文摘
抗结核药物的分类应该被修改优化使用旧的和新的化合物http://ow.ly/QbDSP
耐多药肺结核(MDR) (TB)(至少对异烟肼和利福平抗药性),> 480 000例,2013年,10%的人受到广泛耐药的影响(XDR)一样,(与额外的抵抗任何氟喹诺酮类耐多药结核病,注射二线药物(sld)(卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星)),继续代表真正威胁结核病控制(1- - - - - -4]。在一些耐多药结核病高负担国家,耐多药结核病新发病例中超过20%的患病率和再处理的情况下,达到近50% (1,5]。
预防和质量耐多药和广泛耐药结核的诊断和治疗是至关重要的干预措施的一部分包含在支柱1新的世界卫生组织(世卫组织)结核战略,集中在消除结核病的目标(6- - - - - -8]。不幸的是,这些病例是次优的结果,有60%的耐多药结核病例中成功(2广泛耐药结核病例[],40%3)和< 20%的病例与电阻模式之外的广泛耐药结核病[4]。这意味着不仅高死亡率,而且重要的人类痛苦和传播结核分枝杆菌菌株在社区内(9]。不幸的是,目前,耐多药/广泛耐药结核病的治疗仍然是很长,毒性和昂贵的10,11]。
最初的指导管理耐多药结核病是1996年发行的12),从那时起,一些更新指南已经出版。基本面耐多药/广泛耐药结核病治疗发表在2006年和2008年指南(13,14),这些情况下的基本原理来设计治疗方案。根据这些建议,目前在世界范围内,抗结核药物分为五个主要团体间接考虑可用的证据,安全性和/或不同的药物的有效性。这些组织从最有效药物(组1),分组有效性的其他药物逐步减少顺序(15]。
在2011年修订的耐多药/广泛耐药结核病指南(16),不同组的抗结核药物的成分并没有修改。因此,自2006年以来,抗结核药物的分类的原理并没有改变,但一些研究调查了效率,有效性和安全性的组5药物,这些药物和一些似乎比其他的更有效和耐受性良好,目前有“高”的排名分类。此外,对前途的新药活跃结核分枝杆菌被发现在过去的几年中17- - - - - -20.),已逐渐在世界的许多地方治疗耐多药/广泛耐药结核病。
抗结核治疗的原理
在二十年,跨越1943年链霉素和利福平的发现在1963年,几乎所有活跃的药物结核分枝杆菌被发现后,使它很容易治愈结核病(21]。此外,在那些年里,结核病治疗的根本基础定义基于多个随机临床试验的分析(相关的),今天仍完全有效的基础21- - - - - -23):1)结合不同的有效药物,以避免耐药的选择结核分枝杆菌菌株;2)确保治疗足够长来冲销组织感染结核分枝杆菌因此,防止复发(22,23]。
目前认为任何抗结核治疗应包括至少四种药物,可能会有效16,22),其中至少有两个是必要的或核心药物和两个同伴药物。核心药物是那些有能力杀死结核分枝杆菌在任何的代谢阶段。相比之下,同伴药物的作用是伴随基本核心的,保护他们的行动,避免阻力选择(22]。在核心药物,每个人都应该有良好的杀菌活性和其他应该提供良好的活动进行消毒。这两种药物最好保持在整个治疗期间(22]。杀菌药物迅速减少大量的快速繁殖细菌,减少传染性和避免疾病的发展过程。冲销药物攻击休眠和semidormant杆菌种群,允许治疗,防止复发(21,22]。最好的药物冲销活动是那些可能会降低治疗的持续时间。两个同伴药物后不再需要细菌学的转换(22,23]。
重要的是,如果一个核心药物不能使用,因为记录电阻或毒性,取而代之的应该是另一个类似的功效(杀菌和消毒)。同样,一篇药物应被另一个取代类似行动。
抗结核药物的分类和潜在的更新
建立一个适当的抗结核方案对耐多药/广泛耐药结核病,世卫组织建议一个逐步的过程基于五组的抗结核药物(13,14,15,24]。的逐步过程导致足够的设计方案适合治疗耐多药/广泛耐药结核病患者中总结表1(22,25]。
药物的选择是基于其疗效和毒性,在1组包括一线药物和2 - 5组包括螺线管。组5包括药物效力可能有限或有限的临床证据13,14,24]。
在这里,我们简要介绍了抗结核药物的主要特点,基于最近的出版物和经验在每种药物的安全性和有效性。在此基础上,我们建议保持或改变排名中每个化合物的抗结核药物的分类。
组1
所有潜在有效组1药物都应该包括在方案中,考虑到异烟肼、利福平、吡嗪酰胺是核心药物,药物和乙胺丁醇是一个伴侣。高剂量异烟肼时应添加到一个耐多药/广泛耐药结核病疗法katG突变不是由基因型线性探针试验记录(Quest Diagnostics,麦迪逊,新泽西,美国),但不应该算作四个活跃的药物之一(13,14,24]。吡嗪酰胺应该被使用,尽管其药敏试验是不可靠的,但它也不应该被认为是一个四个活跃的药物(13,14,24]。
组2
根据当前的分类(13,14,26),第二组包括注射sld和组3包括氟喹诺酮类原料药。氟喹诺酮类原料药(尤其是后一代人氟喹诺酮类原料药,如高剂量左氧氟沙星和莫西沙星(24])是核心药物,杀菌和消毒活动,以及一个好的安全性(22- - - - - -24),使用预测有利的结果在耐多药结核病治疗(2- - - - - -4,26,27]。相反,注射sld只有杀菌活动(不冲销)及其安全性显然是更糟。由于这些原因,未来修订目前的分类可能包括氟喹诺酮类原料药在组2 (表2)。
组3
如果我们组2中包括氟喹诺酮类原料药,问题是药物应包括3组。从理论上讲,他们应该注射sld(目前使用的其他核心药物杀菌活动)(22,23]。然而,考虑到未来的场景,被有力的证据证实在疗效和安全性上,组3应该包括三个核心口服药物,linezolid, bedaquiline delamanid,而不是注射剂。这三种药物可以改变耐多药结核病患者的预后的耐氟喹诺酮类原料药(一些临床医生称这些情况下pre-XDR,使用未经批准定义)(表2)。
Linezolid
Linezolid核心口服药物杀菌和冲销行动。在良好的功效是积累的证据,包括荟萃分析(28,29日和两个相关的30.,31日),除了观察性研究[28,32- - - - - -37]。不幸的是,当前记录成本和毒性(28- - - - - -37它的广泛使用)可能是一个障碍。尽管如此,一般的价格,质量有保证的linezolid去年大幅减少,进一步降低成本全球预计不久(38]。关于毒性,降低初始linezolid剂量和剂量调整治疗期间(如。使用的治疗药物监测(TDM)方法)显示改善宽容而不影响疗效30.,36,39- - - - - -42]。事实上,不良反应较低时linezolid剂量300毫克·天−1使用(40]。TDM是一个有用的和简单的工具,很容易执行:收集血液样本在纸上,用塑料袋包装和发送到实验室35,43]。
Bedaquiline和delamanid
Bedaquiline和delamanid可能需要这个假设的一部分特征组3如果承诺(但仍不完整的)数据证实,这两种药物可以安全规定对整个治疗期间,不仅为6个月。
Bedaquiline目标积极复制和休眠杆菌(44- - - - - -46),因此核心药物所要求的特征。可用的证据效力和安全性(包括相关的17,18)和观察性研究,包括经验来自同情使用计划(47- - - - - -49]。关于它的功效,第一个随机二期控制试验bedaquiline报道更快在患者痰培养转换bedaquiline比对照组(风险比为11.8,95%可信区间2.3 - -61.3;p = 0.003)。此外,患者的比例转换为48%,而安慰剂组为9%,在2个月,这个数据是77.6%与57.6%在6个月17]。最终分析结果(IIb期临床试验)18)的30个月的随访显示患者治愈率58%收到bedaquiline,相比之下,32%的控制(p = 0.003)。
关于安全的bedaquiline主要关心的问题是原因不明的更高的死亡人数bedaquiline组(17]。然而,最常见的不良反应与间隔增加心电图(这种药物是高职院校学前教育专业17,18,47]。例如,在法国小群体所描述的Guglielmettiet al。(47),这个事件发生在7(20%)患者和2(6%)例需要bedaquiline中止。
这些不良事件是至关重要的bedaquiline建议使用(50),由于这个原因,不良事件的监测、活性药物警戒和适当的管理至关重要的五个标准应该实施这种药物。最后,另一个潜在的问题是抗力移转与氯法齐明51]。
Delamanid也可以被认为是一个核心药物由于其杀菌和消毒活动(19,20.]。与bedaquiline不同,到目前为止,它不显示抗力移转与其他抗结核药物(19,20.,52,53]。一些相关的和观察性研究解决其功效[19,20.),也有一些积极的体验从同情使用(54,55]。在第一个临床试验发表delamanid [19在2个月)、文化转换更可能发生在接受这种药物治疗的患者比安慰剂组。最近的研究kripconokaet al。(20.]表明,病人delamanid≥6个月实现更有利的结果(74.5%)比那些收到≤2个月(55%)。此外,接受更长的药物治疗的患者报告更少的死亡率(1%),而短期或no-delamanid组(8.3%)。延长关于不良事件,高职院校学前教育专业在delamanid组更常见,而其他副作用同样分布在三组(24]。出于这个原因,世界卫生组织建议delamanid使用[56)包括相同的五个实施标准的bedaquiline [50]。
如上所述,bedaquiline和delamanid使用的一个重要限制是,到目前为止,他们只能在第一次使用6个月的治疗。当治疗广泛耐药结核患者,这些药物应该被添加到一个优化背景方案通常包括弱和/或不容忍药物(从剩下的药物选择有限),与不良事件需要中断整个治疗或只有一个化合物。当这种情况发生时,方案变得更加弱势,一旦bedaquiline或delamanid停止6个月后,方案是容易失败。维护bedaquiline的可能性和/或delamanid整个长度的治疗将向前迈出了重要一步,也为他们使用耐多药患者的阻力模式除了广泛耐药结核,或所谓的pre-XDR-TB。
组4
组2和3,提出重新分类后注射sld可能未来的特征组4 (表2)。事实上,基于他们的杀菌活性,保持核心sld但是他们累积毒性(6 - 8个多月的治疗耳聋或肾脏问题)的几率增加,对注射用的需要,他们会排名低于前面描述的化合物。
组5
未来假想组5应该包括硫酰胺(乙硫异烟胺或prothionamide),目前属于4组,他们代表了最好的药物:唯一有杀菌活性(27]。在硫酰胺的局限性胃耐受性差,可能与异烟肼和抗力移转缺乏临床试验分析他们真实的结核病的治疗作用。改变组4到5实际上不是降级的硫酰胺而是我们提出的升级,可能更好的药物。
因此新修订组5可能包括其他sld,虽然不是很强大,可以治疗方案提供支持(表2),如氯法齐明(获得随着时间的推移,越来越多的证据对其有效性和安全性),也许是碳青霉烯(imipenem / cilastatin和meropenem)结合克拉维酸。事实上,尽管经验仍然是非常有限的,这个碳青霉烯/ clavulanate组合似乎有助于广泛耐药结核患者的治疗(57- - - - - -59]。在一项由Delorenzoet al。(57),患者meropenem / clavulanate除了linezolid-containing耐多药结核病疗法取得了更高的涂片转化率比控制在3个月(87.5%与56%,p = 0.02)。这些药物应该得到适当的评价,尤其是最佳剂量和管理计划(60,61年]。直到更多的证据是可用的,这三种抗生素应考虑同伴的药物和不能在分类等级更高。
可能的新组6
最后,一个假设的新组6 (表2)可能被认为是为了包括剩余的药物:p-aminosalicylic酸(PAS)(一种药物疗效有限,非常缺乏容忍)和环丝氨酸(有限的疗效和主要精神不良反应),这属于当前组4;和阿莫西林/ clavulanate(耐受性良好,但对有限的活动结核分枝杆菌),这是当前组5的一部分。目前集团的其他药物,如克拉霉素和其他大环内酯类、氨硫脲,可能不应该被包括在抗结核药物阿森纳。
这一新的分类的潜在影响
这个假设的建议可能有重要的意义。例如,如果当前的证据可以合并,有些药物,如linezolid,也应该被认为是不仅也为耐多药结核病例和广泛耐药结核。然而,值得注意的是,许多临床医生在发达国家已经使用这种药物来构建有效的日常实践中耐多药结核病治疗方案。同样会发生与bedaquiline delamanid如果他们升级到更高的抗结核药物组。然而,在他们的情况下,可能需要更多的证据来支持一个可能改变在当前世卫组织的建议关于这两种药物,建议目前只允许他们使用广泛耐药结核或耐多药结核病例当四种药物没有以前没有建立有效的方案(50,56]。
需要密切监控病人为了识别和及时管理可能的不良事件相关的一些药物,我们建议升级不应该不同于监控的实际需要,妥善管理耐多药结核病患者接受治疗。事实上,一些当前使用的药物,注射sld,硫酰胺、环丝氨酸和私人助理,需要密切的病人随访和努力防止和管理常见的副作用。
最后,其它问题,应考虑成本,检测药敏和药物可用性的可能性。然而,有乐观的预期(已经有证据),市场逐步对公共卫生的需要和要求,尤其是在国际机构和社区满足这种需求。
结论
尽管目前提议的局限性(不是基于一个系统的审查,但只有最相关的出版物的专家意见和分析),在过去几年中积累的证据表明,一种新的抗结核药物的分类是必要的在不久的将来。然而,系统回顾应该追求为了证实或加强我们呼吁修订的基础。
应该如何使用可用的证据重新分类的过程是一个至关重要的问题,因为有方法论的困难在评估单个组件的多种药物疗法的效果。核心困难在评价一个药物的作用和贡献是由这一事实DST-tailored方案放在一起作为不同的鸡尾酒药物;然而,这种困难是相同的面临一些年前,当每个抗结核药物的潜在作用是为了建立评估当前对耐多药结核病管理的建议。然而,进一步的研究,特别是相关的,需要建立像linezolid药物的功效,bedaquiline, delamanid氯法齐明,碳青霉烯/ clavulanate将抗结核医疗设备。
确认
作者要感谢r .好像和l D 'Ambrosio(世卫组织合作中心结核病和肺病、Tradate,意大利)的编辑和技术支持。作者独自一人负责发布和他们所表达的见解不一定代表机构的决策或政策。
脚注
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2015年3月17日。
- 接受2015年6月9日。
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