌株的敏感性是已知的(44]。
17广泛耐药(XDR)一样,患者中,14日服用甲硫哒嗪结合linezolid和/或莫西沙星只有25毫克的剂量为2周,之后每周25毫克的剂量增加,直到它达到200毫克·天−1。甲硫哒嗪的联合治疗,莫西沙星和linezolid治愈61%的患者,22%的患者仍在随访显示有益的反应。甲硫哒嗪停止在两个病人因为的全血细胞减少症和过敏性皮炎。在这项研究中,作者推测甲硫哒嗪可能导致早期痰细菌学的转换。没有延长QT间隔或其他心脏并发症的患者中观察到收到甲硫哒嗪。综合治疗包括linezolid、莫西沙星和甲硫哒嗪与无复发治疗在大多数情况下(58]。提高了患者的生活质量后不久甲硫哒嗪纳入他们的方案;大多数人受益于夜间出汗少,食欲增加,体重增加,减少焦虑(58]。在另一项研究中,甲硫哒嗪治愈10的12例;其他两个病人也回应,但他们退出项目63年]。
甲硫哒嗪的副作用,如吩噻嗪类,延长存在剂量依赖的相关性,包括高职院校学前教育专业,从而增加的风险带条de同构猝死的后续风险(64年]。为了避免猝死的风险区间明显增加,病人的高职院校学前教育患者治疗前及治疗期间应由心电图筛查与甲硫哒嗪(63年]。因为氯丙嗪引起频繁和严重的副作用,长期管理,这不是一个好的候选药物治疗耐多药结核病[65年]。
灭滴灵
甲硝哒唑目前授权由原生动物的口服治疗感染(滴虫病、阿米巴病)和厌氧细菌47]。这种药才评价结核病(在一定程度上47),显示良好的杀菌作用对潜伏性结核杆菌在厌氧条件下,但没有影响有氧的文化结核分枝杆菌(21,47,48]。
灭滴灵的杀菌活性取决于形成氧化还原硝基的还原的中间代谢物在厌氧条件下灭滴灵。这种代谢物氧化DNA,引起广泛的DNA链断裂和随后的细胞死亡,还能抑制DNase 1,函数作为修复酶的细菌。因此,减少甲硝哒唑打破DNA链产生双重作用和抑制酶负责修复在DNA链断裂21,27,66年]。
在体外研究
灭滴灵没有效果添加到骨骨髓来源的巨噬细胞感染结核分枝杆菌并没有减少细菌负荷,尽管使用高浓度的甲硝哒唑(22]。添加灭滴灵的利福平、莫西沙星和阿米卡星和/或卷曲霉素显著提高杀害休眠(厌氧和drug-tolerant)结核分枝杆菌在脂肪细胞模型23]。
一个在体外研究确定灭滴灵的效果结核分枝杆菌在有氧条件下孵化。尽管使用高浓度的甲硝哒唑(512μg·毫升−1),它没有影响有氧的文化结核分枝杆菌。然而,在厌氧条件下,当32μg·毫升−1灭滴灵的孵化结核分枝杆菌孤独,结合利福平或异烟肼,这导致降低CFU·毫升的69%和95%−1,分别。再次在这项研究中,8天的休眠杆菌厌氧接触μg·8毫升−1减少引起的甲硝哒唑2.7日志菌落的数量。利福平增强灭滴灵的杀菌活动结合在一起使用时,导致3.68日志单元CFU·毫升下降−1(21]。
在活的有机体内研究
尽管灭滴灵的生长没有影响米。肺结核在aerosol-infected小鼠肺15毫克的剂量·公斤−1,有一个相对较小的但在细菌数量显著减少慢性疾病的阶段。这种慢性阶段,无显著变化,细菌负荷通常可以检测到,建立后获得小鼠细胞免疫的逐步增长结核分枝杆菌,导致细菌的比例转入休眠状态(22,67年]。灭滴灵的低活动的可能的解释结核分枝杆菌不在状态的厌氧代谢容易灭滴灵(22]。
在另一个在活的有机体内使用一个肉芽肿模型研究结核分枝杆菌休眠(鼠标中空纤维模型),甲硝哒唑(100毫克公斤−1)未能对细菌产生了有益的影响,尽管有免疫组织化学和突变survival-based组织缺氧的证据。的可能的解释这一结果可能是一个理想的甲硝哒唑浓度、渗透到肉芽肿病变或缺乏缺氧条件差,允许还原活化甲硝哒唑(24]。
灭滴灵在50和100毫克公斤−1在几内亚猪感染米。肺结核结合标准方案显示没有明显的活动,也许是因为贫穷的渗透灭滴灵的坏死核心缺氧肉芽肿或甲硝哒唑浓度的有效结核分枝杆菌完全厌氧和微量需氧的条件下(25]。这些结果是类似的在活的有机体内研究,治疗BALB / c和C3HeB FeJ老鼠发达高度有组织的坏死病变后结核感染,称为克拉姆尼克模型,用200毫克公斤−1甲硝哒唑7 - 8周没有杀菌活性结核分枝杆菌克拉姆尼克模型中,尽管坏死病变显示缺氧的证据(26]。
临床研究
灭滴灵几乎是完整的口服生物利用度(98.9%)(49]。在1 - 3 h血清水平达到峰值(68年]。10 - 20%灭滴灵必将血浆蛋白(68年]。灭滴灵的半衰期约为8 h (49]。灭滴灵是分布在不同的组织与不同比例的渗透,并具有良好的渗透到脑脊液(CSF)和中枢神经系统(CNS) [27]。在肝脏代谢,导致形成的两个氧化产品:酒精代谢物1 - (2-hydroxyethyl) 2-hydroxymethyl-5-nitroimidazole,具有抗菌活性的30 - 75%灭滴灵;和酸性代谢物2-methyl-5-nitroimidazole-1-acetic酸,甲硝唑和只有5%的活动中发现患者肾脏功能障碍(69年,70年]。甲硝哒唑及其代谢物(尿液中主要是71年]。
很少有甲硝唑治疗结核病的临床研究。在单盲研究中,甲硝哒唑(400毫克每天三次)或安慰剂进行了前8周除了标准antituberculous方案。添加甲硝哒唑导致显著改善临床反应,减少痰量,增强射线改善和提高灵敏度antituberculousdrugs与安慰剂组相比。结果显示有56%的结核杆菌的敏感性改善antituberculous药物甲硝唑组在随访12周,而安慰剂组为38%。本研究证实,灭滴灵治疗结核病有益的辅助作用[50]。
在一个正在进行的临床试验,甲硝哒唑用于耐多药结核病患者的剂量500毫克每天三次结合标准二线antituberculous药物。这项研究的结果预计很快(72年]。
灭滴灵一般耐受良好。不良反应包括可逆嗜中性白血球减少症,轻微的胃肠道副作用,金属味,阴道和尿道燃烧,变暗的尿液。中枢神经系统的副作用包括共济失调、头痛眩晕、周围神经病变和(73年]。灭滴灵能产生类似戒酒硫的反应时管理病人使用酒精,因为甲硝哒唑之间的交互和乙醇会导致血液中乙醛的毒性积累(51]。应该小心在酗酒病人使用这种药物。
四环素
强力霉素和tigecycline属于四环素组抗菌素,表现出广泛的活动针对不同病原体,包括革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌(29日]。四环素被绑定到细菌抑菌和行动30 s核糖体亚基,抑制蛋白质合成。四环素是有效治疗各种各样的传染病包括社区获得性呼吸道感染、性传播疾病和皮肤病29日]。
强力霉素是一个广谱的抗生素基质金属蛋白酶(MMP)抑制活动(74年]。它不仅减少了基质金属蛋白酶的表达,在结核病从而减少组织损伤,但也抑制了分枝杆菌生长。因为强力霉素是安全、廉价和几乎普遍可用,它可能代表一个新的辅助治疗以改善结果和减少结核病的死亡率31日]。Tigecycline(雀鳝- 936)是一种新的半合成glycylcycline(四环素模拟)和有效预防腹腔,造成皮肤和软组织感染葡萄球菌,enterococci或链球菌、肠杆菌科和厌氧病原体(29日,52]。Tigecycline对商务有效分枝杆菌(分枝杆菌fortuitum chelonae分枝杆菌和脓肿分枝杆菌)但没有显示出活动对增长缓慢的分枝杆菌(结核分枝杆菌)(52,53]。
在体外研究
强力霉素抑制MMP1 MMP3以及肿瘤坏死factor-α分泌物主要人类巨噬细胞感染结核分枝杆菌在72 h剂量依赖性的方式。这种药物抑菌结核分枝杆菌临床分离株的最低抑制浓度(MIC) 2.5μg·毫升−1(31日]。69年,耐多药结核病隔离来自俄罗斯萨马拉地区的患者,5例(7.4%)隔离是对强力霉素(32]。在体外麦克风tigecycline对临床分离株的价值观结核分枝杆菌高达8 - 64μg·毫升−1(28]。
在活的有机体内研究
强力霉素降低分枝杆菌感染豚鼠复制,但对MMP活性没有影响。5到20毫克的剂量·公斤−1在10周,强力霉素单药治疗抑制肺CFU剂量依赖性的方式。结果表明,强力霉素改善结果结核病通过代理直接在分枝杆菌增殖而不是MMP的活动(31日]。没有提到的出版物tigecycline的抗菌活性在活的有机体内。
临床研究
强力霉素可以以口头形式,不像tigecycline,只能在注射剂(29日]。这种药从胃肠道吸收,生物利用度范围在75%和100%之间(29日]。吸收迅速,达到最大血清浓度在4 h (29日]。最大的血清浓度和血浆浓度时间曲线下面积(AUC) tigecycline与剂量成正比(29日,52]。在上皮衬里液体,tigecycline的AUC是2.28μg·h−1·毫升−1,这是高于血清(1.73±0.64μg·h−1·毫升−1)[30.]。强力霉素是亲脂性的和渗透到组织,尤其是大脑,眼睛,前列腺癌和肠上皮细胞(29日]。也含有更高浓度的强力霉素在肾脏和肝脏75年]。Tigecycline大量分布,7 - 10 L·公斤−1(76年]。它显示了良好的渗透组织如骨骼、皮肤、肝脏和肺(29日]。强力霉素是60 - 95%的蛋白结合,而tigecycline范围在71%和89%之间(29日]。
15-36 h Tigecycline半衰期,大于12 h半衰期强力霉素(29日,30.]。不超过15%的tigecycline在尿液中排出在一个不变的形式(29日,54]。约30 - 40%的强力霉素是尿液中排泄不变29日]。
强力霉素对人类是安全的,而且可以抑制免疫病理过程基质金属蛋白酶,从而减少组织损伤在结核病患者使用低剂量(每天两次20毫克)。在肺间质可能达到足够的浓度降低的增长结核分枝杆菌和调节MMP的活动和表达(31日]。没有临床数据可供tigecycline治疗耐多药结核病的潜在使用在人类身上。强力霉素的最常见的副作用是胃肠道疾病和皮肤反应(77年]。与健康受试者的研究,tigecycline没有严重副作用除了恶心和呕吐,这是剂量相关性(54]。
戒酒硫
戒酒硫(二硫化tetraethylthiuram DSF)已经使用口服自1949年以来的临床治疗酒精中毒。DSF前体药物和代谢物在血液中保持酶的代谢,主要是二乙基二硫代氨基甲酸(DDC或DETC)在4分钟(33,35]。DSF和DDC展览growth-inhibitory活动对细菌,真菌,原生动物和病毒。DSF对耐多药/广泛耐药结核病和展览有效杀菌活性在活的有机体内和在体外(35]。的作用机制包括DDC反对结核分枝杆菌被报道为抑制β-class碳酸脱水酶结核分枝杆菌(78年]。
在体外研究
外周血单核细胞的健康和艾滋病受试者preincubated 100 - 1000 ng·毫升−1监护系统,然后感染结核分枝杆菌H37Rv。监护系统减少这些胞内分枝杆菌的菌落数。监护系统也提高了monocyte-derived巨噬细胞的抗细菌活性健康志愿者注射5毫克公斤−1体重控制盘体外。监护系统可以增强巨噬细胞诱导成熟的1,25-dihydroxycholecalciferol(维生素D3) [34]。维生素D3可能结核的病理过程中发挥重要作用的表达下调基质金属蛋白酶的水平和移植组织金属蛋白酶抑制剂(的水平79年]。维生素D3也协调生产抗菌肽,它是一个monocyte-macrophage肽显著antituberculous活动,toll样受体的上下文中2/1-ligand激活(80年]。一个在体外研究表明,监护系统是高度活跃的反对结核分枝杆菌麦克风的8μg·毫升−1(33]。
DSF和DDC antituberculous活动对40多个临床分离株结核分枝杆菌,包括耐多药/广泛耐药结核菌株。麦克风90年(麦克风需要抑制增长90%的生物)DSF和监护的临床分离株分别为1.56和3.13μg·毫升−1,分别。他们还显示杀菌对细胞内活动结核分枝杆菌在人类单核细胞白血病细胞系(THP-1) 6-30μg·毫升−1和10 - 30μg·毫升−1分别为(35]。因为没有交叉耐药性DSF和DDC与其他antituberculous药物观察,这些化合物可能是未来潜在价值的方案对耐多药/广泛耐药结核病[35]。
在活的有机体内研究
DSF杀死结核分枝杆菌在80 - 160 mg·公斤−1在一个小鼠模型慢性结核(35]。监护系统增强了活动的吡嗪酰胺和利福平两个流行性流感减毒活疫苗在小鼠在100毫克公斤−1,显示活动的持续程序结核分枝杆菌(33]。
临床研究
DSF迅速和完全吸收口服后,和监护系统正在迅速减少。监护系统代谢二乙胺,二硫化碳(c2),DDC甲酯,DDC葡糖苷酸以及硫酸监护;少量的监护是DSF reoxidised。DSF、监护和CS2广泛分布于整个身体各种组织的脂质,和这些化合物的最高水平在骨骼肌(36]。人类消除超过90%的口头管理DSF 3天内由肾清除率监护DDC葡糖苷酸和,一个小程度上,硫酸,DDC,通过CS的呼吸2(36]。一些出版物显示DSF的活动或其代谢物对结核病。只有一项研究发现,包括DDC降低感染的发生率在艾滋病合并结核病患者,可能通过刺激单核吞噬细胞的抗菌活性34]。
DSF主要在中枢神经系统的副作用,包括精神病或精神混乱的状态,发生在早期DSF DSF治疗高剂量(500毫克·−1)。另一个严重的副作用是周围神经病变。所有这些副作用是可逆的81年]。很少,DSF可能导致致命的肝炎(81年]。
复方磺胺甲恶唑
SXT的协同组合两个抗菌药物:甲氧苄氨嘧啶(TMP)和磺胺甲恶唑(SMX)。其作用机理是干扰细菌的叶酸的合成。SXT主要用于治疗尿路感染的预防和治疗耶氏肺孢子菌艾滋病患者的肺炎(82年,83年]。有争论关于SXT治疗结核病的使用。一些研究提到,只有SMX是有效的结核分枝杆菌,虽然TMP不是37,84年]。
在体外研究
结核分枝杆菌压力似乎容易SXT在43个(98%)的44隔离测试。这些隔离敏感TMP / SMX麦克风≤μg·1/19毫升−1(37]。另一项研究表明,SMX抑制增长80%和99%的117年临床分离株的麦克风19毫克·L−1和38毫克·L−1分别为(38]。药敏测试在最近的一项研究提到,麦克风SMX的值结核分枝杆菌介于4.75和25之间μg·毫升−1(55]。7 h9培养基中,结核分枝杆菌容易受到SMX(麦克风吗90年8μg·毫升−1)。在这研究中,SMX取得优秀的活动结核分枝杆菌(39]。一个在体外研究表明,结核分枝杆菌应变H37Rv容易受到SMX而不是TMPμg·毫升8.5的麦克风−1。当SXT被添加到一个异烟肼或rifampicin-treated结核分枝杆菌文化隔离,与没有TMP SMX高效杀死和防止经济增长,从而防止耐药性的出现(40]。
在一个在体外研究中,结核分枝杆菌菌株受到TMP / SMX的组合,SMX TMP单独或SMX结合一线抗结核药物(异烟肼、利福平、乙胺丁醇)。TMP的成长的影响几乎可以忽略不计结核分枝杆菌,而SMX抑制80%的增长4.75 mg·L−1。没有TMP和SMX组合之间的协同活动,而是一种添加剂效果观察。SMX协同效应结合利福平,一个累加效应结合乙胺丁醇,与异烟肼(没有影响41]。
临床研究
SMX的总吸收是85 - 90%。浓度的non-protein-bound分数SMX TMP在等离子体之间的不同主题,从1:5到40 (42]。SMX的解释可能是一个更小的体积分布(10 - 20 L)比TMP(69 - 133升),血液中SMX必将血浆蛋白在一定程度上58 - 66%(34 - 42%免费的)(42,85年]。SMX也分布在大多数体液和CSF,所以它可能是一个好的候选治疗结核性脑膜炎(42]。浓度SMX的痰,中耳液体和副鼻窦液约20 - 27%的血清,和支气管分泌物60 - 100%的血清(86年]。SXT穿透上皮衬里液体很容易,因为它是亲脂性的独立和炎症(56,57]。SMX的分布后,这部分乙酰化和glucuronide-conjugated在肝脏87年]。SMX排泄物乙酰衍生物60 - 65%,和15%表现为葡糖苷酸。这些尿液代谢物构成SMX总额的70%和20 - 35%在等离子体42]。SMX的血浆半衰期是9 h (42]。
有限的数据可用SXT在耐多药结核病患者的药代动力学参数。只有一个研究药代动力学参数描述接受480毫克和960毫克的SXT之后。SMX的药代动力学参数在结核病患者包括AUC,间隙分布和体积低于其他适应症的患者中观察到的值。这些病人似乎显示SMX的一致的药动学特征。SXT是安全的,同时,只有一个病人胃肠道副作用在接受960毫克的SXT [55]。
坚持和宽容中使用的药物很好当SXT每天960毫克的剂量预防减少感染艾滋病毒和结核病的死亡率在成人,通过防止机会性感染。利率一个或几个副作用的发生可能是由于SXT相似的安慰剂组(n = 372)和SXT组(n = 371) (88年]。SXT剂量960毫克·天−1添加到日常保健大幅改进的艾滋病毒阳性结核病患者的生存;SXT预防应该被添加到日常保健的艾滋病毒阳性结核病患者(89年]。
在五个临床研究总结在一个报告83年),SXT是安全的、可行的和有效的预防性治疗艾滋病患者结核病;它有有利影响包括降低死亡率,减少医院访问,体重增加和提高CD4细胞计数,降低血浆HIVp;肺炎、疟疾和其他细菌性呼吸道感染(肺炎)。对感染的影响结核分枝杆菌在这些研究中没有考虑。
一般来说,使用是安全的药物和容忍。最常见的副作用包括胃肠道不耐受、恶心、呕吐、厌食、腹泻(87年]。血液中可能的副作用是高钾血症,血清肌酐水平略有增加(不代表失去肾小球滤过而可逆的管状肌酐的排泄减少分子)和hypernatraemia。这些影响发生尤其是患者肾脏功能障碍(87年,90年,91年]。血液学的异常包括白细胞减少、粒细胞缺乏症和血小板减少,溶血性和再生障碍性贫血92年]。
讨论
需要新的药物来提高耐多药结核病患者的治疗已经得到太多的关注。这些病人正在治疗的结合更昂贵的二线药物,毒性更强,而且使用的药物更有效的标准疗法,并具有更长的治疗时间比药物敏感结核病患者。这往往导致糟糕的结果。探索药物的抗菌活性已经在市场会因此成为一个巨大的资产。本文分析了药物动力学和药效学和体外、体内和这些药物的临床资料。
基于体外、体内和临床资料综述,讨论的药物甲硫哒嗪、强力霉素、甲硝哒唑和SXT被选为候选药物可能用于耐多药结核病。他们是有效的对新陈代谢活跃,fast-replicating,或新陈代谢活动,non-replicating表型结核分枝杆菌(休眠状态)。这些药物也有有利的药物动力学,如中枢神经系统和脑脊液渗透,这可能是有用的治疗结核性脑膜炎。
然而,甲硫哒嗪没有新陈代谢活动反对rapidly-replicating活跃结核分枝杆菌,如不活跃的空洞的肺结核,因为穷人的这种药物的渗透到蛀牙;因此缺乏对这个阶段的结核病功效。灭滴灵也是如此,主要活跃在厌氧条件下,尽管这种药物似乎对休眠的活动结核分枝杆菌。化合物的类似结构灭滴灵已被证明有强有力的antituberculous活动在体外和在活的有机体内CG17341和PA 82493年]。灭滴灵能,因此,作为先导化合物的合成新药物对耐多药结核病,尤其是对休眠的生物。强力霉素有抑菌,但没有杀菌作用结核分枝杆菌,所以它不是第一选择进一步发展。
根据所选药物的利弊结果部分中提到的,SXT可能是有前途的药物治疗耐多药结核病,因为它结合其他抗结核药物药动学特征一致。这是一个易于管理,便宜,喷雾耐受良好且安全的抗菌剂。它也鼓励活动在体外。这里讨论的其他化合物有一定的局限性,可能会限制其使用治疗耐多药结核病。由于致命disulfiram-alcohol反应的结果,这种药物不应服用结核病患者滥用酒精者。Tigecycline管理只有非肠道和对更多增长缓慢的分枝杆菌如不有效结核分枝杆菌。
我们的审查有几个优势。我们进行了一个非常全面的文献检索,探索电子数据库获得信息的抗结核活动选择的药物。这些药物但他们没有列出的指导方针体内、体外或临床活动对米。肺结核,没有先前的评论提到他们的抗菌活性治疗耐多药结核病。因此,本文进一步的研究可能是一个有趣的起点。
本文有一定的局限性。审查仅限于只有6个抗菌药物和不讨论其他新的或已有的药物antituberculous活动。大多数发表的文章提供数据不足的作用这些药物治疗结核病。我们排除了那些文章不是英语语言中可用,即使文章在其他语言中重要的数据。因为有限的耐多药结核病临床数据可以使用这些药物,剂量选择观察研究的缺乏。然而,我们提到了这些药物剂量和应对结核病和广泛耐药结核病患者临床研究如果他们不能用于耐多药结核病患者。
只有有限的抗菌药物的药代动力学和药效学信息这里讨论。这可能是一个障碍寻找合适的剂量和预测他们在治疗耐多药结核病患者的疗效。抗菌药物动力学和药效学等临床前药代动力学/药效学模型中空纤维感染模型和小鼠模型,以及额外的临床试验,确实提供了一种可能性,研究毒性和确定治疗时间。这将是重要的步骤进一步发展这些药物用于耐多药结核病。
临床前瞻性研究应该进行评价药代动力学参数和宽容为了找到合适的剂量治疗耐多药结核病患者在第二阶段的研究。在第三阶段的一项研究中,药物的临床疗效和长期安全应该调查通过比较的冲销活动候选人仅当代替一个标准的抗结核药物。这些方法是必不可少的一种有效的临床开发潜在的抗菌抗结核药物治疗。
脚注
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2013年7月4日。
- 接受2013年8月16日。
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